CN106243008A - 富马酸沃诺拉赞中间体 5‑(2‑氟苯基)‑1h‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法 - Google Patents

富马酸沃诺拉赞中间体 5‑(2‑氟苯基)‑1h‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法，属于医药化工技术领域。本发明包括以下步骤：(1)以2‑氟苯乙酮为起始原料，与烯丙基胺进行缩合，得到化合物Ⅳ；(2)化合物Ⅳ在金属催化剂的催化下，在提供配体的情况下，进行关环反应，得到化合物Ⅴ；(3)由化合物Ⅴ依次进行溴代、水解和氧化反应，得到5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛。本发明避免使用强腐蚀性的溴素、氯化氢等试剂，也避免了使用钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等易燃的氢化还原剂，同时该工艺路线操作简单，反应条件温和，产品收率高、纯度高，易于工业化生产。

Description

富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制 备方法
技术领域
本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate)，化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，曾用代号TAK-438，是由日本武田制药公司开发的一种新型胃酸分泌抑制剂，于2014年12月26日在日本上市，商品名为Takecab，用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎等，目前在国内尚未上市。富马酸沃诺拉赞的化学结构如下：
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1)是富马酸沃诺拉赞的关键中间体，日本武田制药公司在中国申请的专利CN102421753B，最早公开了富马酸沃诺拉赞中间体的合成路线：
该路线是以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴代、丙二睛缩合，环合，脱氯、氰基还原得到富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，该路线较长，使用了具有强烈腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，对设备的要求高，以及钯碳、雷尼镍等易燃的氢化还原催化剂，具有很大的操作难度，以及安全隐患，安全环保压力大。
2012年，Yasuyoshi Arikawa,等在Journal of Medicinal Chemistry,2012,55,4446-4456中发表了富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法：
两条路线中第一条与日本武田制药公司专利CN102421753B报道的路线相似，使用了溴素、氯化氢气体、钯碳、二异丁基氢化铝等物料，具有很大的工业化难度及安全环保压力；第二条路线条件更加苛刻，也不利于工业化的实施。
根据专利CN102421753B和期刊报道，现有的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛合成路线主要有两条：一条是使用了具有强烈腐蚀性的溴素、氯化氢等物料，对设备的腐蚀和对环境的破坏都非常严重，以及钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等易燃的氢化还原剂的使用，具有很大的操作难度，以及安全隐患；第二种路线反应条件更加苛刻，工业化操作难度更大。
综述所述，开发一条能够适合工业化生产，无安全环保压力、稳定生产出高质量的富马酸沃诺拉赞关键中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成工艺具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其避免使用强腐蚀性的溴素、氯化氢等试剂，也避免了使用钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等易燃的氢化还原剂，同时该工艺路线操作简单，反应条件温和，产品收率高、纯度高，易于工业化生产。
本发明所述的富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)以2-氟苯乙酮(化合物Ⅱ)为起始原料，以乙醇为溶剂，与烯丙基胺(化合物Ⅲ)进行缩合，得到化合物Ⅳ；
(2)化合物Ⅳ在金属催化剂的催化下，在提供配体的情况下，进行关环反应，得到化合物Ⅴ；
(3)由化合物Ⅴ依次进行溴代、水解和氧化反应，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物Ⅰ)；反应方程式如下：
步骤(2)中，在氮气氛围下进行反应，所用溶剂为二氧六环，所用金属催化剂为碘化亚铜，所用配体为三苯基膦。
步骤(2)中，反应时间为8～24h，优选为10～12h；反应温度为30～60℃，优选为40～50℃。
步骤(2)中，化合物Ⅳ、催化剂和配体的摩尔比为1.0：0.01～0.1：0.5～2.0，优选为1.0：0.03～0.05：1.0～1.2；化合物Ⅳ和溶剂的质量体积比为1g：4～10ml，优选为1g：4～6ml。
步骤(3)中，溴代反应时使用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，生成式4-溴-2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯(化合物Ⅵ)；化合物Ⅵ在碱溶液中水解得到5-(2-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲醇(化合物Ⅶ))；化合物Ⅶ在氧化剂存在下，羟基氧化成醛，得到富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物Ⅰ)。
步骤(3)中，氧化反应中所用氧化剂为活性二氧化锰、Sarett试剂或二醋酸碘苯，优选为活性二氧化锰。
本发明为避免使用强腐蚀性的溴素、氯化氢等试剂，也避免了使用钯碳、雷尼镍、二异丁基氢化铝等易燃的氢化还原剂，对合成工艺进行改进，通过大量的实验，得到了如下的反应工艺路线：
Zhiyuan Chen，Beili Lu等在文献(Organic Letters,2013,Vol.15,No.8,1966-1969)中报道了相似的反应，但是Zhiyuan Chen等人在反应中使用的催化剂是醋酸钯，价格昂贵，另外反应中还使用了四丁基溴化铵、分子筛、氧气的添加剂，成分复杂，产生的副产物较多，环保压力大，成本高，造成工业化难度加大。本发明采用的工艺路线是采用碘化铜做催化剂，价格便宜，后处理简单，成本低，易于工业化。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明选用的试剂安全、环保，对设备的要求低，降低了操作难度和反应后处理负担，能够稳定的、高质量的制备出5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，是一条简单、绿色、经济的工艺路线，所得产品收率高、纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
化合物Ⅳ的制备：
在2000ml反应瓶中，加入2-氟苯乙酮138g，烯丙基胺114g，无水乙醇966ml，冰乙酸10ml，将反应体系升温至50℃，保温反应6h，TLC检测反应完成后，冷却至室温，有大量固体析出，搅拌1h，然后降温至0～10℃，保温1h，抽滤，滤饼用冷的乙醇淋洗，干燥，得165g白色固体，即化合物Ⅳ，收率93％。
实施例2
化合物Ⅴ的制备方法一：
在3000ml的反应瓶中，加入化合物Ⅳ160g，加入碘化亚铜8.5g，三苯基膦285g，二氧六环640ml，氮气保护下，40℃搅拌16h，TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，加入1280ml水，再加入320ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相中加入1％的稀盐酸240ml搅拌15min，分液，有机相浓缩至干，得到深褐色油状物，加入乙醇240ml溶解，室温搅拌下，滴加800ml水，有固体析出，降温至5～10℃，保温1h，抽滤，得淡黄色固体135g，即化合物Ⅴ，产率85.4％。
实施例3
化合物Ⅴ的制备方法二：
在3000ml的反应瓶中，加入化合物Ⅳ160g，加入碘化亚铜1.7g，三苯基膦474g，二氧六环1600ml，氮气保护下，60℃搅拌24h，TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，加入1280ml水，再加入320ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相中加入1％的稀盐酸240ml搅拌15min，分液，有机相浓缩至干，得到深褐色油状物，加入乙醇240ml溶解，室温搅拌下，滴加800ml水，有固体析出，降温至5～10℃，保温1h，抽滤，得淡黄色固体127g，即化合物Ⅴ，产率80.3％。
实施例4
化合物Ⅴ的制备方法三：
在3000ml的反应瓶中，加入化合物Ⅳ160g，加入碘化亚铜17g，三苯基膦237.6g，二氧六环960ml，氮气保护下，30℃下搅拌8h，TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，加入1280ml水，再加入320ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相中加入1％的稀盐酸240ml搅拌15min，分液，有机相浓缩至干，得到深褐色油状物，加入乙醇240ml溶解，室温搅拌下，滴加800ml水，有固体析出，降温至5～10℃，保温1h，抽滤，得淡黄色固体131g，即化合物Ⅴ，产率83％。
实施例5
化合物Ⅵ的制备：
在2000ml反应瓶中，加入化合物Ⅴ130g，加入AIBN 12g，NBS 138g，四氯化碳650ml，氮气保护下，升温至回流，保温3h，TLC检测，反应完成后冷却至室温，抽滤，滤液用冷的5％碳酸氢钠、水各洗一次，分液，有机相浓缩至干，得到黄色油状物，170g，即化合物Ⅵ，收率91％。
实施例6
化合物Ⅶ的制备：
将化合物Ⅵ用350ml乙醇溶解，转移至2000ml反应瓶中，升温至60℃，滴加200g20％的氢氧化钠溶液，滴加完毕后保温4h，TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，抽滤，滤饼用水淋洗，烘干，得白色至淡黄色固体105g，即化合物Ⅶ，收率83％。
实施例7
化合物Ⅰ5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备一：
在2000ml反应瓶中，加入化合物Ⅶ100g，加入二氯甲烷800ml，活性二氧化锰364g，室温下搅拌12h，反应完成后，用硅藻土过滤，用60ml二氯甲烷淋洗硅藻土，将二氯甲烷浓缩至干，加入400ml异丙醇，搅拌过夜，有固体析出，降温至0～10℃，保温1h，抽滤，得褐色固体87g，即5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，收率88％，纯度99.3％。
实施例8
化合物Ⅰ5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备二：
在2000ml反应瓶中，加入化合物Ⅶ100g，加入二氯甲烷800ml，醋酸碘苯177g，室温下搅拌12h，反应完成后，用硅藻土过滤，用60ml二氯甲烷淋洗硅藻土，将二氯甲烷浓缩至干，加入400ml异丙醇，搅拌过夜，有固体析出，降温至0～10℃，保温1h，抽滤，得褐色固体91g，即5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，收率92％，纯度99.2％。

Claims (6)

1.一种富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以2-氟苯乙酮Ⅱ为起始原料，与烯丙基胺Ⅲ进行缩合，得到化合物Ⅳ；
(2)化合物Ⅳ在金属催化剂的催化下，在提供配体的情况下，进行关环反应，得到化合物Ⅴ；
(3)由化合物Ⅴ依次进行溴代、水解和氧化反应，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛Ⅰ；反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，在氮气氛围下进行反应，所用溶剂为二氧六环，所用金属催化剂为碘化亚铜，所用配体为三苯基膦。
3.根据权利要求2所述的富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应时间为8～24h，反应温度为30～60℃。
4.根据权利要求2所述的富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物Ⅳ、催化剂和配体的摩尔比为1.0：0.01～0.1：0.5～2.0；化合物Ⅳ和溶剂的质量体积比为1g：4～10ml。
5.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，溴代反应时使用N-溴代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，氧化反应中所用氧化剂为活性二氧化锰、Sarett试剂或二醋酸碘苯。
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