CN105327367A - 一种成像剂、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种成像剂，其特征在于，所述成像剂包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子为具有如下结构包覆的四氧化三铁：A-X-B；其中，A为具有式(I)结构的壳聚糖季铵盐CSQ：其中，n为17～290的整数；B为具有式(II)结构的新吲哚菁绿IR820：X为具有式(III)结构的化合物：其中，R为亚烃基。本发明的成像剂具有超顺磁性和突出的T1和T2弛豫增强效果，具有光声成像能力，有明显的荧光光谱，粒径小且均一，有良好的穿透性，没有明显的细胞毒性，生物相容性良好；具有较好的长循环效果；制备方法简单，条件温和，成本较低，能够冻干，以固体形式长期保存。
Description
技术领域
本发明属于纳米成像剂领域，具体涉及一种多模式成像剂及其制备方法和用途，尤其涉及一种能够用于MRI成像的T1和T2弛豫增强、荧光成像或光声成像的成像剂，特别涉及一种能够用作肿瘤靶向的T1-T2双核磁共振成像造影剂的成像剂。
背景技术
目前，对于重大疾病，仅通过一种成像手段来确定病变部位或者病变程度已经非常局限，而能够通过多种方式来共同成像就成为发展的趋势。
荧光成像的灵敏度特别高，但是组织穿透能力比较差；光声成像的灵敏度也较高，而且穿透力较强，但是由于激光的穿透能力有限，对于深层组织仍然存在一定的局限性；核磁成像的穿透力很强，且空间分辨率较高，可成像的质量与被测对象的状态关系很大，略微的运动想会造成运动伪影，这样就会影响图像的清晰度，进而影响对病情的分析，造成误判。如果能够将这几种成像方式结合起来，共同分析，将会使得对病情的分析更加准确。
吲哚菁绿(ICG)是七甲川菁染料的一种，由于吸收和发射光谱都在近红外区，可以增加激光的组织穿透能力，作为光声成像的成像剂。新吲哚菁绿(IR820)是在ICG分子结构中引入桥环，虽然使得荧光量子产率有所降低，但却增加了稳定性；同时，桥环上的氯原子也为进一步的化学修饰提供了活性位点。目前，IR820已经成为科研的首选。
根据显影增强类型，目前使用的核磁共振造影剂分为两类：阳性造影剂和阴性造影剂。它们分别通过增强局部区域的1/T1或1/T2弛豫效率来达到图像信号增强画面变亮或画面变暗的效果。常用的阴性造影剂是铁，但很多由于粒径较大，性质不稳定，或由于制备方法的限制只能在有机相稳定，使得应用受限。此外，多数造影剂仅具有一种造影增强的效果，不能同时实现两种造影效果，使诊断疾病时的精确性受到限制。
例如，核磁共振造影剂钆-二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA)，虽然已经被批准用于临床，但由于其螯合的钆离子容易释出，造成毒性，而且不具有长循环和靶向的效果，使得其应用受到限制；另外，这种造影剂虽然具有T1和T2同时造影效果，但是T1造影效果要好于T2造影效果；阴性造影剂SPIO的造影效果则相反。
CN104174037A公开了一种具有T1、T2造影功能的掺混型造影剂的制备方法，该方法是以双头双亲有机分子做模板剂，在芳香酸存在的条件下，掺混稀土离子和ⅥB～ⅧB族离子，在自蒸压体系中制备的一种掺混型造影剂，其具有纳米级粒径和较好的T1、T2造影效果；但其并不能够长期稳定存在于水溶液中，操作复杂，成本也较高。
壳聚糖是由2-氨基-D-葡萄糖重复组成的一种氨基多糖，是甲壳素脱乙酰化的产物。由于具有成本低、可生物降解、良好生物相容性、易于化学改性、二次污染小等优点，因此壳聚糖被广泛应用于水处理、膜技术、医药生物工程等领域，是性能最为优异的天然高分子之一。但是它在水中溶解度差，限制了它在很多方面的运用。如果在壳聚糖分子上引入季铵盐侧链，就可以增加正电荷的数量，从而大大改善它的水溶性。新的壳聚糖衍生物壳聚糖季铵盐(CSQ)克服了壳聚糖本身的溶解性差的缺点，在生理条件下也能很好地溶解，在生物相容性、抗菌性、吸湿保湿等性能方面均明显优于壳聚糖，因此其应用范围相当广泛。壳聚糖季铵盐因其更出色的黏膜吸附性和渗透性而成为潜在的水溶性药物的吸收增强剂。
因此，本领域需要开发一种多模式的成像剂，能够同时应用于核磁成像、荧光成像和/或光声成像。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种成像剂，所述成像剂包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子为具有如下结构包覆的四氧化三铁：
A-X-B；
其中，A为具有式(I)结构的壳聚糖季铵盐CSQ：
其中，n为17～290的整数；n的取值示例性的可以是32、33、34、35、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310或320等；若CSQ的分子量过小，即聚合程度较低时，会降低溶液的黏度，不能起到阻隔四氧化三铁晶体生长的作用，不能制备出合适的纳米粒子；若CSQ的分子量过大，尤其是聚合单元n＞320时，由于过强的正电荷将使其在生理环境中不稳定，还会造成粘稠度过大，影响造影的效果；也会由于CSQ的分子量过大或过小而影响本发明的复合磁性纳米粒子的粒径均一性。
B为具有式(II)结构的新吲哚菁绿IR820：
X为具有式(III)结构的化合物：
其中，R为亚烃基。
本发明所述“包括”是指除了所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子以外，还可以包括用于分散所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子的水分散体系，例如PBS(磷酸盐缓冲液)或生理盐水等水体系，本领域技术人员还可以根据需要加入其他的助剂。
本发明所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子的结构中，A为具有式(I)结构的壳聚糖季铵盐CSQ，B为具有式(II)结构的新吲哚菁绿IR820，X为具有式(III)结构的化合物，连接后的结构为：
优选地，所述R为C1～C10的直链或支链亚烃基，优选C1～C10的直链亚烃基。
示例性的，R可以是1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,7-亚庚基、1,8-亚辛基、1,9-亚壬基、1,10-亚壬基、2-甲基-1,4-亚丁基、3-乙基-1,6-亚己基、2-甲基-3-甲基-1,5-亚戊基等。
优选地，所述X为
优选地，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子的粒径为10～30nm，示例性的可以是10nm、15nm、20nm、25nm或30nm等。如果粒径大于30nm，IR820-CSQ-Fe纳米粒子的T1成像效果将会减弱；如果粒径小于10nm，IR820-CSQ-Fe纳米粒子的T2成像效果将会显著削弱。
优选地，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子的水合粒径为20～100nm，示例性的可以是20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm或100nm等。如果水合粒径大于100nm，IR820-CSQ-Fe纳米粒子的T1成像效果将会减弱；如果水合粒径小于10nm，IR820-CSQ-Fe纳米粒子的T2成像效果将会显著削弱。
优选地，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子中的铁原子、IR820与CSQ的质量比为(3.1～5.2):(1～8.1):100，典型但非限制性的是3.1:1:100、3.1:4:100、3.1:8.1:100、4:1:100、4:4:100、4:8.1:100、5.2:1:100、5.2:4:100、5.2:8.1:100等。
本发明目的之二是提供一种如目的之一所述的成像剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)制备CSQ-Fe：
①将CSQ溶于去离子水，持续通入保护性气体，升温后，保温得到反应体系A；
②将三价铁盐和二价铁盐溶于强酸溶液中，得溶液B；
③将溶液B注入反应体系A中，调节pH至碱性，回流得到反应体系C；
④冷却反应体系C至室温，透析后得到胶体D，即为CSQ-Fe；
(2)制备IR820-CSQ-Fe纳米粒子
①IR820与溶于有机溶剂，持续通入惰性气体，升温后，保温得到反应体系E；所述R为亚烃基；
②在反应体系E中加入有机胺，避光搅拌反应，冷却至室温得到反应体系F；
③将与等摩尔的碳二亚胺缩合剂，酰化活化剂与反应体系F接触，得到活化的IR820溶液；
④将活化的IR820溶液滴入胶体D中，室温下避光反应；
⑤透析冻干，得到所述包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂，避光保存于4℃。
步骤(2)的③中，所述酰化活化剂与反应体系F接触的方式示例性的可以是将酰化活化剂加入到反应体系F中。
优选地，所述铁元素、IR820与壳聚糖季铵盐CSQ的质量比为(3.1～5.2)：(1～8.1)：100，典型但非限制性的铁元素、IR820与壳聚糖季铵盐CSQ的质量比可以是3.1:1:100、3.1:4:100、3.1:8.1:100、4:1:100、4:4:100、4:8.1:100、5.2:1:100、5.2:4:100、5.2:8.1:100等。限定三者的质量比是为了保证适量的分子量、适中的CSQ结合到四氧化三铁纳米颗粒的表面，同时保证IR820的荧光性能，形成粒径均一而适中的复合磁性纳米粒子；而避免了因CSQ的分子量或四氧化三铁粒径过大或过小而引起的T1成像效果或T2成像效果的削弱，或者IR820的量过多引起的荧光淬灭和过少导致的荧光效率太低。
优选地，步骤(1)中①所述反应体系A中CSQ的浓度为30～60g/L，典型但非限制性的可以是30g/L、35g/L、40g/L、45g/L、50g/L、55g/L或60g/L等。所述反应体系A中CSQ的浓度即为反应时所加入的CSQ的量，浓度过大或过小会造成最终形成的复合磁性纳米粒子的粒径过大或过小，从而影响T1的成像效果或T2的成像效果。
优选地，步骤(1)中①所述保护性气体优选氮气和/或惰性气体中的任意1种或至少2种的组合，进一步优选氮气和/或氩气。通入惰性气体的目的是保护透明质酸不被氧化，从而可以进行后续的反应。
优选地，步骤(1)中①所述保温温度优选为80～120℃，例如可以是80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、116℃、118℃或120℃等。合适的温度范围内能得到粒径均一的四氧化三铁纳米颗粒，否则会造成粒径不均一，成像效果不佳。
优选地，步骤(1)中①所述保温时间优选20～50min，典型但非限制性的可以是20min、21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min、30min、31min、32min、33min、34min、35min、36min、37min、38min、39min、40min、41min、42min、43min、44min、45min、46min、47min、48min、49min或50min等。
优选地，步骤(1)中①所述升温为油浴升温，以保证受热均匀且在80～120℃的范围内加热的液体不蒸发。
优选地，步骤(1)中②所述三价铁盐与二价铁盐的摩尔比为2:(1～2)，典型但非限制性的可以是2:1、2:1.1、2:1.2、2:1.3、2:1.4、2:1.5、2:1.6、2:1.7、2:1.8、2:1.9或2:2等。根据四氧化三铁纳米颗粒中三价铁与二价铁的组成比例，三价铁盐与二价铁盐的摩尔比为2:1，单由于二价铁容易被氧化，所以将二者的摩尔比限定为2：(1～2)，以弥补被氧化的二价铁的损失。
优选地，步骤(1)中②的三价铁盐为FeCl3·6H2O，二价铁盐优选为FeCl2·4H2O或FeSO4·7H2O。
优选地，步骤(1)中②所述强酸溶液中，强酸的浓度为0.5～3moL/L，典型但非限制性的可以是0.5moL/L、0.6moL/L、0.7moL/L、0.8moL/L、0.9moL/L、1moL/L、1.1moL/L、1.2moL/L、1.5moL/L、1.8moL/L、2moL/L、2.5moL/L或3moL/L等，对于加入的强酸，例如可以是盐酸或硝酸等，以保证反应不产生沉淀；若加入弱酸则会产生沉淀，影响产品的制备。
优选地，步骤(1)中②所述强酸溶液中，三价铁离子浓度为0.4～1g/L，例如0.5g/L、0.6g/L、0.7g/L、0.8g/L、0.9g/L等，二价铁离子浓度为0.2～1g/L，例如0.3g/L、0.4g/L、0.5g/L、0.6g/L、0.7g/L、0.8g/L、0.9g/L等。
优选地，步骤(1)中③的调节pH所用试剂为碱，优选为氨水，进一步优选质量分数为25～28％的氨水，典型但非限制性的可以是25％、25.1％、25.2％、25.3％、25.4％、25.5％、25.6％、25.7％、25.8％、25.9％、26％、26.1％、26.2％、26.3％、26.4％、26.5％、26.6％、26.7％、26.8％、26.9％、27％、27.1％、27.2％、27.3％、27.4％、27.5％、27.6％、27.7％、27.8％、27.9％或28％等，所述调节pH至碱性优选调节pH至8～11，示例性的可以是8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.5或11等。
优选地，步骤(1)中③所述回流的时间为40～120min，例如可以是40min、45min、50min、55min、60min、65min、70min、75min、80min、85min、90min、95min、100min、105min、110min、115min或120min等；所述回流的温度为80～120℃，例如可以是80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、116℃、118℃或120℃等。限定高温回流的时间和温度是为了保证形成一定粒径的IR820-CSQ-Fe纳米粒子，若回流的时间太短和/或温度过低，则难以形成晶体；若回流的时间太长和/或温度过高，则形成的IR820-CSQ-Fe纳米粒子的粒径过大，影响T1成像效果。
优选地，步骤(1)中④所述透析为用去离子水进行透析；所述透析的温度优选为20～35℃，例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃等；所述透析的时间优选为60～75h，例如可以是60h、61h、62h、63h、64h、65h、66h、67h、68h、69h、70h、71h、72h、73h、74h或75h。
优选地，步骤(2)中①所述中，R为C1～C10的直链或支链亚烃基，优选C1～C10的直链亚烃基。
示例性的，R可以是1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,7-亚庚基、1,8-亚辛基、1,9-亚壬基、1,10-亚壬基、2-甲基-1,4-亚丁基、3-乙基-1,6-亚己基、2-甲基-3-甲基-1,5-亚戊基等。
优选地，所述为6-氨基己酸。
优选地，步骤(2)中①所述IR820与的摩尔比为1:(5～10)，例如可以是1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10。
优选地，步骤(2)中①所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或二甲基亚砜(DMSO)；所述有机溶剂的用量为每15mgIR820使用1～10mL有机溶剂；例如每15mgIR820使用的有机溶剂的量可以是1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL等。
优选地，步骤(2)中①所述保护性气体优选氮气和/或惰性气体中的任意1种或至少2种的组合，进一步优选氮气和/或氩气；保温温度优选为80～90℃，例如81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃等，优选85℃；保温时间优选20～50min，典型但非限制性的可以是21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min、30min、31min、32min、33min、34min、35min、36min、37min、38min、39min、40min、41min、42min、43min、44min、45min、46min、47min、48min或49min等。
优选地，步骤(2)中①所述升温为油浴升温，以保证受热均匀且在80～120℃的范围内加热的液体不蒸发。
优选地，步骤(2)中②所述有机胺选自三乙胺(TEA)和/或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)；所述反应体系F中，有机胺与的摩尔比为(1～5):1，例如可以是1：1、2：1、3：1、4：1、5：1等。
优选地，步骤(2)中②所述搅拌反应时间为2～4h，例如2.3h、2.7h、3.3h、3.6h、3.9h等，优选3h。
优选地，步骤(2)中③所述碳二亚胺缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和/或N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)；所述的酰化活化剂优选为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和/或1-羟基苯并三唑(HOBt)；
优选地，步骤(2)中④所述IR820与胶体D中CSQ的摩尔比为1:20～200，例如可以是1:25、1:30、1:50、1:70、1:100、1:150、1:180等；所述避光反应的时间为16-24h，例如可以是17h、18h、19h、20h、21h、22h、23等。
优选的，步骤(2)中⑤所述透析为用去离子水进行透析；所述透析的温度优选为20～35℃，例如可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃等；所述透析的时间优选为60～75h，例如可以是60h、61h、62h、63h、64h、65h、66h、67h、68h、69h、70h、71h、72h、73h、74h或75h。
作为优选技术方案，本发明所述的成像剂的制备方法包括如下步骤：
(1)CSQ-Fe的制备
①将CSQ溶于去离子水，所述CSQ的分子量为10,000～100,000Da；所得CSQ水溶液的浓度为30～60g/L，通入氮气或氩气20～50min后，放于油浴中升温至80～120℃，得到反应体系A；
②将三价铁盐和二价铁盐溶于强酸中，得溶液B；所述三价铁盐与二价铁盐的摩尔比为2:(1～2)；所述三价铁盐为FeCl3·6H2O；所述二价铁盐为FeCl2·4H2O或FeSO4·7H2O；所述强酸溶液的浓度为0.5～3moL/L；
③将溶液B注入反应体系A中，用质量分数为25～28％的氨水调节pH至pH＝8～11，然后在80～120℃下回流40～120min，得到反应体系C；
④冷却反应体系C至室温，在20～35℃下透析60～75h，得到所述胶体D。
(2)IR820-CSQ-Fe的制备
①IR820与6-氨基己酸以摩尔比1:(5～10)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，通入氮气或氩气20～50min，油浴升温85℃，得到反应体系E；
②在反应体系E中加入与6-氨基己酸的摩尔比为(1～5):1的三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，避光搅拌反应3h，冷却至室温得到反应体系F；
③将与6-氨基己酸等摩尔的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和/或N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和/或1-羟基苯并三唑(HOBt)与反应体系F接触，得到活化的IR820溶液；
④将与胶体溶液中CSQ的仲胺的摩尔比为1:20～200的活化的IR820溶液滴入胶体D中，避光反应16-24h；
⑤在20～35℃下透析60～75h，冷冻干燥，得到所述成像剂，避光保存于4℃。
本发明目的之三是提供一种如目的之一所述的成像剂的用途，所述成像剂能够用于MRI成像的T1和T2弛豫增强、荧光成像或光声成像中的任意1种或至少2种的组合；
优选地，所述成像剂用作肿瘤靶向的T1-T2双核磁共振成像造影剂。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
(1)本发明的成像剂具有超顺磁性和突出的T1和T2弛豫增强效果，T1和T2弛豫时间倒数在低浓度范围内随铁浓度变化的线性关系均良好，具有光声成像能力，有明显的荧光光谱，是用于制备多模式成像理想的成像剂；
(2)本发明的成像剂粒径小，具有良好的穿透性且粒径均一，易于纯化，粒子表面为正电荷；没有明显的细胞毒性，生物相容性良好；具有较好的长循环效果，功能发挥完毕后，能够被机体代谢。
(5)本发明的成像剂制备方法简单，条件温和，成本较低，易于推广和应用。
(6)本发明的成像剂能够冻干，以固体形式保存，保存期长；当用生理盐水复溶时，性质几乎不发生改变。
附图说明
图1为实施例1中的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂和不连接IR820的CSQ-Fe的红外光谱图；
图2表示实施例1中的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂、IR820及CSQ-Fe的紫外吸收光谱；
图3表示实施例1中的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂和CSQ-Fe纳米粒子的水合粒径分布图；
图4表示实施例1中的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂的表面电位图；
图5a表示实施例1中的CSQ-Fe纳米粒子的透射电镜图；图5b表示实施例5中的CSQ-Fe纳米粒子的透射电镜图；
图6表示实施例1的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂的X-射线能谱；
图7表示实施例1的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂在激发波长为645nm时的荧光发射光谱；
图8中，(a)表示实施例1的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂的光声成像信号强度与材料中染料(IR820)浓度的关系；(b)表示实施例1的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂的光声成像的图片；
图9中，(a)表示实施例1的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂的T1弛豫时间倒数随铁浓度变化的线性关系图；(b)表示实施例1的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂的T2弛豫时间倒数随铁浓度变化的线性关系图；(c)表示实施例1的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂的T1和T2加权成像图片；
图10(a)和(b)分别表示CCK-8法测试的MDA-MB-231细胞经过PBS缓冲液和实施例1的CSQ-Fe(Fe离子浓度范围在0～80μg/ml)和包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂(IR820浓度0～4μg/ml)处理24小时后的细胞活力柱状图；
图11为IR820-CSQ-Fe在水中的稳定性测试，(a)为材料IR820-CSQ-Fe冻干复溶后的水合粒径分布图，(b)为材料IR820，CSQ-Fe以及IR820-CSQ-Fe的水溶液在室温下暗中存放一天和三个月的图片。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例中红外光谱检测所用仪器为红外光谱仪(Spectrumone，美国珀金-埃尔默公司)；测量粒径所用的仪器为动态光散射仪(ZetasizerNanoZS)；观测粒子形态用透射电镜(美国FEI，TecnaiG220S-TWIN，200kV)配有EDAXGenesis2000XMS能谱仪；铁浓度采用电感耦合光谱测定(PE8000，PerkinElmer，USA)；材料的紫外吸收采用紫外分光光度计(PerkinElmerLambda850)；荧光光谱的测定采用荧光光度计(F-4600，HITACHI，日本)；光声成像能力测定使用多光谱小动物活体成像系统(MSOTinVision128，iTheramedical，德国)；T1和T2弛豫能力测定采用多源磁共振仪(BioSpec70/20USR，Bruker公司)。
实施例1
本实施例采用如下步骤制备多模式成像剂：
(1)CSQ-Fe的制备
①将2g的分子量为100,000Da的CSQ溶于50mL去离子水中，放置于三口烧瓶中，反应体系通氮气30min，油浴升温至102℃，得到反应体系A；其中，所用CSQ的分子式如下：
其中，n＝32～320，
②取0.1459g的FeCl3·6H2O与0.0715g的FeCl2·4H2O溶于2mL浓度为1mol/L的盐酸溶液中，得到溶液B；
③将溶液B注入到步骤(1)中的反应体系A，缓慢滴加浓氨水15mL，至pH＝10；在80～120℃下回流40min，得反应体系C；
④等步骤(3)中的反应体系C冷却至室温后，将所有反应液移至透析袋中，用去离子水在20℃～35℃透析72h后，即可得到胶体D。
(2)IR820-CSQ-Fe的制备
①IR820(15mg，0.0177mmol)与6-氨基己酸(16.25mg，0.1239mmol)溶于1mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，通入氮气30min，油浴升温85℃，得到反应体系E；
②在反应体系E中加入20μL三乙胺(TEA)，避光搅拌反应3h，冷却至室温得到反应体系F；
③将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(23.75mg，0.1239mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(46.96mg，0.1239mmol)加入反应体系F，得到活化的IR820溶液；
④将所得活化的IR820溶液滴入含CSQ-Fe77.8mg的胶体D中，避光反应18h；
⑤在20～35℃下透析60～75h，冷冻干燥，得到包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂，避光保存于4℃。
通过透射电镜观察，利用本法制备的成像剂的粒子为球形，水合粒径的峰值为25nm左右，通过ICP-OES测得铁原子与壳聚糖季铵盐的质量比为3.1:100，IR820的接枝率为2.89％。
性能测试：
取实施例1制备的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂和步骤(1)得到的胶体D的粉末进行红外图谱分析，结果如图1所示，可以看出，相对于CSQ-Fe来说，IR820-CSQ-Fe的红外谱图在1500-1700cm-1出现了苯环的特征峰，说明IR820已经接到CSQ-Fe上。
取实施例1制备的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂、步骤(1)得到的胶体D、IR820进行紫外图谱分析，结果如图2所示，可以看出，相对于CSQ-Fe，IR820-CSQ-Fe的图谱在655nm处出现了吸收峰，而相对于IR820来说，IR820-CSQ-Fe图谱的吸收峰向短波长方向移动，这是由于共轭结构延长的原因，也说明了IR820已成功连接到纳米粒子CSQ-Fe上。
取实施例1制备的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂和步骤(1)得到的胶体D进行水合粒径分布分析，结果如图3所示。结果显示，本发明的粒子的粒径较小，具有良好的穿透性；另外，图中峰值十分突出，说明本发明的粒子粒径分布均一。而相对于CSQ-Fe来说，IR820-CSQ-Fe的水合粒径峰值并未发生较大幅度移动，也可说明其透射电镜所表征出来的粒径也相似。
图4为实施例1制备的IR820-CSQ-Fe纳米粒子的表面电位图，可以看出粒子表面电位为正值，且峰值突出，说明IR820的链接并未改变CSQ-Fe的表面电位，也就不会改变纳米粒子被材料摄入后在溶酶体的逃逸功能。
图5为实施例1制备的粒子CSQ-Fe的透射电镜图，可以看出，粒子的粒径小且均一。
图6位实施例1制备的CSQ-Fe粒子的X-射线能谱，从图中的峰值可以看到Fe的存在，从而说明纳米粒子中含有Fe。
从图1到图6可以看出已经成功制备出IR820-CSQ-Fe。
对实施例1制备的多模式成像剂纳米粒子进行荧光光谱分析，结果如图7所示，从图中可以看出，用645nm的激发光，可以得到峰值在810nm的荧光，在近红外区，从而可以应用于体内的荧光成像。
图8中，(a)表示实施例1的多模式成像剂的光声成像信号强度与浓度的关系，从图中可以看出，在一定浓度范围内，两者基本呈线性关系；(b)表示随着浓度的增加，光声成像的信号强度在增加。因此该材料可以用作体内光声成像的成像剂。
图9中，(a)表示实施例1的多模式成像剂的T1弛豫时间倒数随铁浓度变化的线性关系图；(b)表示实施例1的多模式成像剂的T2弛豫时间倒数随铁浓度变化的线性关系图；(c)表示实施例1的多模式成像剂的T1和T2加权成像图片。可以看出，本发明的粒子的T1和T2弛豫时间倒数随铁浓度变化的线性关系均良好。
随后，通过CCK-8比色法测定实施例1制备的粒子的生物相容性，具体方法如下：
以MDA-MB-231细胞为模型，通过CCK-8比色法测定MDA-MB-231细胞的活力以检测实施例1制备的CSQ-Fe纳米粒子和IR820-CSQ-Fe纳米粒子的细胞毒性。MDA-MB-231细胞分别与不同Fe离子浓度和IR820浓度的实施例1制备的粒子溶液(浓度分别取5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、80μg/mL和0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL)在37℃下共培养24h，然后使用CCK-8试剂盒测试在450nm处的吸光值，并根据此值计算细胞活力以检测实施例1所合成材料的毒性。从图10(a)可以看出，第一列为对照组，即未加入Fe离子，细胞活力为100％，与对照组相比，实施例1制备的粒子从5μg/mL到80μg/mL实验浓度范围内对MDA-MB-231细胞的活力没有显著性影响，其细胞活力均在100％左右范围小幅度波动，说明没有明显的细胞毒性；从图10(b)可以看出，第一列为对照组，即未加入IR820离子，细胞活力为100％，与对照组相比，实施例1制备的粒子从0.5μg/mL到4μg/mL实验浓度范围内对MDA-MB-231细胞的活力没有显著性影响，其细胞活力均在100％左右范围小幅度波动，说明没有明显的细胞毒性，这表明本发明的粒子在该浓度范围内具有良好的生物相容性。
实施例2
本实施例采用如下步骤制备多模式成像剂：
(1)CSQ-Fe的制备
①将2g的分子量为10,000Da的CSQ溶于50mL去离子水中，放置于三口烧瓶中，反应体系通氮气30min，油浴升温至102℃，得到反应体系A；其中，所用CSQ的分子式如下：
其中，n＝32～320，
②取0.1459g的FeCl3·6H2O与0.0715g的FeCl2·4H2O溶于2mL浓度为1M的盐酸溶液中，得到溶液B；
③将溶液B注入到步骤(1)中的反应体系A，缓慢滴加浓氨水15mL，至pH＝10；在高温下回流40min，得反应体系C；
④等步骤(3)中的反应体系C冷却至室温后，将所有反应液移至透析袋中，用去离子水在20℃～35℃透析72h后，即可得到胶体D。
(2)IR820-CSQ-Fe的制备
①IR820(15mg，0.0177mmol)与6-氨基己酸(16.25mg，0.1239mmol)溶于1mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，通入氮气30min，油浴升温85℃，得到反应体系E；
②在反应体系E中加入20μL三乙胺(TEA)，避光搅拌反应3h，冷却至室温得到反应体系F；
③将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(23.75mg，0.1239mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(46.96mg，0.1239mmol)加入反应体系F，得到活化的IR820溶液；
④将所得活化的IR820溶液滴入含CSQ-Fe77.8mg的胶体D中，避光反应18h；
⑤在20～35℃下透析60～75h，冷冻干燥，得到包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂，避光保存于4℃。
实施例2制备得到的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂，通过透射电镜观察为球形，水合粒径的峰值为30nm左右，通过ICP-OES测得铁原子与壳聚糖季铵盐的质量比为5.2:100，IR820的接枝率为8.1％。
实施例3
本实施例采用如下步骤制备多模式成像剂：
(1)CSQ-Fe的制备
①将2g的分子量为100,000Da的CSQ溶于50mL去离子水中，放置于三口烧瓶中，反应体系通氮气30min，油浴升温至102℃，得到反应体系A；其中，所用CSQ的分子式如下：
其中，n＝32～320，
②取0.1459g的FeCl3·6H2O与0.0715g的FeCl2·4H2O溶于2mL浓度为1M的盐酸溶液中，得到溶液B；
③将溶液B注入到步骤(1)中的反应体系A，缓慢滴加浓氨水15mL，至pH＝10；在高温下回流40min，得反应体系C；
④等步骤(3)中的反应体系C冷却至室温后，将所有反应液移至透析袋中，用去离子水在20℃～35℃透析72h后，即可得到胶体D。
(2)IR820-CSQ-Fe的制备
①IR820(5mg，0.0067mmol)与6-氨基己酸16.25mg，0.1239mmol溶于1mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，通入氮气30min，油浴升温85℃，得到反应体系E；
②在反应体系E中加入20μL三乙胺(TEA)，避光搅拌反应3h，冷却至室温得到反应体系F；
③将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)23.75mg，0.1239mmol和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)46.96mg，0.1239mmol加入反应体系F，得到活化的IR820溶液；
④将所得活化的IR820溶液滴入含CSQ-Fe77.8mg的胶体D中，避光反应18h；
⑤在20～35℃下透析60～75h，冷冻干燥，得到所述成像剂，避光保存于4℃。
实施例3制备得到的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂通过透射电镜观察水合粒径的峰值为90nm左右，通过ICP-OES测得铁原子与壳聚糖季铵盐的质量比为3.1:100，IR820的接枝率为1％。
实施例4
本实施例采用如下步骤制备多模式成像剂：
(1)CSQ-Fe的制备
①将2g的分子量为10,000Da的CSQ溶于50mL去离子水中，放置于三口烧瓶中，反应体系通氮气30min，油浴升温至80℃，得到反应体系A；其中，所用CSQ的分子式如下：
其中，n＝32～320，
②取0.1459g的FeCl3·6H2O与0.0715g的FeCl2·4H2O溶于2mL浓度为1M的盐酸溶液中，得到溶液B；
③将溶液B注入到步骤(1)中的反应体系A，缓慢滴加浓氨水15mL，至pH＝10；在高温下回流40min，得反应体系C；
④等步骤(3)中的反应体系C冷却至室温后，将所有反应液移至透析袋中，用去离子水在20℃～35℃透析72h后，即可得到胶体D。
(2)IR820-CSQ-Fe的制备
①IR820(15mg，0.0177mmol)与6-氨基己酸(16.25mg，0.1239mmol)溶于1mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，通入氮气30min，油浴升温85℃，得到反应体系E；
②在反应体系E中加入20μL三乙胺(TEA)，避光搅拌反应3h，冷却至室温得到反应体系F；
③将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(23.75mg，0.1239mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(46.96mg，0.1239mmol)加入反应体系F，得到活化的IR820溶液；
④将所得活化的IR820溶液滴入含CSQ-Fe77.8mg的胶体D中，避光反应18h；
⑤在20～35℃下透析60～75h，冷冻干燥，得到所述成像剂，避光保存于4℃。
实施例4制备的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂通过透射电镜观察，水合粒径的峰值为45nm左右，通过ICP-OES测得铁原子与壳聚糖季铵盐的质量比为5.2:100，IR820的接枝率为6.2％。
实施例5
与实施例1的区别仅在于：步骤(2)中①的6-氨基己酸，等摩尔替换为6-氨基丁酸。
实施例4制备的包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂通过透射电镜观察，如图5(b)所示。
实施例7
合成IR820-CSQ-Fe的方法与实施例1相同，取出一部分，冷冻干燥后，将10mg材料用3mL生理盐水复溶，并进行使用激光粒度仪进行水合粒径的测定，结果如图11a所示。从图11a中可以看出，纳米材料复溶后所得水合粒径与初始测定(图3)几乎没有区别。由此可得出本材料可以冻干后长期保存，克服了一些无机材料在水中不稳定以及冻干后不能复溶的缺点。
而且图11b是材料IR820-CSQ-Fe与CSQ-Fe的水溶液在室温下黑暗中存放三个月的照片，从中可以得知这两种材料在水中良好的稳定性。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种成像剂，其特征在于，所述成像剂包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子为具有如下结构包覆的四氧化三铁：
A-X-B；
其中，A为具有式(I)结构的壳聚糖季铵盐CSQ：
其中，n为17～290的整数；
B为具有式(II)结构的新吲哚菁绿IR820：
X为具有式(III)结构的化合物：
其中，R为亚烃基。
2.如权利要求1所述的成像剂，其特征在于，所述R为C1～C10的直链或支链亚烃基，优选C1～C10的直链亚烃基；
优选地，所述X为
3.如权利要求1或2所述的成像剂，其特征在于，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子的粒径为10～30nm；
优选地，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子的水合粒径为20～100nm；
优选地，所述IR820-CSQ-Fe纳米粒子中的铁原子、IR820与CSQ的质量比为(3.1～5.2):(1～8.1):100。
4.一种如权利要求1～3之一所述的成像剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备CSQ-Fe：
①将CSQ溶于去离子水，持续通入保护性气体，升温后，保温得到反应体系A；
②将三价铁盐和二价铁盐溶于强酸溶液中，得溶液B；
③将溶液B注入反应体系A中，调节pH至碱性，回流得到反应体系C；
④冷却反应体系C至室温，透析后得到胶体D，即为CSQ-Fe；
(2)制备IR820-CSQ-Fe纳米粒子
①IR820与溶于有机溶剂，持续通入惰性气体，升温后，保温得到反应体系E；所述R为亚烃基；
②在反应体系E中加入有机胺，避光搅拌反应，冷却至室温得到反应体系F；
③将与等摩尔的碳二亚胺缩合剂，酰化活化剂与反应体系F接触，得到活化的IR820溶液；
④将活化的IR820溶液滴入胶体D中，室温下避光反应；
⑤透析冻干，得到所述包括IR820-CSQ-Fe纳米粒子的成像剂，避光保存于4℃。
5.如权利要求4所述的成像剂的制备方法，其特征在于，所述铁元素、IR820与壳聚糖季铵盐CSQ的质量比为(3.1～5.2)：(1～8.1)：100。
6.如权利要求4或5所述的成像剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中①所述反应体系A中CSQ的浓度为30～60g/L；保护性气体优选氮气和/或惰性气体中的任意1种或至少2种的组合，进一步优选氮气和/或氩气；保温温度优选为80～120℃；保温时间优选20～50min；
优选地，步骤(1)中②所述三价铁盐与二价铁盐的摩尔比为2:(1～2)；所述三价铁盐优选为FeCl3·6H2O，二价铁盐优选为FeCl2·4H2O或FeSO4·7H2O；所述强酸溶液中，强酸的浓度为0.5～3moL/L，三价铁离子浓度为0.4～1g/L，二价铁离子浓度为0.2～1g/L；
优选地，步骤(1)中③的调节pH所用试剂为碱，优选为氨水，进一步优选质量分数为25～28％的氨水，所述调节pH至碱性优选调节pH至8～11；
优选地，步骤(1)中③所述回流的时间为40～120min，所述回流的温度为80～120℃；
优选地，步骤(1)中④所述透析为用去离子水进行透析；所述透析的温度优选为20～35℃；所述透析的时间优选为60～75h。
7.如权利要求4～6之一所述的成像剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中①所述中，R为C1～C10的直链或支链亚烃基，优选C1～C10的直链亚烃基；
优选地，所述为6-氨基己酸。
8.如权利要求4～7之一所述的成像剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中①所述IR820与的摩尔比为1:(5～10)；
优选地，步骤(2)中①所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜；所述有机溶剂的用量为每15mgIR820使用1～10mL有机溶剂；
优选地，步骤(2)中①所述保护性气体优选氮气和/或惰性气体中的任意1种或至少2种的组合，进一步优选氮气和/或氩气；保温温度优选为80～90℃，优选85℃；保温时间优选20～50min；
优选地，步骤(2)中②所述有机胺选自三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺；所述反应体系F中，有机胺与的摩尔比为(1～5):1；
优选地，步骤(2)中②所述搅拌反应时间为2～4h，优选3h。
9.如权利要求4～8之一所述的成像剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中③所述碳二亚胺缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和/或N,N-二环己基碳二亚胺；所述的酰化活化剂优选为N-羟基琥珀酰亚胺和/或1-羟基苯并三唑；
优选地，步骤(2)中④所述IR820与胶体D中CSQ的摩尔比为1:20～200；所述避光反应的时间为16-24h；
优选的，步骤(2)中⑤所述透析为用去离子水进行透析；所述透析的温度优选为20～35℃；所述透析的时间优选为60～75h。
10.一种如权利要求1～3之一所述的成像剂的用途，其特征在于，所述成像剂能够用于MRI成像的T1和T2弛豫增强、荧光成像或光声成像中的任意1种或至少2种的组合；
优选地，所述成像剂用作肿瘤靶向的T1-T2双核磁共振成像造影剂。
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