CN106233136A - 双在线液相色谱装置及其控制方法 - Google Patents
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Abstract
根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置包括：用于注射第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的第一泵；用于注射第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的第二泵；与第一泵和用于注射样品的进样器相连的进样阀；与第二泵和进样阀相连的柱选择阀；和包含多个端口、一侧与柱选择阀相连、另一侧与第一柱和第二柱相连的双柱阀。根据本发明的实施方案的双在线液相色谱装置可以连续地进行分析，而不受相关领域中平衡柱的过程中不能获得分析数据的停滞时间的影响。
Description
技术领域
本发明涉及双在线液相色谱装置及其控制方法。
背景技术
组学领域，其在人类基因组计划的完成后开始被研究，其系统地处理定性/定量信息，例如核酸、蛋白质、碳水化合物和脂肪，并且其是被最积极研究的分析化学领域。代表性的组学为涉及蛋白质分析的蛋白质组学和涉及代谢物的代谢组学。在这些领域中，可以使用各种方法以分析肽或低分子量物质。可以使用光谱分析法，例如核磁共振、红外光谱法和拉曼光谱法以及测量通过多种方法电离后的物质质量的质谱法。
在它们中，直到20世纪70年代晚期，关于质谱分析法，应使用分析技术例如电泳、色谱法或超速离心法以测量生物聚合物如蛋白质的质量。然而，这些方法的分析结果具有相当低的准确性，因为当流体流动时，因素如形状、亲水基团和疏水基团和生物聚合物的分解水平产生了许多分析误差。
因此，在20世纪90年代早期引入了两种新的电离技术(ESI和MALDI)以克服这些困难，从而实现蛋白质的质量分析和结构分析，质谱法开始在蛋白质组学及其研究领域中扮演重要的角色。
尤其，在线固相萃取/毛细管反相液相色谱法由于优异的分析效率被认为在蛋白质组研究中非常重要。在线固相萃取/毛细管反相液相色谱法由于其宽的分析物固相反应范围，能够以高效率有效分析精细量的生物材料并识别精细量的蛋白质。
作为分析蛋白质的方法，基于质谱法的方法起标准的分析平台作用用于蛋白质组研究。基于质谱法的方法的代表性实例包括鸟枪法、自底向上法以及在使用质谱仪分析之前涉及通过水解使蛋白质降解为肽的类似方法。该水解引起肽片段的形成，当增加生物样品的溶解性时，可以轻易地将肽片段电离并在质谱仪中检测。
然而，该过程不可避免地引起样品的复杂度。例如，在最简单的蛋白质组，酵母蛋白质组中，由约6000种不同的蛋白质产生了300000或更多个肽片段。
因此，在解决该样品复杂度的尝试中，发展了多种方法，例如在非专利文件1中所描述的在线/离线多维的蛋白质识别技术，但是对于液相色谱柱的效率和敏感性中改进的需要仍旧存在。
在这种情况下，如在非专利文件2中所描述的，当减少分离柱的内径同时维持分离柱的预定长度时，液相色谱/质谱法测试的敏感性可以被迅速地增加是已知的。
然而，当具有大的长度和小的内径的毛细管柱用疏水介质充满时，传统的在线反相液相色谱装置具有花费长时间用于柱平衡或再使用的问题。例如，为了再使用具有1m长度和75μm内径的柱，需要至少2小时用于平衡。
因此，由于在柱的清洗和平衡或再生期间，不可以实施其他分析过程的停滞时间，传统的在线反相液相色谱装置具有在成本和时间方面相当大损失的问题。
[相关领域文件]
[非专利文件]
(非专利文件1)非专利文件1：Link，A.J.，Eng，J.，Schieltz，D.M.，Carmack，E.等人，Nat.Biotechnol.1999，17，676-682；Chen，E.I.，Hewel，J.，Felding-Habermann，B.，Yates，J.R.III，Mol.Cell.Proteomics 2006，5，53-56。
(非专利文件2)非专利文件2：Kim，M.-S.，Choie，W.-S.，Shin，Y.S.，Yu，M.H.，Lee，S.-W.，Bull.Korean Chem.Soc.2004，25，1833-1839。
发明内容
技术问题
因此，本发明的一个目的是提供双在线液相色谱装置，其一方面在柱上实施分析测试，而另一方面在柱上实施清洗和平衡。
本发明的另一个目的是提供双在线液相色谱装置的控制方法，双在线液相色谱装置一方面在柱上实施分析测试，另一方面在柱上实施清洗和平衡。
技术方案
根据本发明的一个方面，以上和其他目的可以通过提供双在线液相色谱装置实现，该双在线液相色谱装置包含用于注射第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的第一泵，用于注射第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的第二泵，与第一泵和用于注射样品的进样器相连的进样阀，与第二泵和进样阀相连的柱选择阀，以及一侧与柱选择阀相连、另一侧与第一柱和第二柱相连且包含多个端口的双柱阀。
进样阀可以包括：由进样器供给样品的样品入口，在样品回路的相反端提供的第一样品回路连接端口和第二样品回路连接端口，用于排出剩余样品的样品出口，与第一泵相连、供给第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的溶剂入口，以及与柱选择阀相连的溶剂出口。
柱选择阀可以包括：与进样阀相连的第一入口，与双柱阀的一侧相连的第一出口，与第二泵相连的第二入口，以及与双柱阀的另一侧相连的第二出口。
双柱阀可以包括：与第一柱相连的第一柱端口，构成第一固相萃取柱(SPE1)的相反端的固相萃取柱选择端口和固相萃取柱通道端口，与柱选择阀的一侧相连且选择性地与固相萃取柱选择端口或固相萃取柱通道端口相连的固相萃取柱入口，与固相萃取柱通道端口相邻的第一出口，与第一出口相邻的第二出口，构成第二固相萃取柱(SPE2)的相反端的第二固相萃取柱选择端口和第二固相萃取柱通道端口，与柱选择阀的另一侧相连且选择性地与第二固相萃取柱选择端口和第二固相萃取柱通道端口相连的第二固相萃取柱入口，以及与第二柱相连的第二柱端口。
双柱阀可以与第一柱或第一固相萃取柱(SPE1)形成第一流体连通，与第二柱或第二固相萃取柱(SPE1)形成第二流体连通，双柱阀可以选择性地具有以下模式：使用第一流体连通实施样品的分离分析，同时清洗并平衡第二流体连通的模式，和使用第二流体连通实施样品的分离分析，同时清洗并平衡第一流体连通的模式。
在本发明的另一个方面，提供控制双在线液相色谱装置的方法，其包括：(A)实施初始模式，其包括第一柱或第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的平衡，和在样品回路中储存样品，(B)实施第一模式，其包括将样品回路的样品与第一溶剂一起注射入第一固相萃取柱(SPE1)，(C)实施第二模式，其包括向样品回路中注射并储存另一种样品，将注射入第一固相萃取柱(SPE1)的样品分离洗脱，以及第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的平衡，(D)实施第三模式，其包括第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，将样品回路的另一种样品与第一溶剂一起注射入第二固相萃取柱(SPE2)，(E)实施第四模式，其包括第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，以及将注射入第二固相萃取柱(SPE2)的另一种样品分离洗脱。
步骤(E)还可以包括在样品回路中储存另一种样品。
根据样品的分离分析的频率或样品的数目，步骤(A)至步骤(E)可以重复实施。
步骤(A)可以包括使用与第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通将第一溶剂从第一泵注射，以实施第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，和使用与第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通将第一溶剂从第二泵注射，以实施第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的平衡。
步骤(A)还可以包括：(A-1)使用与第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通将包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液从第一泵注射，以实施第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的清洗，和使用与第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通将包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液从第二泵注射，以实施第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的清洗，(A-2)使用与第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通将第一溶剂从第一泵注射，以实施第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，和使用与第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通将第一溶剂从第二泵注射，以实施第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的平衡。
步骤(B)还可以包括进一步将第一溶剂注射入第一固相萃取柱(SPE1)，使得盐在第一溶剂中溶解并从第一出口排出，以在第一固相萃取柱(SPE1)中浓缩样品并除去样品盐分。
在步骤(C)中，通过第二泵使包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第一固相萃取柱(SPE1)流动至第一柱时，注射入第一固相萃取柱(SPE1)中的样品可以进行分离洗脱，其中，第一溶剂与第二溶剂的比例是随时间变化的。
在步骤(C)中，第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的清洗和平衡可以包括：清洗包括通过第一泵，使包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第二固相萃取柱(SPE2)流动至第二柱，同时增加第二溶剂的含量；平衡包括通过第一泵使第一溶剂经由第二固相萃取柱(SPE2)连续地流动至第二柱。
在步骤(D)中，将样品回路中的另一种样品与第一溶剂一起注射入第二固相萃取柱(SPE2)还可以包括将第一溶剂进一步注射入第二固相萃取柱(SPE2)，使得盐在第一溶剂中溶解并通过第二出口排出，以在第二固相萃取柱(SPE2)中浓缩样品并除去样品盐分。
在步骤(E)中，通过第二泵使包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第二固相萃取柱(SPE2)流动至第二柱时，注射入第二固相萃取柱(SPE2)中的另一种样品可以实施分离洗脱，其中，第一溶剂与第二溶剂的比例是随时间变化的。
在步骤(E)中，第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的清洗和平衡可以包括：清洗包括通过第一泵使包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第一固相萃取柱(SPE1)流动至第一柱，同时增加第二溶剂的含量；平衡包括通过第一泵使第一溶剂经由第一固相萃取柱(SPE1)连续地流动至第一柱。
基于以下提供的关于附图的详细说明会更加清楚地理解本发明的特征和优势。
首先，不应该将在本说明书和权利要求中所使用的术语和单词解释为限于普通的意义或字典的意义，基于发明人可以以最佳方式定义适合于描述他/她的发明的术语概念的原则，应将所使用的术语和单词解释为符合本发明的技术构思和技术范围的意义和构思。
发明效果
根据本发明的双在线液相色谱装置具有连续地实施分析而不管停滞时间的效果，所述停滞时间是不能获得分析数据的常规柱的平衡期间。
控制双在线液相色谱装置的方法具有同时地和重复地使用三个阀门实施样品的分离分析和使用注射的溶剂实施平衡的效果。
附图说明
图1是说明根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的操作的图；
图2a显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的初始模式的操作实例；
图2b显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第一模式的操作实例；
图2c显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第二模式的操作实例；
图2d显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第三模式的操作实例；和
图2e显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第四模式的操作实例。
[附图标记说明]
110：第一泵 120：第二泵
130：进样器 200：进样阀
201：样品入口 202：第一样品回路连接端口
203：第二样品回路连接端口 204：样品出口
205：溶剂入口 206：溶剂出口
300：柱选择阀 301：第一入口
302：第一出口 303：第二入口
304：第二出口 400：双柱阀400
401：第一柱端口 402：第一固相萃取柱选择端口
403：第一固相萃取柱入口 404：第一固相萃取柱通道端口
405：第一出口 406：第二出口
407：第二固相萃取柱通道端口 408：第二固相萃取柱入口
409：第二固相萃取柱选择端口 410：第二柱端口
SPE1：第一固相萃取柱 SPE2：第二固相萃取柱
最佳实施方式
由以下与附图有关的详细说明和优选的实施方案会更清楚地理解本发明的目的、某些优势和创新特征。当参考号指说明书中各个附图的元素时，应指出的是尽管将元素示于不同的附图中，但是相同的参考号指相同的元素。此外，可以使用术语例如“第一”和“第二”以描述多种元素，但是该元素不限于术语。仅使用该术语以区分一种元素和另一种元素。此外，当详细的说明使主题不清楚时，为了清楚会省略与说明无关的部分的详细说明。
在下文中，参考附图会详细地描述本发明的优选实施方案。图1是说明根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的操作的图，图2a显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的初始模式的操作实例，图2b显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第一模式的操作实例，图2c显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第二模式的操作实例，图2d显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第三模式的操作实例，图2e显示了根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第四模式的操作实例。
首先，如图2a至图2e中所示，根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置包括第一泵110、第二泵120、与第一泵110和进样器130相连的进样(给料)阀200、与第二泵120和进样阀200相连的柱选择阀300、和与柱选择阀300相连且包括多个端口的双柱阀400，多个端口包括第一反相液相色谱柱(在下文中被称作“第一柱”)、第二反相液相色谱柱(在下文中被称作“第二柱”)、第一固相萃取柱(SPE1)和第二固相萃取柱(SPE2)。
第一泵110和第二泵120是用于注射第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的泵，第一溶剂为亲水性溶剂，例如0.1％的甲酸水溶液，第二溶剂是疏水性溶剂，例如，包含0.1％甲酸和99.9％乙腈的溶液。
进样阀200是用于接收来自进样器130的待分析样品和将其注射入柱选择阀300的阀。进样阀200包括六个端口，即，由进样器130供给样品的样品入口201、在样品回路210的两端提供的第一样品回路连接端口202和第二样品回路连接端口203、用于排出剩余样品的样品出口204、与第一泵110相连且向其供给第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的溶剂入口205、和与柱选择阀300相连的溶剂出口206。
当进样阀200中样品入口201、第一样品回路连接端口202、第二样品回路连接端口203和样品出口204彼此处于流体连通时，由进样器130供给的样品可以经由样品入口201供给至样品回路210。
当经由样品回路210供给的样品浓度过低时，使用者重复地经由进样器130注射样品几次，从而获得足够的样品浓度。
此外，当将样品供给至样品回路210并储存样品时，进样阀200可以将样品供给至样品回路210，同时使用溶剂入口205和溶剂出口206将第一溶剂供给至柱选择阀300。
柱选择阀300是与第二泵120和进样阀200相连的阀，其包括四个端口，包括与进样阀200的溶剂出口206相连的第一入口301、与双柱阀400的一侧相连的第一出口302、与第二泵120相连的第二入口303和与双柱阀400的另一侧相连的第二出口304。
柱选择阀300与第二泵120和进样阀200相连，且选择性地接收样品与第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液。选择性供给的样品或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液可以被注射入双柱阀400，然后可以被分离洗脱或用于柱平衡。
双柱阀400是包括沿其边缘提供的十个端口，且选择在第一柱和第二柱的任一个柱上实施分离分析，同时在另一个柱上实施清洗和平衡的流体连通的阀。
特别地，双柱阀400包括与第一柱相连的第一柱端口401、构成第一固相萃取柱(SPE1)的相反端的固相萃取柱选择端口402和固相萃取柱通道端口404、与柱选择阀300的第一出口302相连且选择性地与固相萃取柱选择端口402或固相萃取柱通道端口404相连的固相萃取柱入口403、第一出口405、第二出口406、构成第二固相萃取柱(SPE2)的相反端的第二固相萃取柱选择端口409和第二固相萃取柱通道端口407、与柱选择阀300的第二出口304相连且选择性地与第二固相萃取柱选择端口409和第二固相萃取柱通道端口407相连的第二固相萃取柱入口408、与第二柱相连的第二柱端口410。
例如，通过与第二柱或第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通，双柱阀400可以重复地实施清洗和平衡，同时通过与第一柱或第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通实施样品的分离分析，或通过与第一柱或第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通，其可以重复地实施清洗和平衡，同时通过与第二柱或第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通实施分离分析。
因此，根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置通过使用柱选择阀300和双柱阀400，可以选择第一柱或第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通和第二柱或第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通，并同时地在流体连通的任一侧上实施样品的注射、脱盐和浓缩，以实施分离分析，并向流体连通的另一侧中注射包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液以实施清洗，注射第一溶剂以实施平衡。
因此，根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置减少了用于柱平衡所花费的停滞时间以改善分析效率。
发明的实施方式
在下文中，参考图2a至图2e，会描述包括使用根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置同时地实施样品分析和平衡的控制方法。
在根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的控制方法中，如图2a所示，首先实施初始模式的操作。
特别地，图2a中所示的初始模式包括同时地在第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)上实施平衡，在第二柱和第二固相萃取柱(SPE1)上实施平衡并在样品回路210中储存样品。
即，通过第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通将第一溶剂从第一泵110注射，以实施第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，使用第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通将第一溶剂从第二泵120注射，以实施第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的平衡。
在这种情况下，任选地，在使用与第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通通过从第一泵110注射包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液清洗第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)后，在使用与第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通通过从第二泵120注射包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液清洗第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)后，可以实施平衡。
同时，将进样器130的样品经由样品入口201储存在样品回路210中。在这种情况下，经由进样器130重复注射样品几次可以获得足够量的样品。
如图2b所示，在初始模式后，实施根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第一模式。
第一模式包括与第一溶剂一同注射到第一固相萃取柱(SPE1)的样品回路210的样品的注射、脱盐和浓缩，同时在第二固相萃取柱(SPE2)上实施平衡。
特别地，通过形成与第二固相萃取柱入口408、第二固相萃取柱选择端口409、第二固相萃取柱通道端口407和第二出口406相连的流体连通和从第二泵120注射第一溶剂，在第二固相萃取柱(SPE2)上连续实施平衡。
同时，通过与第一溶剂入口205和第一溶剂出口206的流体连通，样品回路210将样品回路210的样品与从第一泵110注射的第一溶剂一同注射到柱选择阀300。
将注射到柱选择阀300的样品与第一溶剂一起经由双柱阀400中的固相萃取柱入口403、固相萃取柱选择端口402、第一固相萃取柱(SPE1)、固相萃取柱通道端口404和第一出口405之间连接的流体连通注射到第一固相萃取柱(SPE1)。同时，例如进一步注射约2μl第一溶剂，使得盐溶解于水溶性溶剂(第一溶剂)中，然后通过第一出口405排出。因此，在第一固相萃取柱(SPE1)中将样品脱盐和浓缩。
如图2c所示，在实施将样品与第一溶剂一起注射到第一固相萃取柱(SPE1)的第一模式之后，实施根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第二模式。
第二模式可以包括同时地实施分离洗脱注射到第一固相萃取柱(SPE1)的样品，和清洗并平衡第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)，然后可以任选地包括在样品回路210中储存另一种样品。
特别地，当通过第二泵120将包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第二入口303、第一出口302、固相萃取柱入口403、固相萃取柱通道端口404、第一固相萃取柱(SPE1)、固相萃取柱选择端口402和第一柱端口401流动至第一柱时，通过转换进样阀200、柱选择阀300和双柱阀400，实施第二模式中样品的分离洗脱。
此时，如图1的“I”中所示，当随时间改变由第二泵120供应的混合溶液中第一溶剂和第二溶剂的比例时，实施在第一固相萃取柱(SPE1)中样品的分离洗脱。即，随着在混合溶液中第二溶剂的比例增加，注射到第一固相萃取柱(SPE1)的样品的分离程度增加，将样品注射到第一柱，然后通过样品的分离进行分析。
不管第一溶剂和第二溶剂，可以选择溶剂的各种组合以实现前述的目的。第一溶剂可以是0.1％的含水甲酸溶液和第二溶剂可以是90％的含水乙腈溶液，但是本发明不限于此。即，溶剂的特征是基于随着在总溶液中乙腈含量的增加，在第一固相萃取柱(SPE1)中存在的样品的分离程度增加的性质。
此外，在第二模式中清洗和平衡第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)包括(i)清洗包括通过第一泵110将包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液流动入溶剂入口205、溶剂出口206、第一入口301、第二出口304、第二固相萃取柱入口408、第二固相萃取柱通道端口407、第二固相萃取柱(SPE2)、第二固相萃取柱选择端口409、第二柱端口410、和第二柱，其中第二溶剂的含量短时间增加；和(ii)平衡包括通过第一泵110连续地流动第一溶剂。
任选地，在清洗和平衡第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)之后，在第二模式中储存另一种样品可以包括通过样品入口201、第一样品回路连接端口202、第二样品回路连接端口203、和样品出口204形成的流体连通注射进样器130的另一种样品，和然后在样品回路210中储存该样品。
如图2d中所示，在第二模式之后，进行根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第三模式。
第三模式包括转换进样阀200和双柱阀400以同时地进行第一固相萃取柱(SPE1)的平衡和将样品回路210的另一种样品与第一溶剂一起注射入第二固相萃取柱(SPE2)，并脱盐和浓缩。
特别地，通过第二泵120供给第一溶剂，使用连接第二入口303、第一出口302、固相萃取柱入口403、固相萃取柱选择端口402、第一固相萃取柱(SPE1)、固相萃取柱通道端口404和第一出口405的流体流通，进行在第三模式中第一固相萃取柱(SPE1)的平衡。
此外，通过在储存另一种样品的回路210、第一溶剂入口205、和第一溶剂出口206之间形成流体连通，进行将样品回路210的另一种样品与第一溶剂一起注射入第二固相萃取柱(SPE2)，和脱盐和浓缩以将样品与由第一泵110供给的第一溶剂一起注射入柱选择端口300。
通过第二固相萃取柱入口408、第二固相萃取柱选择端口409、第二固相萃取柱(SPE2)、第二固相萃取柱通道端口407和在双柱阀400中的第二出口406之间连接的流体连通，将注射入柱选择阀300的另一种样品与第一溶剂一起注射入第二固相萃取柱(SPE2)。
然后，将2μl第一溶剂通过流体连通进一步地从第一泵110注射，使得将盐在水溶性溶剂(第一溶剂)中溶解，然后通过第二出口406排出。因此，将样品在第二固相萃取柱(SPE2)中浓缩。
如图2e中所示，在将样品回路210的另一种样品注射入第二固相萃取柱(SPE2)的第三模式完成后，进行根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的第四模式。
通过转换进样阀200、柱选择阀300和双柱阀400，第四模式包括同时地进行清洗和平衡第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)，分别地洗脱注射入第二固相萃取柱(SPE2)的另一种样品，和可以任选地包括在样品回路210中储存另一种样品。
特别地，在第四模式中第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的清洗和平衡包括(i)当通过第一泵110，将第一溶剂通过第一溶剂入口205、第一溶剂出口206、第一入口301、第一出口302、固相萃取柱入口403、固相萃取柱通道端口404、第一固相萃取柱(SPE1)、固相萃取柱选择端口402和第一柱端口401流动至第一柱时，进行清洗，其中第二溶剂的含量短时间增加和(ii)平衡包括通过第一泵110连续地流动第一溶剂。
此外，当通过第二泵120将包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液流动至第二入口303、第二出口304、第二固相萃取柱入口408、第二固相萃取柱通道端口407、第二固相萃取柱(SPE2)、第二固相萃取柱选择端口409、第二柱端口410和第二柱时，进行注射入第二固相萃取柱(SPE2)的另一种样品的分离洗脱。
如图1的“II”中所示，此时，在另一种样品的分离洗脱中，通过随时间增加在由第二泵120供应的混合溶液中第二溶剂的比例，可以增加注射入第二固相萃取柱(SPE2)的另一种样品的分离度。
在该第四模式中，任选地，可以进行通过进样器130在样品回路210中储存另一种样品。可以通过包括样品入口201、第一样品回路连接端口202、第二样品回路连接端口203和样品出口204的流体连通来注射进样器130的另一种样品，然后可以在样品回路210中将其储存。
可以将在样品回路210中注射和储存的另一种样品经受图2b中所示的第一模式和图2c中所示的第二模式，使得如图1的“III”中所示，可以在另一种样品上重复地进行分离洗脱和平衡。
因此，根据本发明的一个实施方案的双在线液相色谱装置的控制方法可以不管由重复取决于样品的分离分析频率或通过进样器130注射的样品数目的最初模式至第四模式的停滞时间，改善分析效率。
本发明已经参考其优选的实施方案详细地描述了。然而，不偏离本发明的原则和精神，可以在这些实施方案中做出改变是会被领会的，本发明的范围在所附的权利要求和其等同物中定义。
工业实用性
本发明提供了双在线液相色谱装置，其在柱的一侧上进行分析测试，而在柱的另一侧上进行清洗和平衡。
Claims (16)
1.一种双在线液相色谱装置，其包括：
用于注射第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的第一泵；
用于注射第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液的第二泵；
与所述第一泵和用于注射样品的进样器相连的进样阀；
与所述第二泵和所述进样阀相连的柱选择阀；
一侧与所述柱选择阀相连、另一侧与第一柱和第二柱相连，且包含多个端口的双柱阀。
2.根据权利要求1所述的双在线液相色谱装置，其中所述进样阀包括：
由进样器供给样品的样品入口；
在样品回路的相反端提供的第一样品回路连接端口和第二样品回路连接端口；
用于排出剩余样品的样品出口；
与第一泵相连的溶剂入口，第一溶剂或包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液被供给到其中；
与柱选择阀相连的溶剂出口。
3.根据权利要求1所述的双在线液相色谱装置，其中所述柱选择阀包括：
与所述进样阀相连的第一入口；
与所述双柱阀的一侧相连的第一出口；
与所述第二泵相连的第二入口；
与所述双柱阀的另一侧相连的第二出口。
4.根据权利要求1所述的双在线液相色谱装置，其中所述双柱阀包括：
与所述第一柱相连的第一柱端口；
构成第一固相萃取柱(SPE1)的相反端的固相萃取柱选择端口和固相萃取柱通道端口；
与柱选择阀的一侧相连并且选择性地与固相萃取柱选择端口或固相萃取柱通道端口相连的固相萃取柱入口；
与固相萃取柱通道端口相邻的第一出口；
与所述第一出口相邻的第二出口；
构成第二固相萃取柱(SPE2)的相反端的第二固相萃取柱选择端口和第二固相萃取柱通道端口；
与柱选择阀的另一侧相连并且选择性地与第二固相萃取柱选择端口和第二固相萃取柱通道端口相连的第二固相萃取柱入口；
与所述第二柱相连的第二柱端口。
5.根据权利要求4所述的双在线液相色谱装置，其中所述双柱阀与第一柱或第一固相萃取柱(SPE1)形成第一流体连通，与第二柱或第二固相萃取柱(SPE1)形成第二流体连通，
所述双柱阀选择性地具有以下模式：使用所述第一流体连通实施样品的分离分析，并同时清洗和平衡所述第二流体连通的模式，和使用所述第二流体连通实施样品的分离分析，并同时清洗和平衡所述第一流体连通的模式。
6.一种控制双在线液相色谱装置的方法，其包括：
(A)实施初始模式，其包括第一柱或第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的平衡，和在样品回路中储存样品；
(B)实施第一模式，其包括将样品回路的样品与第一溶剂一起注射入第一固相萃取柱(SPE1)；
(C)实施第二模式，其包括将注射入第一固相萃取柱(SPE1)的样品分离洗脱，清洗并平衡第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)，将另一种样品注射并储存到样品回路中；
(D)实施第三模式，其包括第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，将样品回路的另一种样品与第一溶剂一起注射入第二固相萃取柱(SPE2)；
(E)实施第四模式，其包括清洗并平衡第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)，将注射入第二固相萃取柱(SPE2)的另一种样品分离洗脱。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(E)还包括在样品回路中储存另一种样品。
8.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(A)至步骤(E)根据样品的分离分析的频率或样品的数目重复地实施。
9.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(A)包括：
使用与所述第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通将所述第一溶剂从第一泵注射，以实施所述第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，使用与所述第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通将所述第一溶剂从第二泵注射，以实施所述第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的平衡。
10.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(A)还包括：
(A-1)使用与所述第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通将包含第一溶剂和第二溶剂的混合溶液从所述第一泵注射，以实施所述第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的清洗，使用与所述第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通将包含所述第一溶剂和第二溶剂的混合溶液从所述第二泵注射，以实施所述第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的清洗；
(A-2)使用与所述第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的流体连通将所述第一溶剂从第一泵注射，以实施所述第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的平衡，使用与所述第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的流体连通将所述第一溶剂从第二泵注射，以实施所述第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的平衡。
11.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(B)还包括：
进一步将所述第一溶剂注射入所述第一固相萃取柱(SPE1)，使得盐在第一溶剂中溶解，并通过所述第一出口排出，以在第一固相萃取柱(SPE1)中浓缩样品并除去样品盐分。
12.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(C)中，通过第二泵使包含所述第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第一固相萃取柱(SPE1)流动至第一柱时，对注射入第一固相萃取柱(SPE1)中的样品实施分离洗脱，
其中，第一溶剂与第二溶剂的比例随时间变化。
13.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(C)中，第二柱和第二固相萃取柱(SPE2)的清洗和平衡包括：
清洗包括通过第一泵使包含所述第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第二固相萃取柱(SPE2)流动至第二柱，同时增加第二溶剂的含量；
平衡包括通过第一泵使所述第一溶剂经由第二固相萃取柱(SPE2)连续地流动至第二柱。
14.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(D)中，将样品回路中的另一种样品与第一溶剂一起注射入第二固相萃取柱(SPE2)还包括将第一溶剂进一步注射入第二固相萃取柱(SPE2)，使得盐在第一溶剂中溶解并经由第二出口排出，以在第二固相萃取柱(SPE2)中浓缩样品并除去样品盐分。
15.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(E)中，通过第二泵，在使包含所述第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第二固相萃取柱(SPE2)流动至第二柱时，对注射入第二固相萃取柱(SPE2)中的另一种样品实施分离洗脱，
其中，第一溶剂与第二溶剂的比例随时间变化。
16.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(E)中，所述第一柱和第一固相萃取柱(SPE1)的清洗和平衡包括：
清洗包括通过第一泵，使包含所述第一溶剂和第二溶剂的混合溶液经由第一固相萃取柱(SPE1)流动至第一柱，同时增加第二溶剂的含量；
平衡包括通过第一泵使所述第一溶剂经由第一固相萃取柱(SPE1)连续地流动至第一柱。
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