CN106187965A - 一种药物中间体双环呋喃类化合物的合成方法 - Google Patents
一种药物中间体双环呋喃类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106187965A CN106187965A CN201610531068.1A CN201610531068A CN106187965A CN 106187965 A CN106187965 A CN 106187965A CN 201610531068 A CN201610531068 A CN 201610531068A CN 106187965 A CN106187965 A CN 106187965A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- synthetic method
- formula
- alkali
- auxiliary agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- UDHZFLBMZZVHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)furan Chemical class C1=COC(C=2OC=CC=2)=C1 UDHZFLBMZZVHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 20
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical group CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QAMFBRUWYYMMGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetylacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CC(=O)C(F)(F)F QAMFBRUWYYMMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 4
- FGOSNANIQLJNSZ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile copper Chemical compound [Cu].CC#N.CC#N.CC#N.CC#N FGOSNANIQLJNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 furfuran compound Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YKGRPAXRFUOTAY-LLVKDONJSA-N (2R)-2-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-1-(4-methylfuran-2-yl)propan-1-one Chemical compound O=C([C@H](C)C=1C=C(O)C(C)=CC=1)C1=CC(C)=CO1 YKGRPAXRFUOTAY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical class ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 0 *c1ccccc1 Chemical compound *c1ccccc1 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJPJARVKKYADCW-UHFFFAOYSA-N C=CNC(C=O)=C Chemical compound C=CNC(C=O)=C PJPJARVKKYADCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BMJHNNPEPBZULA-UHFFFAOYSA-N O=Cc1ccc(-c2ccccc2)[o]1 Chemical compound O=Cc1ccc(-c2ccccc2)[o]1 BMJHNNPEPBZULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- ALKZAGKDWUSJED-UHFFFAOYSA-N dinuclear copper ion Chemical compound [Cu].[Cu] ALKZAGKDWUSJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- XBTDOLHWUMORHO-UHFFFAOYSA-N nitric acid;triphenylphosphane Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XBTDOLHWUMORHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N pyrylium Chemical class C1=CC=[O+]C=C1 WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示双环呋喃类化合物的合成方法,所述方法包括:在复合溶剂中,在催化剂、碱和助剂的存在下,下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应;反应完毕后,向混合体系中加入为其1‑2倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释,用二氯甲烷萃取,分离出有机相,并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,旋转蒸法,残余物经硅胶柱分离,即得式(III)化合物,其中,其中,R1、R2、R3各自独立地选自C1‑C6烷基;X为Si或Sn;n为1‑4的整数。所述方法通过特定的反应底物,并使用合适的催化剂、碱和助剂以及复合溶剂构成的复合反应体系,从而可以高产率得到目的产物,表现出了广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种呋喃类化合物的合成方法,更特别地涉及一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法,属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
呋喃类结构是一类非常重要的结构模块,其常常出现在天然产物和药物化合物的结构之中,例如Abiesesquine B等。
目前,开发呋喃类化合物的有效合成方法是广大科研工作者所面临的一个重要课题。
据对目前报道方法的了解,现有技术中已经陆续出现了有关该类化合物的合成工艺。例如:
Angelica M.Bello等(“Improved synthesis of pyrylium salts lea ding to2,4-disubstituted diarylfurans via novel mechanism”,Tetrahe dron Letters,2003,44,9271-9274)报道了一种2,4-二取代二芳基呋喃类化合物的合成方法,其反应式如下:
Michael S.McClure等(“Regioselective Palladium-Catalyzed Aryl ation of2-Furaldehyde”,Organic Letters,2001,3,1677-1680)报道了一种钯催化的2-呋喃醛的区域选择性芳基化反应方法,其反应式如下:
如上所述,现有技术中公开了呋喃类化合物的多种合成方法,但对于双环呋喃类化合物的合成,仍鲜有报道。
因此,本发明提供了一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法,该种方法通过独特的反应物和综合反应体系,从而可以高产率得到一种双环呋喃类化合物,表现出了十分广泛的市场应用前景。
发明内容
为了寻求一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法,本发明人进行了深入的研究和探索,在付出了足够的创造性劳动后,从而完成了本发明。
具体而言,本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示双环呋喃类化合物的合成方法,所述方法包括:在复合溶剂中,在催化剂、碱和助剂的存在下,下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应;反应完毕后,向混合体系中加入为其1-2倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释,用二氯甲烷萃取,分离出有机相,并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,旋转蒸法,残余物经硅胶柱分离,即得所述式(III)化合物,
其中,其中,R1、R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基;
X为Si或Sn;
n为1-4的整数,例如为1、2、3或4。
在本发明的所述合成方法中,所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中,所述催化剂为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、六氟乙酰丙酮铜、双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)或六氟磷酸四乙腈铜([(CH3CN)4Cu]PF6)中的任意一种,最优选为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜。
在本发明的所述合成方法中,所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基氨基锂(LDA)、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或NaOH中的任意一种,最优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在本发明的所述合成方法中,所述助剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐。
在本发明的所述合成方法中,所述复合溶剂为体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与溶剂组分甲的混合物,其中,溶剂组分甲为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种在,最优选为乙腈。
其中,所述复合溶剂的用量并没有严格的限定,本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定,例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可,在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2,例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.14,例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2,例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2,例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中,反应温度为80-110℃,例如可为80℃、90℃、100℃或110℃。
在本发明的所述合成方法中,反应时间为8-12小时,例如可为8小时、10小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中,反应结束后的硅胶柱分离使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱。
综上所述,本发明提供了一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法,所述方法通过特定的反应底物,并使用合适的催化剂、碱和助剂以及复合溶剂构成的复合反应体系,从而可以高产率得到目的产物,表现出了广泛的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下,向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与乙腈的混合物)中,加入100mmol上式(I)化合物(Me为甲基)、140mmol上式(II)化合物、14mmol催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、150mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和20mmol助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐,然后升温至80℃,并在该温度下搅拌反应12小时;
反应完毕后,向混合体系中加入1倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释,用二氯甲烷萃取,分离出有机相,并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,旋转蒸法,残余物经硅胶柱分离(使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱),即得上式(III)化合物,产率为94.4%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.16(1H,s),2.98(1H,tt,J=5.5、8.0Hz),2.90(2H,t,J=7.3Hz),2.65(2H,t,J=7.7Hz),2.42(2H,J=7.2Hz)1.81-1.70(2H,m),1.57-1.47(2H,m),0.87(6H,t,J=7.4Hz)。
实施例2
室温下,向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与乙腈的混合物)中,加入100mmol上式(I)化合物(Me为甲基)、200mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、200mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和10mmol助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐,然后升温至110℃,并在该温度下搅拌反应8小时;
反应完毕后,向混合体系中加入2倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释,用二氯甲烷萃取,分离出有机相,并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,旋转蒸法,残余物经硅胶柱分离(使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱),即得上式(III)化合物,产率为94.6%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.21(1H,s),3.13(1H,tt,J=5.6、8.0Hz),2.55(2H,t,J=5.8Hz),2.54(2H,t,J=6.0Hz),1.79-1.68(6H,m),1.58-1.47(2H,m),0.87(6H,t,J=7.4Hz)。
实施例3
室温下,向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与乙腈的混合物)中,加入100mmol上式(I)化合物(Me为甲基)、170mmol上式(II)化合物、11mmol催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、175mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和15mmol助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐,然后升温至100℃,并在该温度下搅拌反应10小时;
反应完毕后,向混合体系中加入1.5倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释,用二氯甲烷萃取,分离出有机相,并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,旋转蒸法,残余物经硅胶柱分离(使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱),即得上式(III)化合物,产率为94.1%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.21(1H,s),3.22(1H,J=6.8Hz),2.86(2H,t,J=5.9Hz),2.54(2H,t,J=5.6Hz),1.83-1.67(5H,m),1.50-1.39(1H,m),1.12(3H,d,J=6.8Hz),0.89(3H,t,J=7.4Hz)。
比较例
室温下,向适量有机溶剂(体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与乙腈的混合物)中,加入100mmol上式(I)化合物(n-Bu为正丁基)、170mmol上式(II)化合物、11mmol催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、175mmol碱1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和15mmol助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐,然后升温至100℃,并在该温度下搅拌反应10小时;
反应完毕后,向混合体系中加入1.5倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释,用二氯甲烷萃取,分离出有机相,并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,旋转蒸法,残余物经硅胶柱分离(使用等体积的乙酸乙酯和丙酮混合液进行洗脱),即得上式(III)化合物,产率为72.7%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.15(1H,s),3.31-3.22(1H,m),3.11-3.04(2H,m),2.56-2.50(2H,m),1.84-1.76(2H,m),1.67-1.58(4H,m),1.51-1.32(2H,m),1.28(3H,d,J=7.2Hz),0.88(3H,t,J=7.2Hz)。
由上述实施例1-3可见,当采用本发明的合成方法时,可以高产率得到目的产物。但出人意料的是,当化合物(I)的环为7个C原子时,则产率急剧降低至72.7%,这可能是由于环的增大,导致双键电子云密度的降低,从而降低了反应活性。
对此,发明人继续进行了研究,发现通过向反应体系中进一步加入添加剂时,可以显著改善比较例的产率,该研究成果公开在同日申请的另篇专利申请中。
下面对实施例1-3进行了重复测试,从而考察了各个因素对于产物产率的影响。
实施例4-12
实施例4-6:除将催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜替换为六氟乙酰丙酮铜外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例4-6。
实施例7-9:除将催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜替换为双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例7-9。
实施例10-12:除将催化剂三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜替换为六氟磷酸四乙腈铜([(CH3CN)4Cu]PF6)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例10-12。
结果见下表1。
表1
由此可见,三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜具有最好的催化效果,其它催化剂的效果均有显著的降低,即便是与其结构类似的六氟乙酰丙酮铜,产率也降低明显。
实施例13-24
实施例13-15:除将碱DABCO替换为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例13-15。
实施例16-18:除将碱DABCO替换为二异丙基氨基锂(LDA)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例16-18。
实施例19-21:除将碱DABCO替换为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例19-21。
实施例22-24:除将碱DABCO替换为NaOH外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例22-24。
结果见下表2。
表2
由此可见,在所有的碱中,DABCO具有最好的效果,其它碱均导致产率有显著的降低。
实施例25-27
除将助剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐予以省略外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,顺次得到实施例25-27。
结果发现,实施例25-27的产物产率为84.8-85.6%,相比于实施例1-3有着显著的降低,这证明1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的存在,可以显著地改善反应效果,从而显著提高产物产率。
实施例37-42
除将复合溶剂中的溶剂组分甲替换为如下的组分外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,得到实施例37-42,所使用的各个溶剂组分、实施例对应关系和产物产率见下表3。
表3
由此可见,当使用HMPA与其它溶剂组分的组合时,产物产率均有一定的降低,这证明只有采用HMPA与乙腈的混合物时,则能够取得最好的技术效果。
实施例43-50
除将复合溶剂替换为如下的单一组分外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-3,得到实施例43-50,所使用的单一溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见,当使用任意一种单一组分时,产率都有显著的降低,甚至与表3中的产率相差不大,这证明表3中虽然使用了复合溶剂,但并没有产生正面效果,而仍与单一溶剂差不多。再结合实施例1-3的数据可见,当使用HMPA与乙腈的复合溶剂时,则取得了显著的效果改善。
综上所述,本发明提供了一种可用作药物中间体的双环呋喃类化合物的合成方法,所述方法通过特定的反应底物,并使用合适的催化剂、碱和助剂以及复合溶剂构成的复合反应体系,从而可以高产率得到目的产物,表现出了广泛的工业应用前景。
应当理解,这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外,也应理解,在阅读了本发明的技术内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示双环呋喃类化合物的合成方法,所述方法包括:在复合溶剂中,在催化剂、碱和助剂的存在下,下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应;反应完毕后,向混合体系中加入为其1-2倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液振荡稀释,用二氯甲烷萃取,分离出有机相,并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥,旋转蒸法,残余物经硅胶柱分离,即得所述式(III)化合物,
其中,其中,R1、R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基;
X为Si或Sn;
n为1-4的整数。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述催化剂为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、六氟乙酰丙酮铜、双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)或六氟磷酸四乙腈铜([(CH3CN)4Cu]PF6)中的任意一种,最优选为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜。
3.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于:所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基氨基锂(LDA)、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或NaOH中的任意一种,最优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法,其特征在于:所述助剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法,其特征在于:所述复合溶剂为体积比1:3的六甲基磷酰三胺(HMPA)与溶剂组分甲的混合 物,其中,溶剂组分甲为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种在,最优选为乙腈。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.14。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法,其特征在于:反应温度为80-110℃;反应时间为8-12小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610531068.1A CN106187965B (zh) | 2016-07-07 | 2016-07-07 | 一种药物中间体双环呋喃类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610531068.1A CN106187965B (zh) | 2016-07-07 | 2016-07-07 | 一种药物中间体双环呋喃类化合物的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106187965A true CN106187965A (zh) | 2016-12-07 |
CN106187965B CN106187965B (zh) | 2019-02-12 |
Family
ID=57472523
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610531068.1A Active CN106187965B (zh) | 2016-07-07 | 2016-07-07 | 一种药物中间体双环呋喃类化合物的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106187965B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1427834A (zh) * | 2000-03-07 | 2003-07-02 | 分析化学品有限公司 | 西肽普兰的制备方法 |
EP2583956A2 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-24 | Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Pan | A method of preparation of polycyclic, fused aromatic and heteroaromatic hydrocarbons and intermediates |
-
2016
- 2016-07-07 CN CN201610531068.1A patent/CN106187965B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1427834A (zh) * | 2000-03-07 | 2003-07-02 | 分析化学品有限公司 | 西肽普兰的制备方法 |
EP2583956A2 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-24 | Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Pan | A method of preparation of polycyclic, fused aromatic and heteroaromatic hydrocarbons and intermediates |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ANDREIV.MALKOV ET AL.: "A Novel Bifunctional Allyldisilane as a Triple Allylation Reagent in the Stereoselective Synthesis of Trisubstituted Tetrahydrofurans", 《CHEM.EUR.J.》 * |
BELÉN MARTÍN-MATUTE ET AL.: "Allyl stannanes as electrophiles or nucleophiles in the palladium-catalyzed reactions with alkynes", 《JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》 * |
PRABHAKARARAOTHARRA AND BEERAIAH BAIRE: "Mild Approach to 2-Acylfurans via Intercepted Meyer−Schuster Rearrangement of 6 Hydroxyhex-2-en-4-ynals†", 《J.ORG.CHEM》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106187965B (zh) | 2019-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103121999A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法 | |
CN103288886B (zh) | 双核二茂铁高氮含能离子化合物及其制备方法 | |
CN105107545A (zh) | 离子液体催化剂的应用 | |
CN103848849A (zh) | 依维莫司的制备工艺 | |
CN106986800B (zh) | 一种β-羰基硫醚的制备方法 | |
CN105198841A (zh) | 一种药物中间体多取代呋喃类化合物的合成方法 | |
CN105669441A (zh) | α-酰氧基酮类化合物的制备方法 | |
CN105237372A (zh) | 一种药物中间体芳基酮类化合物的催化合成方法 | |
CN106187965A (zh) | 一种药物中间体双环呋喃类化合物的合成方法 | |
CN105504305B (zh) | 一种含3‑(4‑吡啶)吡唑‑丙酸的配位聚合物及其制备方法、用途 | |
CN102408442B (zh) | 2-二苯基膦苯甲酰基取代的杯[4]芳烃的合成方法和应用 | |
CN105175373B (zh) | 一种芳基酮香豆素衍生物的合成方法 | |
CN105820067A (zh) | 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[(3-苯基-脲基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途 | |
CN106083786A (zh) | 一种酰基呋喃类医药中间体化合物的合成方法 | |
CN112300113A (zh) | Dasa类化合物及其合成方法 | |
CN105085320B (zh) | 一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法 | |
CN105820093A (zh) | 一种n-苄基-5-[3-(2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 | |
CN105820094A (zh) | 一种基于4-甲氧基-苄基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 | |
CN104387426A (zh) | 一种区域选择性合成6-o-丙烯酰基糖类衍生物的方法 | |
CN105209435A (zh) | 包含吡啶或吡嗪的化合物 | |
CN105820082A (zh) | 一种5-[3-(2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧基-n-异丙基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 | |
CN105330690A (zh) | 一种药物中间体芳基酮磷酸酯化合物的合成方法 | |
CN103601779B (zh) | 7-去氮-2’-脱氧-7-卤素取代鸟嘌呤核苷的合成方法 | |
CN105820083A (zh) | 一种5-[3-(2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧基-n-苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 | |
CN105481768A (zh) | 一种药物中间体二芳基酮化合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20181225 Address after: 201600 403, room 9, 1158 Central Road, Jiuting Town, Songjiang District, Shanghai. Applicant after: Shanghai Bo Chemical Technology Co., Ltd. Address before: Room B801, Wuhua Building, No. 4 Chegongzhuang Street, Xicheng District, Beijing, 100044 Applicant before: Sun Ran |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |