CN106176604A - 一种阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂及其制备方法，其是将阿齐沙坦酯钾盐、油相、乳化剂、助乳化剂组成液体自微乳制剂，或将所得液体自微乳制剂进一步与赋形剂制成固体自微乳制剂。本发明的治疗高血压的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。

Description

一种阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂及其制备方法。
是用于治高血压的三类新药，目前正在进行临床前研究。
背景技术
阿齐沙坦酯钾盐(azilsartan medoxomil)是日本武田研发。阿齐沙坦的一种前药，在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦。2011年2月22日在FDA批准上市，商品名：Edarbi，规格为40mg、80mg。2012年4月阿齐沙坦在日本上市，商品名：Azilva,规格：20mg、40mg。阿齐沙坦酯是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。阿齐沙坦选择性阻断血管紧张素Ⅱ与AT1 受体结合（阿齐沙坦对AT1受体的亲和力高出AT2受体的10000倍以上），从而阻断血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩，醛固酮分泌等升血压效应。其作用不依赖于血管紧张素Ⅱ合成途径，故避免了ACEI对缓激肽水平的影响。与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类降压药物相比，单独或联合用药均具有平稳降压、不会引起干咳的优点，平稳持久降血压作用。还能通过部分激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）而对糖尿病患者产生潜在的保护作用，相关临床试验结果表明其临床效果要优于现在临床广泛使用的奥美沙坦酯和缬沙坦。2012年3月5日，Edarbi被全球著名的药品与医疗研究/顾问公司-DecisionResources公司确认为降压药评价的黄金标准，到2020年，没有药物可能会替代Edarbi的这一黄金标准地位。虽然当前某些新兴的降压药具有一定的潜力，但其自身在有效性、安全性与耐受性、及/或给药方法上的缺陷可能会其无法取代Edarbi。 【知识产权情况】化合物专利（CN1946717） 2025年2月22日到期。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂及其制备方法，其可显著提高阿齐沙坦酯钾盐体外溶出度及体内生物利用率，且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂，其具体为一种液体自微乳制剂或一种固体自微乳制剂。
所述液体自微乳制剂由阿齐沙坦酯钾盐、油相、乳化剂、助乳化剂组成；其所用各原料按重量百分数计为：阿齐沙坦酯钾盐20%~50%、油相5%~80%、乳化剂5%~60%、助乳化剂5%~60%，各原料重量百分数之和为100%；
其中，所述油相为亚油酸单甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油酯、油酸中的一种或几种；
所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温-80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油中的一种或几种；
所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一种或几种。
所述液体自微乳制剂的制备方法是将阿齐沙坦酯钾盐加入到油相、乳化剂或助乳化剂中溶解后，再加入其他原料混合均匀，采用常规方法灌装于软胶囊中即得。
所述固体自微乳制剂是将由阿齐沙坦酯钾盐、油相、乳化剂、助乳化剂组成的液体自微乳制剂进一步与赋形剂制成；所用液体自微乳制剂与赋形剂的重量比为1:1~1:60；
其中，所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一种或几种。
所述固体自微乳制剂的制备方法是将阿齐沙坦酯钾盐加入到油相、乳化剂或助乳化剂中溶解后，加入制备液体自微乳制剂所需的其他原料混合均匀，再将制得的液体自微乳制剂与赋形剂混合均匀，采用粉末直接压片法制备成片剂；或采用干法制粒或湿法制粒工艺，将其与其他辅料混合、压片制备成片剂；或通过挤出滚圆法、离心造粒法制备成微丸，装入硬胶囊中；
所述其他辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂。
本发明的显著优点在于：自微乳化给药系统可使阿齐沙坦酯钾盐在制剂和小肠液中保持溶解状态，且自乳化后所形成的微乳滴具有极小的粒径，保证了较大的分散度，可显著提高阿齐沙坦酯钾盐在胃肠液中的溶解度和溶出速率；处方中的脂质辅料可促进乳糜微粒分泌，进而促进阿齐沙坦酯钾盐经淋巴转运。
本发明将阿齐沙坦酯钾盐制备成自微乳制剂可达到提高体外溶出度及体内生物利用率的效果，且制剂所需原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1：阿齐沙坦酯钾盐自微乳软胶囊的制备
阿齐沙坦酯钾盐 20g
亚油酸单甘油酯 100g
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 50g
二乙二醇单乙基醚 50g
制备工艺：
将阿齐沙坦酯钾盐加入亚油酸单甘油酯中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚，搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即得。
实施例2：阿齐沙坦酯钾盐自微乳软胶囊的制备
阿齐沙坦酯钾盐 40g
油酸聚乙二醇甘油酯 100g
油酸乙酯 50g
吐温-80 25g
丙二醇 25g
制备工艺：
将阿齐沙坦酯钾盐加入油酸聚乙二醇甘油酯中搅拌使其溶解，再依次加入油酸乙酯、吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即得。
实施例3：阿齐沙坦酯钾盐自微乳软胶囊的制备
阿齐沙坦酯钾盐 80g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 95g
辛酸葵酸三甘油酯 70g
油酸 35g
聚氧乙烯35蓖麻油 25g
聚乙二醇400 25g
制备工艺：
将阿齐沙坦酯钾盐加入聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸葵酸三甘油酯、油酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇400，搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即得。
实施例4：阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳片的制备
阿齐沙坦酯钾盐 60g
二乙二醇单乙基醚 85g
亚油酸单甘油酯 30g
辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯 15g
微晶纤维素 85g
羧甲基淀粉钠 15g
制备工艺：
将阿齐沙坦酯钾盐加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入亚油酸单甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，湿法制粒压片，即得。
实施例5：阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳片的制备
阿齐沙坦酯钾盐 40g
油酸聚乙二醇甘油酯 75g
油酸乙酯 50g
吐温-80 15g
丙二醇 15g
乳糖 95g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
硬脂酸镁 5g
制备工艺：
油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混匀后，将阿齐沙坦酯钾盐加入其中搅拌使其溶解，再依次加入吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，加入乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮，干法制粒后，加入硬脂酸镁压片，即得。
实施例6：阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳片的制备
阿齐沙坦酯钾盐 80g
辛酸癸酸三甘油酯 85g
油酸 50g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 15g
聚乙二醇-40氢化蓖麻油 15g
乳糖 95g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15g
二氧化硅 5g
制备工艺：
辛酸癸酸三甘油酯、油酸混匀后，将阿齐沙坦酯钾盐加入其中搅拌使其溶解，再依次加入聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氢化蓖麻油，搅拌使其混合均匀后，加入乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅，粉末直接压片，即得。
实施例7：阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳微丸胶囊的制备
阿齐沙坦酯钾盐 80g
二乙二醇单乙基醚 90g
亚油酸单甘油酯 35g
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 5g
微晶纤维素 75g
乳糖 25g
羧甲基淀粉钠 10g
制备工艺：
将阿齐沙坦酯钾盐加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入亚油酸单甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，挤出滚圆法制备成微丸，装胶囊即得。
实施例8：阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳微丸胶囊的制备
阿齐沙坦酯钾盐 80g
油酸聚乙二醇甘油酯 90g
油酸乙酯 35g
吐温-80 5g
丙二醇 5g
微晶纤维素 95g
羧甲基淀粉钠 10g
制备工艺：
油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混匀后，将阿齐沙坦酯钾盐加入其中搅拌使其溶解，再依次加入吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀，以水为粘合剂采用离心造粒法制备微丸，装胶囊即得。
实施例9：阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳微丸胶囊的制备
阿齐沙坦酯钾盐 40g
二乙二醇单乙基醚 70g
辛酸癸酸三甘油酯 35g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 5g
聚氧乙烯35蓖麻油 5g
微晶纤维素 95g
羧甲基淀粉钠 10g
制备工艺：
将阿齐沙坦酯钾盐加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸三甘油酯、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀，挤出滚圆法制备微丸，装胶囊即得。
阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳制剂溶出度测定方法:
采用中国药典（2015版）中溶出度与释放度测定法第三法（小杯法）测定实施例4、5、7、9所得阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳制剂的溶出度：取片剂或胶囊，将其分别装入沉降篮中，以0.4%SDS溶液（或其他缓冲液）250mL为溶出介质，转速为每分钟100转进行试验，在5，10，30，45，60min分别取溶液5mL，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相色谱法进行测定，取对照品适量，按外标法计算溶出度，其结果如下：
处方 5分钟 10分钟 30分钟 45分钟 60分钟
4 84% 99.4% 100.1% 100.4% 99.4%
5 85% 99.1% 100.1% 100.1% 100.1%
6 87% 99.2% 100.2% 100.2% 99.8%
7 82% 100.3% 100.2% 100.2% 99.7%
8 88% 99.1% 100.3% 100.3% 100.1%
9 82% 100.2% 100.1% 100.1% 100.2%
由上图可以看出，10min后所得阿齐沙坦酯钾盐固体自微乳制剂基本完全释放。
以上所述仅为本发明的较好实施例，凡依本发明申请专利范围所做的变化与修改，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (6)

1.一种阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂，其特征在于：所述阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂为液体自微乳制剂，其由阿齐沙坦酯钾盐、油相、乳化剂、助乳化剂组成。
2.一种阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂，其特征在于：所述阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂为固体自微乳制剂，其是由阿齐沙坦酯钾盐、油相、乳化剂、助乳化剂组成液体自微乳制剂后，再进一步与赋形剂制成。
3.根据权利要求1或2所述阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂，其特征在于：液体自微乳制剂所用各原料按重量百分数计为：阿齐沙坦酯钾盐30%~50%、油相5%~80%、乳化剂5%~60%、助乳化剂5%~60%，各原料重量百分数之和为100%；
其中，所述油相为亚油酸单甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油酯、油酸中的一种或几种；
所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温-80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油中的一种或几种；
所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂，其特征在于：液体自微乳制剂与赋形剂的重量比为1:1~1:60；
所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一种或几种。
5.一种如权利要求1所述阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂的制备方法，其特征在于：将阿齐沙坦酯钾盐加入到油相、乳化剂或助乳化剂中溶解后，再加入其他原料混合均匀，灌装于软胶囊中即得。
6.一种如权利要求2所述阿齐沙坦酯钾盐自微乳制剂的制备方法，其特征在于：将阿齐沙坦酯钾盐加入到油相、乳化剂或助乳化剂中溶解后，加入制备液体自微乳制剂所需的其他原料混合均匀，再将制得的液体自微乳制剂与赋形剂混合均匀，采用粉末直接压片法制备成片剂；或采用干法制粒或湿法制粒工艺，将其与其他辅料混合、压片制备成片剂；或通过挤出滚圆法、离心造粒法制备成微丸，装入硬胶囊中；
所述其他辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂。
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