CN106178004A - 一种磁性纳米诊疗剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种磁性纳米诊疗剂及其制备方法和应用,所述磁性纳米诊疗剂包括四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子和吸附在所述聚吡咯纳米粒子表面的透明质酸。本发明的纳米诊疗剂粒径小,具有良好的穿透性且粒径均一,易于纯化,粒子表面为负电荷,没有明显的细胞毒性,生物相容性良好,具有较好的长循环效果,且长期毒性较低;有突出的T2弛豫增强效果,T2弛豫时间倒数在低浓度范围内随铁浓度变化的线性关系均良好,具有光声成像能力,是制备多模式成像的理想纳米诊疗剂,该纳米诊疗剂的光热和磁热治疗效果明显。并且其制备方法简单,条件温和,成本较低,易于推广和应用。
Description
技术领域
本发明属于纳米诊疗剂技术领域,涉及一种磁性纳米诊疗剂及其制备方法和应用。
背景技术
目前,对于重大疾病,仅通过一种成像手段来确定病变部位、病变程度或者仅用一种方式进行治疗已经非常局限,而能够通过多种方式来共同成像和多种模式共同治疗就成为发展的趋势。
光声成像的灵敏度高,而且穿透力较强,但是由于激光的穿透能力有限,对于深层组织仍然存在一定的局限性;核磁成像的穿透力很强,且空间分辨率高,可成像的质量与被测对象的状态关系很大,略微的运动就会造成运动伪影,这样就会影响图像的清晰度,进而影响对病情的分析,造成误判。如果能够将这两种常用的成像方式结合起来,共同分析,将会使病情的分析更加准确。
光热治疗作为一种操作简单、毒副作用小的新型治疗手段,以近红外激光为外部刺激,具有近红外吸收的材料为热源进行治疗。由于能量集中,受到干扰较少,穿透性较强,组织损伤小等特点而具有良好的发展前景。在交变磁场存在的条件下,磁性纳米粒子将由于磁矢量旋转和颗粒本身的物理旋转而产生热量。同时,由于磁场几乎没有阻碍的穿透性,磁热治疗在治疗组织深处的病灶时具有更强的优势。如果将这两种热疗结合起来,将扩大纳米诊疗剂的应用范围。
根据显影增强类型,目前使用的核磁共振造影剂分为两类:阳性造影剂和阴性造影剂。它们分别通过增强局部区域的1/T1或1/T2弛豫效率来达到图像信号增强和画面变亮或画面变暗的效果。多数造影剂由重金属构成,它们的长期毒性令人担忧。例如,核磁共振造影剂钆-二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA),虽然已经被批准用于临床,但由于其螯合的钆离子容易释出,造成毒性,而且不具有长循环和靶向的效果,使得其应用受到限制。而四氧化三铁的安全性非常高,100mg/Kg时没有毒副作用,即使到达600mg/Kg,也没有致命毒性(LeeN,Hyeon T.Designed synthesis of uniformly sized iron oxide nanoparticles forefficient magnetic resonance imaging contrast agents.Chemical SocietyReviews.2012;41:2575-89)。聚吡咯纳米粒子由于良好的稳定性,优异的导电性和生物相容性,被广泛应用于生物医药领域。而较强的近红外吸收使目前关于聚吡咯纳米粒子在光声成像造影剂和光热治疗方面的报道日益增多。
透明质酸(HA)是一种具有良好水溶性的天然高分子,大量存在于脊椎动物和细菌中,如人关节组织的细胞外基质,关节滑液,皮肤真皮及眼睛的玻璃体内等。HA也是一种线性多聚糖分子,单体是由糖苷键链接(1-β-4)D-葡糖醛酸和(1-β-3)N-乙酰-D-葡糖胺构成的二糖单元;根据二糖单元的数目不同,相对分子量基本在1×105~5×106Da之间。而不同分子量的HA在生物体内有着不同的功能,如当相对分子量大于2×106时,HA具有很好的黏弹性、抑制炎性反应和润滑等功能;相对分子质量为(1~2)×106时,具有良好的保湿性和延缓药物释放作用;而分子量小于8×104时,具有抗肿瘤、促进血管生成和免疫调节等作用,可以用于肿瘤靶向治疗、促进血管修复与生成以及用于机体创伤修复。
CN104436193A公开了一种叶酸偶联的金纳米棒/聚吡咯/四氧化三铁多功能复合纳米诊疗剂的制备方法,用金纳米棒、聚吡咯和四氧化三铁组成的复合纳米粒子作为基体,采用层层自组装的方法,分别选用聚阳离子电解质壳聚糖和聚阴离子电解质含藻酸钠对复合纳米粒表面进行修饰,使其表面含有氨基,在通过与叶酸的羧基进行连接,制备得到多功能复合纳米诊疗剂。然而该发明的制备方法复杂,需要进行多步表面修饰才能取得复合纳米诊疗剂,并且成本较高。
因此,在本领域中,期望得到一种制备方法简单,并且具有成像以及光热和磁热综合治疗效果的多模式纳米诊疗剂。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种磁性纳米诊疗剂及其制备方法和应用。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
第一方面,本发明提供一种磁性纳米诊疗剂,所述磁性纳米诊疗剂包括四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子和吸附在所述聚吡咯纳米粒子表面的透明质酸。
本发明利用四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子和透明质酸可以得到在水溶液中性质稳定、具有良好靶向性和T2弛豫增强效果和光声成像效果的纳米诊疗剂,其具有光热和磁热治疗的综合效果,适合用作多模式诊疗剂。
优选地,所述四氧化三铁纳米粒子为壳聚糖季铵盐包裹四氧化三铁形成的纳米粒子,所述壳聚糖季铵盐具有式(I)所述结构:
其中n为17~290的整数,n的取值示例性的可以是32、33、34、35、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310或320等,若壳聚糖季铵盐的分子量过小,即聚合程度较低时,会降低溶液的黏度,不能起到阻隔四氧化三铁晶体生长的作用,不能制备出合适的四氧化三铁纳米粒子;若壳聚糖季铵盐的分子量过大,尤其是聚合单元n>320时,由于过强的正电荷将使其在生理环境中不稳定,还会造成粘稠度过大,影响最终磁性纳米诊疗剂的磁热效应;也会由于壳聚糖季铵盐的分子量过大或过小而影响本发明的磁性纳米诊疗剂的粒径均一性。
优选地,所述磁性纳米诊疗剂的粒径为60~150nm,例如62nm、65nm、68nm、70nm、73nm、75nm、78nm、80nm、85nm、88nm、90nm、95nm、98nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm或150nm,如果粒径大于150nm,多功能纳米诊疗剂的稳定性将会下降;如果粒径小于60nm,多功能纳米诊疗剂的热疗效果将会减弱。
优选地,所述磁性纳米诊疗剂的水合粒径为100~300nm,例如100nm、120nm、150nm、180nm、200nm、220nm、240nm、260nm、280nm或300nm,如果水合粒径大于300nm,磁性纳米诊疗剂的稳定性将会下降;如果粒径小于100nm,磁性纳米诊疗剂的热疗效果将会减弱。
优选地,磁性纳米诊疗剂中所述四氧化三铁纳米粒子中铁原子与所述聚吡咯的质量比为(52~92):100,例如52:100、55:100、58:100、60:100、65:100、68:100、70:100、73:100、75:100、78:100、80:100、84:100、88:100、90:100或92:100。限定二者的质量比是为了保证磁性纳米诊疗剂同时具有较好的成像和治疗效果。如果铁原子比例过高(即四氧化三铁比例过高),将会使纳米诊疗剂的光热治疗和光声成像效果下降。反之,如果聚吡咯比例过高,则将会影响纳米诊疗剂的磁热治疗和核磁成像效果。
第二方面,本发明提供了如第一方面所述的磁性纳米诊疗剂的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)制备四氧化三铁纳米粒子,将四氧化三铁纳米粒子分散在分散溶液中,得到反应体系A;
(2)向反应体系A中加入吡咯单体,得到稳定的反应体系B;
(3)向反应体系B中加入氧化剂溶液,在冰浴中搅拌反应,磁倾析并洗涤得到四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子(Fe3O4@PPr)溶液体系;
(4)将步骤(3)得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子溶液体系加入至透明质酸水溶液中,离心并洗涤得到所述磁性纳米诊疗剂。
在本发明所述制备方法中,所述四氧化三铁纳米粒子的制备方法包括以下步骤:
①将壳聚糖季铵盐溶于去离子水,通入保护性气体,升温后,保温得到反应体系a;
②将三价铁盐和二价铁盐溶于强酸溶液中,得溶液b;
③将溶液b注入反应体系a中,调节pH至碱性,回流得到反应体系c;
④冷却反应体系c至室温,透析后得到所述四氧化三铁纳米粒子。
优选地,步骤①所述反应体系a中壳聚糖季铵盐的浓度为30~50g/L,例如可以为30g/L、35g/L、40g/L、45g/L或50g/L等。
优选地,步骤①所述保护性气体优选氮气和/或氩气,优选氮气。
优选地,步骤①中持续通入保护性气体20~40min,例如23min、25min、28min、30min、33min、35min、38min或40min。
优选地,步骤①所述保温温度优选为90~110℃,例如可以是90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃或110℃等。合适的温度范围内能得到粒径均一的四氧化三铁纳米颗粒,否则会造成粒径不均一,影响最终磁性纳米诊疗剂的稳定性及其性能的发挥。
优选地,步骤②所述三价铁盐与二价铁盐的摩尔比为2:(1~2),例如2:1、2:1.1、2:1.2、2:1.3、2:1.4、2:1.5、2:1.6、2:1.7、2:1.8、2:1.9或2:2。
优选地,步骤②所述三价铁盐为FeCl3·6H2O,二价铁盐为FeCl2·4H2O。
优选地,步骤②所述强酸溶液中,强酸的浓度为0.8~2moL/L,例如0.8moL/L、0.9moL/L、1moL/L、1.1moL/L、1.2moL/L、1.5moL/L、1.8moL/L或2moL/L。
优选地,相对于100mg三价铁盐,步骤②所述强酸溶液的用量为1-4mL,例如1mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL、3.5mL、4mL、4.5mL或5mL。
优选地,步骤③中所述调节pH所用试剂为氨水,进一步优选质量分数为25~28%的氨水,例如25%、26%、27%或28%。
优选地,步骤③中所述调节pH至碱性为调节pH至8~11,例如可以是8、8.3、8.5、8.8、9、9.2、9.4、9.6、9.8、9.9、10、10.5或11等。
优选地,步骤③所述回流的时间为20~60min,例如可以是20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min或60min等。
优选地,步骤④所述透析为用去离子水进行透析。
优选地,所述透析的温度为20~35℃,例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃或35℃等;所述透析的时间为12-72h,例如可以是12h、15h、18h、20h、24h、26h、28h、30h、40h、44h、48h、50h、55h、58h、64h或72h。
优选地,步骤(1)所述分散溶液为聚乙烯醇溶液。
优选地,所述聚乙烯醇溶液的质量体积浓度为1~4%,例如1%、1.3%、1.5%、1.8%、2%、2.3%、2.5%、2.8%、3%、3.3%、3.5%、3.8%或4%。所述浓度即为反应时所加入的聚乙烯醇的浓度,浓度过大或过小会造成最终形成的纳米诊疗剂的粒径过大或过小,从而影响其成像和治疗效果。
优选地,步骤(2)中所述吡咯单体与步骤(1)中所述四氧化三铁纳米粒子中四氧化三铁的质量比为1:(0.4~1.3),例如1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2或1:1.3;如果四氧化三铁比例过高,将会使纳米诊疗剂的光热治疗和光声成像效果下降。反之,如果四氧化三铁比例过低,则将会影响纳米诊疗剂的磁热治疗和核磁成像效果。
优选地,步骤(2)所述向反应体系A中加入吡咯单体后进行超声并搅拌,得到稳定的反应体系B。
优选地,所述超声为水浴超声,所述超声的时间为10~50min,例如可以是10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min或50min。
优选地,所述搅拌的时间为10~50min,例如可以是10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min或50min。
优选地,所述超声和搅拌在室温下进行。
优选地,步骤(3)所述氧化剂与步骤(2)所述吡咯单体的质量比为(5~10):1,例如5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、9.5:1或10:1。如果氧化剂的比例过低,将使吡咯聚合不完全。
优选地,步骤(3)所述氧化剂为三氯化铁、过硫酸铵或碘中的任意一种或至少两种的组合。
优选地,步骤(3)所述反应的时间为4~12h,例如5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、10h、11h或12h。
优选地,步骤(3)所述洗涤利用50~70℃去离子水进行,例如50℃、53℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃或70℃的去离子水。使用50~70℃的热水进行洗涤可以去除多余的聚乙烯醇和其他试剂。
优选地,步骤(3)所述洗涤进行1~3次。
优选地,步骤(3)经过洗涤得到四氧化三铁掺杂的聚吡咯纳米粒子后,用去离子水复溶,保存于4℃。复溶后保存在4℃可使纳米粒子免于染菌,保存时间更长。
优选地,步骤(4)所述透明质酸水溶液的浓度为2~5mg/mL,例如2.3mg/mL、2.5mg/mL、2.8mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、3.8mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL或4.8mg/mL。如果透明质酸浓度太低,将不能起到很好的分散效果,而如果透明质酸浓度太高,将使后续的离心纯化麻烦。
优选地,步骤(4)所述加入的方式为滴加。
优选地,步骤(4)所述将步骤(3)得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子溶液体系加入至透明质酸水溶液中是在超声下进行的。
优选地,所述超声为探头超声,功率为45~180W,例如可以是45W、50W、60W、70W、80W、90W、100W、110W、120W、135W、145W、160W、170W、或180W;时间为3~15min,例如可以是3min、5min、7min、9min、11min、13min或15min。如果超声功率太小,时间太短,纳米粒子分散不好。
优选地,步骤(4)所述离心的转速为10000~15000rpm,例如10000rpm、11000rpm、12000rpm、13000rpm、14000rpm或15000rpm。
优选地,步骤(4)所述离心的时间为10~30min,例如10min、13min、15min、18min、20min、23min、25min、28min或30min。
优选地,步骤(4)所述洗涤利用25℃的去离子水进行,洗涤3-5次,目的是去除多余的透明质酸。
优选地,将步骤(4)经过洗涤得到磁性纳米诊疗剂后,用去离子水复溶,保存于4℃。复溶后保存在4℃可使磁性纳米诊疗剂免于长菌,保存时间更长。
在本发明中,吡咯单体在带正电荷的四氧化三铁纳米粒子存在的聚乙烯醇水溶液中均匀分散后,在氧化剂的作用下进行原位聚合反应形成Fe3O4@PPr纳米粒子;用Fe3O4@PPr纳米粒子表面的正电荷吸附透明质酸作为水溶性的稳定剂和靶向剂,得到稳定性好,靶向性强,增强T2弛豫效果和光声成像效果,并具有良好光热和磁热效果的诊疗剂。
四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米载体吸附了透明质酸后,由于透明质酸带有羧基,使得整个纳米粒子表面电荷为负电荷。负电荷能够增加纳米粒子在血液中的稳定性,并具有长循环的效果。
另一方面,本发明提供了如上所述的磁性纳米诊疗剂在制备成像剂中的应用。所述磁性纳米诊疗剂用于核磁共振成像或光声成像,具有T2弛豫增强效果和光声成像效果,是制备多模式成像剂的理想纳米诊疗剂。
另一方面,本发明提供了如上所述的磁性纳米诊疗剂在制备肿瘤靶向治疗药物中的应用。本发明所述的磁性纳米诊疗剂具有很好的靶向作用以及光热和磁热的治疗效果,可以用于肿瘤的诊断、靶向治疗以及病变分析等。
相对于现有技术,本发明具有以下有益效果:
本发明的纳米诊疗剂粒径小,具有良好的穿透性且粒径均一,易于纯化,粒子表面为负电荷,没有明显的细胞毒性,生物相容性良好,具有较好的长循环效果,且长期毒性较低;有突出的T2弛豫增强效果,T2弛豫时间倒数在低浓度范围内随铁浓度变化的线性关系均良好,具有光声成像能力,是制备多模式成像的理想纳米诊疗剂,该纳米诊疗剂的光热和磁热治疗效果明显。并且其制备方法简单,条件温和,成本较低,易于推广和应用。
附图说明
图1为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的透射电镜图,其中A图中标尺为0.5μm,B图中标尺为20nm。
图2A为实施例1得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子Fe3O4@PPr的水合粒径分布图。
图2B为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的水合粒径分布图。
图3A为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的紫外-可见-近红外吸收光谱。
图3B为磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA在不同浓度下的与紫外-可见-近红外吸收光谱。
图4为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的升温曲线图。
图5为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的磁化率随外加磁场的变化图。
图6为实施例1得到的纳米粒子Fe3O4@PPr和Fe3O4@PPr@HA的稳定性测试结果图。
图7A为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的T2弛豫时间倒数随铁原子浓度变化的线性关系图。
图7B为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA在不同铁原子浓度下的T2加权成像图。
图8A为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的光声成像信号强度与该磁性纳米诊疗剂的浓度关系图。
图8B为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的光声成像图。
图9为结晶紫染色法测试的MDA-MB-231细胞经过PBS缓冲液和磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA(Fe离子浓度范围在0-20μg/ml)处理24小时后的细胞活力柱状图。
图10A为当激光功率为4W cm-2时,随纳米材料浓度的增加,光热治疗后人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞的存活率图。
图10B为当材料浓度为200μg/mL时,随着激光功率的增加,光热治疗后人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞的存活率图。
图10C为本发明实施例1制备的磁性纳米诊疗剂在高频磁场作用下对人乳腺癌细胞MDA-MB-231存活率的影响结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例中测量粒径所用的仪器为动态光散射仪(Malvern,ZetasizerNanoZS);观测粒子形态用透射电镜(FEI,Tecnai G2 20S-TWIN,200kV);铁浓度采用电感耦合光谱测定(Perkin Elmer,PE8000);材料的紫外吸收采用紫外分光光度计(PerkinElmer,Lambda 850);材料的升温能力使用高频电磁感应加热设备(Shuangping,SPG-10AB-II)和近红外成像仪(FLIR Systems Inc,TG165)测定;材料的饱和磁化率使用物性测量仪(Quantum Design,PPMS-9)测定;DAPT药物的载带以及释放使用高效液相色谱HPLC(Waters,2796-2996)检测;细胞相关指标使用倒置显微镜(Olympus,IX71)和流式细胞仪(BD,FACSCalibur)测定。
实施例1
在本实施例中,磁性纳米诊疗剂由以下方法制备,具体包括以下步骤:
(1)①将2g的分子量为100,000Da的式(I)所示壳聚糖季铵盐溶于50mL去离子水中,放置于三口烧瓶中,反应体系通氮气30min,油浴升温至102℃,得到反应体系a;
②取0.1459g的FeCl3·6H2O与0.071g的FeCl2·4H2O溶于2mL浓度为1mol/L的盐酸溶液中,得到溶液B;
③将溶液b注入到步骤(1)中的反应体系a,缓慢滴加浓氨水15mL,至pH=10;在80~120℃下回流40min,得反应体系c;
④等步骤(3)中的反应体系c冷却至室温后,将所有反应液移至透析袋中,用去离子水在20℃~35℃透析72h后,即可得到四氧化三铁纳米粒子;
⑤将得到的四氧化三铁纳米粒子([Fe]=2.5mg)分散在2%(w/v)的聚乙烯醇溶液中,得到反应体系A;
(2)在反应体系A中加入5μL吡咯单体,先超声30min,再搅拌30min后得到反应体系B;
(3)在反应体系B中逐滴加入三氯化铁溶液(1mL,44.4mg/mL),冰浴中搅拌反应4小时,磁倾析并用80℃去离子水洗涤三次得到四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子(Fe3O4@PPr)溶液体系;
(4)将15mg透明质酸溶于5ml去离子水中得到透明质酸水溶液,将步骤(3)得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子溶液体系(1mL,2mg/mL)在90W的超声功率下,滴加至透明质酸水溶液中,12000rpm离心20min并并用去离子水洗涤三次得到所述磁性纳米诊疗剂(Fe3O4@PPr@HA)。
通过透射电镜观察,利用本法制备的纳米诊疗剂的粒子为球形,水合粒径的峰值为169nm左右,通过ICP-OES测得铁原子与聚吡咯的质量比为73:100。
取实施例1制备的多功能纳米诊疗剂进行形貌分析,观察所制备的纳米粒子Fe3O4@PPr@HA的透射电镜图1可以看出,纳米粒子为均一的球形。
随后,对实施例1制备的纳米粒子Fe3O4@PPr和磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的水合粒径分布进行测试,结果如图2A和图2B所示。由图2A可以看出,纳米粒子Fe3O4@PPr的水合粒径的多分散指数较小,表示水合粒径分布均一,平均粒径为145.3nm,Zeta电位在32±5.82mV,纳米粒子表面的正电荷有利于下一步吸附透明质酸;图2B是纳米粒子Fe3O4@PPr@HA的水合粒径分布图,从图中可以看出纳米粒子粒径均一,平均粒径为169.39nm,Zeta电位在-33.2±4.87mV,表面的负电荷则说明透明质酸被成功的吸附在纳米粒子表面。
图3A为实施例1制备的纳米粒子Fe3O4@PPr@HA的紫外-可见-近红外吸收光谱,从图中可以看出纳米粒子在近红外区(700-900nm)是宽吸收,这使得该纳米诊疗剂能够有很强的光热转换效应,而图3B则说明纳米粒子的吸收光谱与其浓度呈正相关。
图4为实施例1制备的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA在0.8W/cm2的808nm激光照射下的升温曲线图,可以看出,磁性纳米诊疗剂在小功率激光和低浓度下,就有很强的升温能力。
图5为磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的磁化率曲线,该图说明所合成的纳米诊疗剂是超顺磁纳米粒子。
从图6所示的稳定性测试结果可以看出,透明质酸的加入非常有利于磁性纳米诊疗剂在生理条件下的稳定性。
随后,对实施例1制备的多功能纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA进行核磁成像测试,测试在纳米诊疗剂纳米体系中铁原子浓度为0.0mM、0.07mM、0.14mM、0.28mM和0.56mM下T2弛豫时间的倒数与铁原子的浓度的线性关系以及在所述浓度下的T2加权成像情况,如图7A所示,纳米诊疗剂的T2弛豫时间的倒数与纳米诊疗剂的纳米体系中铁原子的浓度有很好的线性关系,且从图7B的成像图中可以看出材料具有较好的成像效果。
图8A为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA的光声成像信号强度与浓度的关系图,从图中可以看出,在一定浓度范围内,两者基本呈线性关系;图8B为实施例1得到的磁性纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA随着使用浓度的增加,光声成像的信号强度在增加。因此该材料可以用作体内光声成像的纳米诊疗剂。
实施例2
在本实施例中,磁性纳米诊疗剂由以下方法制备,具体包括以下步骤:
(1)①将2g的分子量为100,000Da的式(I)所示壳聚糖季铵盐溶于50mL去离子水中,放置于三口烧瓶中,反应体系通氮气30min,油浴升温至102℃,得到反应体系a;
②取0.1459g的FeCl3·6H2O与0.071g的FeCl2·4H2O溶于2mL浓度为1mol/L的盐酸溶液中,得到溶液b;
③将溶液b注入到步骤(1)中的反应体系a,缓慢滴加浓氨水15mL,至pH=10;在80~120℃下回流40min,得反应体系c;
④等步骤(3)中的反应体系c冷却至室温后,将所有反应液移至透析袋中,用去离子水在20℃~35℃透析72h后,即可得到四氧化三铁纳米粒子;
⑤将得到的四氧化三铁纳米粒子([Fe]=2.5mg)分散在2%(w/v)的聚乙烯醇溶液中,得到反应体系A;
(2)在反应体系A中加入2.5μL吡咯单体,先超声30min,再搅拌30min后得到反应体系B;
(3)在反应体系B中逐滴加入三氯化铁溶液(1mL,36mg/mL),冰浴中搅拌反应8小时,磁倾析并用80℃去离子水洗涤三次得到四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子(Fe3O4@PPr);
(4)将15mg透明质酸溶于5ml去离子水中得到透明质酸水溶液,将步骤(3)得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子溶液体系(1mL,2mg/mL)在120W的超声功率下,滴加至透明质酸水溶液中,12000rpm离心20min并并用去离子水洗涤三次得到所述磁性纳米诊疗剂(Fe3O4@PPr@HA)。
通过透射电镜观察,利用本法制备的纳米诊疗剂的粒子为球形,水合粒径的峰值为145nm左右,通过ICP-OES测得铁原子与聚吡咯的质量比为84:100。
实施例3
在本实施例中,磁性纳米诊疗剂由以下方法制备,具体包括以下步骤:
(1)①将1.5g的分子量为100,000Da的式(I)所示壳聚糖季铵盐溶于50mL去离子水中,放置于三口烧瓶中,反应体系通氮气20min,油浴升温至110℃,得到反应体系a;
②取0.1459g的FeCl3·6H2O与0.1075g的FeCl2·4H2O溶于4mL浓度为1mol/L的盐酸溶液中,得到溶液b;
③将溶液b注入到步骤(1)中的反应体系a,缓慢滴加浓氨水15mL,至pH=10;在80~120℃下回流30min,得反应体系c;
④等步骤(3)中的反应体系c冷却至室温后,将所有反应液移至透析袋中,用去离子水在20℃~35℃透析24h后,即可得到四氧化三铁纳米粒子;
⑤将得到的四氧化三铁纳米粒子([Fe]=2.5mg)分散在2%(w/v)的聚乙烯醇溶液中,得到反应体系A;
(2)在反应体系A中加入2.7μL吡咯单体,先超声50min,再搅拌20min后得到反应体系B;
(3)在反应体系B中逐滴加入三氯化铁溶液(1mL,36mg/mL),冰浴中搅拌反应8小时,磁倾析并用80℃去离子水洗涤三次得到四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子(Fe3O4@PPr);
(4)将10mg透明质酸溶于5ml去离子水中得到透明质酸水溶液,将步骤(3)得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子溶液体系(1mL,2mg/mL)在120W的超声功率下,滴加至透明质酸水溶液中,15000rpm离心10min并并用去离子水洗涤三次得到所述磁性纳米诊疗剂(Fe3O4@PPr@HA)。
通过透射电镜观察,利用本法制备的纳米药物复合体的粒子为球形,水合粒径的峰值为120nm左右,通过ICP-OES测得铁原子与聚吡咯的质量比为75:100。
实施例4
在本实施例中,磁性纳米诊疗剂由以下方法制备,具体包括以下步骤:
(1)①将2.5g的分子量为100,000Da的式(I)所示壳聚糖季铵盐溶于50mL去离子水中,放置于三口烧瓶中,反应体系通氮气20min,油浴升温至90℃,得到反应体系a;
②取0.1459g的FeCl3·6H2O与0.1075g的FeCl2·4H2O溶于3mL浓度为1mol/L的盐酸溶液中,得到溶液b;
③将溶液b注入到步骤(1)中的反应体系a,缓慢滴加浓氨水15mL,至pH=10;在80~120℃下回流60min,得反应体系c;
④等步骤(3)中的反应体系c冷却至室温后,将所有反应液移至透析袋中,用去离子水在20℃~35℃透析48h后,即可得到四氧化三铁纳米粒子;
⑤将得到的四氧化三铁纳米粒子([Fe]=2.5mg)分散在2%(w/v)的聚乙烯醇溶液中,得到反应体系A;
(2)在反应体系A中加入2.7μL吡咯单体,先超声50min,再搅拌20min后得到反应体系B;
(3)在反应体系B中逐滴加入三氯化铁溶液(1mL,36mg/mL),冰浴中搅拌反应8小时,磁倾析并用80℃去离子水洗涤三次得到四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子(Fe3O4@PPr);
(4)将10mg透明质酸溶于5ml去离子水中得到透明质酸水溶液,将步骤(3)得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子溶液体系(1mL,2mg/mL)在120W的超声功率下,滴加至透明质酸水溶液中,12000rpm离心20min并并用去离子水洗涤三次得到所述磁性纳米诊疗剂(Fe3O4@PPr@HA)。
通过透射电镜观察,利用本法制备的纳米药物复合体的粒子为球形,水合粒径的峰值为120nm左右,通过ICP-OES测得铁原子与聚吡咯的质量比为75:100。
实施例5
在本实施例中,考察本发明的纳米诊疗剂的生物相容性,具体方法如下:
以MDA-MB-231细胞为模型,通过结晶紫染色法测定MDA-MB-231细胞的存活率以检测实施例1制备的磁性纳米诊疗剂(Fe3O4@PPr@HA)的细胞毒性。将MDA-MB-231细胞接种到96孔板中,接种密度为每孔5×103个细胞。在CO2培养箱中培养12h后,加入不同Fe离子浓度的Fe3O4@PPr@HA(浓度分别取0μg/mL、0.31μg/mL、0.62μg/mL、1.25μg/mL、2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL),继续培养24h后,弃去培养上清,用PBS洗3次,然后用4%的福尔马林固定液固定20min,弃去固定液后,加入0.1%的结晶紫溶液,染色30min后,弃去染色液,用蒸馏水洗涤至多余的结晶紫溶液冲洗干净。置于空气中干燥后,加入10%的乙酸,振摇1h后,在酶标仪上测定波长595nm处的吸光度值。从图9可以看出,第一列为对照组,即未加入纳米粒子,细胞活力为100%,与对照组相比,实施例1制备的磁性纳米诊疗剂从0.31μg/mL到20μg/mL实验浓度范围内对MDA-MB-231细胞的细胞量没有显著性影响,其细胞活力均在100%左右范围小幅度波动,说明没有明显的细胞毒性,这表明本发明的磁性纳米诊疗剂在该浓度范围内具有良好的生物相容性。利用实施例2-4制备得到的磁性纳米诊疗剂进行上述实验同样能够得到相同的结论。
实施例6
在本实施例中,考察本发明的磁性纳米诊疗剂的激光和高频磁场热疗效果,方法如下:
将MDA-MB-231细胞接种到12孔板中,接种密度为每孔1×104个细胞。在CO2培养箱中培养12h后,加入不同浓度的Fe3O4@PPr@HA(浓度分别取0μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL),继续培养24h后,弃去培养上清,用PBS洗3次后,使用激光照射3min或使用高频磁场处理15min后,通过LIVE-DEAD试剂盒(Invitrogen公司)对细胞染色,死细胞为红色,活细胞为绿色,检测MDA-MB-231细胞的存活率,通过固定激光功率(例如固定在4W/cm2)来考察Fe3O4@PPr@HA对细胞的杀伤力随着浓度变化的情况,通过固定Fe3O4@PPr@HA浓度(例如固定在200μg/mL)来考察所用激光功率的变化对细胞的存活率的影响。
由图10A所示的检测结果发现,当所使用激光的功率是4W/cm2时,Fe3O4@PPr@HA对细胞的杀伤力随着浓度的增加而增大,在200μg/mL时,细胞的存活率仅为8%。由图10B可知,当所用材料的浓度全部为200μg/mL时,随着激光功率的增加,细胞的存活率在下降,在激光功率为8W cm-2时,细胞存活率仅有4%。这些结果说明,本发明制备的纳米诊疗剂Fe3O4@PPr@HA对乳腺癌细胞MDA-MB-231的杀伤具有浓度和激光功率依赖性。
从图10C可以看出,单独使用本发明的纳米诊疗剂或高频磁场(635kHz,30A,图中简写为ACMF)对细胞都没有杀伤力,而当材料浓度为200μg/mL,在高频磁场(635kHz,30A)中处理15min后,细胞的存活率为28%。由此可以说明材料可以作为光热治疗剂和交变磁场过高热治疗剂。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的磁性纳米诊疗剂及其制备方法和应用,但本发明并不局限于上述实施例,即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种磁性纳米诊疗剂,其特征在于,所述磁性纳米诊疗剂包括四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子和吸附在所述聚吡咯纳米粒子表面的透明质酸。
2.根据权利要求1所述的磁性纳米诊疗剂,其特征在于,所述四氧化三铁纳米粒子为壳聚糖季铵盐包裹四氧化三铁形成的纳米粒子,所述壳聚糖季铵盐具有式(I)所述结构:
其中n为17~290的整数。
3.根据权利要求1或2所述的磁性纳米诊疗剂,其特征在于,所述磁性纳米诊疗剂的粒径为60~150nm;
优选地,所述磁性纳米诊疗剂的水合粒径为100~300nm;
优选地,磁性纳米诊疗剂中所述四氧化三铁纳米粒子中铁原子与所述聚吡咯的质量比为(52~92):100。
4.根据权利要求1-3中所述的磁性纳米诊疗剂的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)制备四氧化三铁纳米粒子,将四氧化三铁纳米粒子分散在分散溶液中,得到反应体系A;
(2)向反应体系A中加入吡咯单体,得到稳定的反应体系B;
(3)向反应体系B中加入氧化剂溶液,在冰浴中搅拌反应,磁倾析并洗涤得到四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子(Fe3O4@PPr)溶液体系;
(4)将步骤(3)得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子溶液体系加入至透明质酸水溶液中,离心并洗涤得到所述磁性纳米诊疗剂。
5.根据权利要求4所述的磁性纳米诊疗剂的制备方法,其特征在于,所述四氧化三铁纳米粒子的制备方法包括以下步骤:
①将壳聚糖季铵盐溶于去离子水,通入保护性气体,升温后,保温得到反应体系a;
②将三价铁盐和二价铁盐溶于强酸溶液中,得溶液b;
③将溶液b注入反应体系a中,调节pH至碱性,回流得到反应体系c;
④冷却反应体系c至室温,透析后得到所述四氧化三铁纳米粒子。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤①所述反应体系a中壳聚糖季铵盐的浓度为30~50g/L;
优选地,步骤①所述保护性气体优选氮气和/或氩气,优选氮气;
优选地,步骤①中持续通入保护性气体20~40min;
优选地,步骤①所述保温温度优选为90~110℃;
优选地,步骤②所述三价铁盐与二价铁盐的摩尔比为2:(1~2);
优选地,步骤②所述三价铁盐为FeCl3·6H2O,二价铁盐为FeCl2·4H2O;
优选地,步骤②所述强酸溶液中,强酸的浓度为0.8~2moL/L;
优选地,相对于100mg三价铁盐,步骤②所述强酸溶液的用量为1-4mL;
优选地,步骤③中所述调节pH所用试剂为氨水,进一步优选质量分数为25~28%的氨水;
优选地,步骤③中所述调节pH至碱性为调节pH至8~11;
优选地,步骤③所述回流的时间为20~60min;
优选地,步骤④所述透析为用去离子水进行透析;
优选地,所述透析的温度为20~35℃。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述分散溶液为聚乙烯醇溶液;
优选地,所述聚乙烯醇溶液的质量体积浓度为1~4%;
优选地,步骤(2)中所述吡咯单体与步骤(1)中所述四氧化三铁纳米粒子中四氧化三铁的质量比为1:(0.4~1.3);
优选地,步骤(2)所述向反应体系A中加入吡咯单体后进行超声并搅拌,得到稳定的反应体系B;
优选地,所述超声为水浴超声,所述超声的时间为10~50min;
优选地,所述搅拌的时间为10~50min;
优选地,所述超声和搅拌在室温下进行。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述氧化剂与步骤(2)所述吡咯单体的质量比为(5~10):1;
优选地,步骤(3)所述氧化剂为三氯化铁、过硫酸铵或碘中的任意一种或至少两种的组合;
优选地,步骤(3)所述反应的时间为4~12h;
优选地,步骤(3)所述洗涤利用50~70℃去离子水进行;
优选地,步骤(3)所述洗涤进行1~3次;
优选地,步骤(4)所述透明质酸水溶液的浓度为2~5mg/mL;
优选地,步骤(4)所述加入的方式为滴加;
优选地,步骤(4)所述将步骤(3)得到的四氧化三铁纳米粒子掺杂的聚吡咯纳米粒子溶液体系加入至透明质酸水溶液中是在超声下进行的;
优选地,所述超声为探头超声,功率为45~180W,超声时间为3~15min;
优选地,步骤(4)所述离心的转速为10000~15000rpm;
优选地,步骤(4)所述离心的时间为10~30min;
优选地,步骤(4)所述洗涤利用25℃的去离子水进行,洗涤3-5次。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的磁性纳米诊疗剂在制备成像剂中的应用。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的磁性纳米诊疗剂在制备肿瘤靶向治疗药物中的应用。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107596366A (zh) * | 2017-08-18 | 2018-01-19 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种具有多重刺激响应型药物控释功能的诊断治疗制剂及其制备方法和应用 |
CN108815524A (zh) * | 2018-07-06 | 2018-11-16 | 重庆医科大学 | 透明质酸修饰聚吡咯包裹载药相变材料光热治疗剂及其制备方法 |
CN109289050B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-16 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 一种四氧化三铁/聚吡咯/葡萄糖氧化酶复合多功能纳米诊疗剂及其制备方法和应用 |
CN114209854A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-22 | 山东大学齐鲁医院(青岛) | 一种磁流体复合显影剂及其在骨内血管显像领域的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104758956A (zh) * | 2015-04-03 | 2015-07-08 | 国家纳米科学中心 | 一种肿瘤靶向的t1-t2双核磁共振成像造影剂及其制备方法和应用 |
CN105327367A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-02-17 | 国家纳米科学中心 | 一种成像剂、制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-08-23 CN CN201610711357.XA patent/CN106178004A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104758956A (zh) * | 2015-04-03 | 2015-07-08 | 国家纳米科学中心 | 一种肿瘤靶向的t1-t2双核磁共振成像造影剂及其制备方法和应用 |
CN105327367A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-02-17 | 国家纳米科学中心 | 一种成像剂、制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (9)
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107596366A (zh) * | 2017-08-18 | 2018-01-19 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种具有多重刺激响应型药物控释功能的诊断治疗制剂及其制备方法和应用 |
CN107596366B (zh) * | 2017-08-18 | 2018-10-16 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种具有多重刺激响应型药物控释功能的诊断治疗制剂及其制备方法和应用 |
CN108815524A (zh) * | 2018-07-06 | 2018-11-16 | 重庆医科大学 | 透明质酸修饰聚吡咯包裹载药相变材料光热治疗剂及其制备方法 |
CN108815524B (zh) * | 2018-07-06 | 2021-05-18 | 重庆医科大学 | 透明质酸修饰聚吡咯包裹载药相变材料光热治疗剂及其制备方法 |
CN109289050B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-16 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 一种四氧化三铁/聚吡咯/葡萄糖氧化酶复合多功能纳米诊疗剂及其制备方法和应用 |
CN114209854A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-03-22 | 山东大学齐鲁医院(青岛) | 一种磁流体复合显影剂及其在骨内血管显像领域的应用 |
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