CN106146494A - 用于制备帕布昔利布a型晶的溶剂及制备方法 - Google Patents

用于制备帕布昔利布a型晶的溶剂及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂及制备方法。所述A型晶的X‑ray粉末衍射如图1所示，按以下方式制备：将帕布昔利布用有机溶剂溶解，得帕布昔利布有机溶剂溶液；将所得的帕布昔利布有机溶剂溶液利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得帕布昔利布的A型晶。本发明制备的帕布昔利布的A型晶稳定性好；采用廉价的单一溶剂氯苯作为溶剂，方便在大规模工业生产过程中进行回收套用，降低生产成本，用氯苯做溶剂，精制收率可达89.5％；本发明制备方法中，无需加入晶种诱导析晶，且降温过程无需精确程序控制，整个操作流程简单、方便，制备方法成本低，收率高，方法稳定，适合大规模工业化生产。

Description

用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂及制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂及制备方法。
背景技术
帕布昔利布化学结构式如下式所示，化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
帕布昔利布为黄色结晶粉末，在0.1mol/l盐酸溶液中溶解，在二氯甲烷中微溶，在水、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇中几乎不溶(帕布昔利布物理性质特殊，在常规溶剂中溶解性能均比较差)，据报道，帕布昔利布熔点约为200℃，无吸湿性。
帕布昔利布是一种CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。辉瑞于2014年8月向FDA提交了上市申请，寻求批准用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。
专利WO2014/128588中公开报道帕布昔利布存在具有多种晶型(包括A型晶和B型晶)。帕布昔利布A型晶，其特征在于其XRPD图谱在2θ＝5.1、8.0、10.1、10.3、11.5、14.0、15.1、16.0、17.1、18.7、19.7、20.2、21.2、22.5、23.0处有衍射峰；帕布昔利布B型晶，其特征在于其XRPD图谱在2θ＝6.0、10.9、12.1、12.8、16.4、18.1、19.8、22.6、26.7、28.2处有衍射峰，其中2θ误差范围为±0.2。且帕布昔利布A型晶为较为稳定的晶型，为药用晶型。其制备方法为用正丁醇(16ml/g)与苯甲醚(24ml/g)的混合溶剂加热溶解，加入晶种，程序降温(0.2℃/分钟)析晶，过滤、干燥得到帕布昔利布A型晶。该方法需用到混合溶剂，导致工业生产时无法大规模回收利用结晶溶剂，造成生产成本增加；此外该结晶工艺在析晶过程中需要精确程序降温(0.2℃/分钟)，大规模生产中无法按此要求完成程序降温工序。
因此本领域需要开发一种获得帕布昔利布药用A型晶低成本且操作简便的大规模生产方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂及制备方法，采用廉价的单一溶剂氯苯作为溶剂，方便在大规模工业生产过程中进行回收套用，降低生产成本，精制收率可达89.5％；本发明发制备方法操作简便，成本低，收率高，方法稳定，易工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂，所述溶剂为氯苯。
所示帕布昔利布A型晶的结构式如所示式I所示：
本方法的优势在于采用廉价的单一溶剂氯苯作为溶剂，方便在大规模工业生产过程中进行回收套用，降低生产成本，用氯苯做溶剂，精制收率可达89.5％(不含回收套用)。
专利WO2014/128588中公开用正丁醇(16ml/g)与苯甲醚(24ml/g)的混合溶剂制备帕布昔利布A型晶的收率，我们按照专利WO2014/128588的描述，重复实验(无法精确控制0.2℃/分钟的降温速率，实际控制平均降温速率为1℃/分钟，预计公斤级及更大规模生产，控温难度更大)，计算得到其精制收率为76.5％(参见实施例1)。
相比之下，本发明采用氯苯做溶剂，收率要高出13个百分点，目前市场上帕布昔利布原料药的购买价格为8～10万元/Kg，实际生产成本以2万元/Kg计，按照本专利方法生产1公斤帕布昔利布A型晶原料药，可降低1333元生产成本。若考虑到大规模回收套用，氯苯单价以48元/Kg、单次回收率以40％计，回收套用一次氯苯，生产1公斤帕布昔利布A型晶原料药可降低2600元生产成本。
本发明的目的之二在于提供一种帕布昔利布的A型晶的制备方法，该方法操作简便，成本低，收率高，方法稳定，易工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
帕布昔利布的A型晶的制备方法，所述A型晶的X-ray粉末衍射如图1所示，是按照以下方式制备的：
1)溶解
将帕布昔利布用有机溶剂溶解，得帕布昔利布有机溶剂溶液；
2)析晶
将步骤1)所得的帕布昔利布有机溶剂溶液利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得帕布昔利布的A型晶。
按本方法制备帕布昔利布A型晶过程中，无需加入晶种诱导析晶，且降温过程无需精确程序控制，整个操作流程简单、方便，适合工业化生产。
所述A型晶的晶体进行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：5.07±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，10.27±0.2，11.55±0.2，14.06±0.2，15.12±0.2，15.98±0.2，17.12±0.2，18.73±0.2，19.72±0.2，20.06±0.2，21.17±0.2，22.52±0.2，22.99±0.2。
上述光谱图是通过如下条件制得的：
仪器：PANalytical X’Pert3Powder；测试条件：CuKα辐射，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围4-60°，速度为3°/分，扫描步长为0.02°。
所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：10.27±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，5.07±0.2，17.12±0.2。
所述衍射峰位置2θ按I/IO的值由大至小依次为：10.27±0.2，8.00±0.2，10.08±0.2，5.07±0.2，17.12±0.2，11.55±0.2，22.52±0.2，19.72±0.2，14.06±0.2，22.99±0.2。
作为本领域技术人员，在X-ray粉末衍射图谱中，例举所述A型晶强度位列前5-10的衍射峰具有误差范围内的相同的峰位置和峰强度，即可代表所述新晶型A的指纹。
进一步，步骤1)中，所述帕布昔利布与有机溶剂的质量体积比例为1:35～1:45g/ml。
作为一种优选，所述帕布昔利布与有机溶剂的质量体积比例为1:40g/ml。
进一步，步骤1)所述有机溶剂为氯苯。所述方法中结晶溶剂单一，方便回收套用，收率高。
进一步，步骤1)中溶解的温度为115～135℃，所述溶解过程中伴随搅拌。
作为一种优选，步骤1)中溶解的温度为120℃。
进一步，所述搅拌的时间为0.5～2小时。
作为一种优选，所述搅拌的时间为1小时。
进一步，步骤2)中析晶温度为-20～20℃。
作为一种优选，步骤2)中析晶温度为-10～0℃。
进一步，步骤2)中析晶时间为0.5～4小时。
作为一种优选，步骤2)中析晶时间为3小时。
进一步，步骤2)中干燥温度为50～80℃，干燥时间为4～7小时。
作为一种优选，步骤2)中干燥温度为65～75℃，干燥时间为5小时。
进一步，所述干燥方式为真空干燥，压力为-0.07Mpa～-0.10MPa。
作为一种优选，所述真空干燥，压力为-0.1MPa。
本发明的目的之三在于提供一种帕布昔利布的组合物或新的制剂，其稳定性更好。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：所述的帕布昔利布A型晶和药学上可接受的载体制备的制剂或组合物。
本发明的目的还在于提供一种所述的帕布昔利布A型晶的应用：所述的帕布昔利布A型晶在制备用于阻断肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
1)本发明采用氯苯作为制备帕布昔利布A型晶的溶剂，本方法的优势就在于采用廉价的单一溶剂氯苯作为溶剂，方便在大规模工业生产过程中进行回收套用，降低生产成本，用氯苯做溶剂，精制收率可达89.5％(不含回收套用)。
2)本发明制备的帕布昔利布A型晶稳定性好，便于制剂加工制造、储存和运输，从而提高原料或制剂的生产效率；本发明的帕布昔利布的A型晶的制备方法采用氯苯为结晶溶剂，操作简便，成本低，结晶溶剂单一，方便回收套用，克服了现有技术报道的方法中用到混合溶剂，导致工业生产时无法大规模回收利用结晶溶剂，造成生产成本增加的缺陷。
3)本发明的制备方法成本低，收率高，制备过程中无需加入晶种诱导析晶，且降温过程无需精确程序控制，整个操作流程简单且方法稳定，适合工业化生产。
附图说明
图1为帕布昔利布的A型晶的X-ray粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
以下的实施例1，为参照专利WO2014/128588公开方法制备帕布昔利布A型晶，用于评估该方法的结晶收率；实施例2～7仅用于举例进一步详述本发明帕布昔利布的A型晶的制备方法，但并不限制本发明的范围。
实施例1
将20g式Ⅰ和320ml正丁醇及480ml苯甲醚加入反应瓶中，搅拌下缓慢油浴升温；升温至100℃，体系逐渐溶清，自然降温至80℃，加入0.1gA型晶溶于5ml正丁醇的混悬液诱导析晶，维持80℃搅拌3小时，然后程序降温(1℃/分钟)，当体系温度降至10℃时，过滤，滤饼于65℃减压干燥6小时得15.3g黄色固体，收率为76.5％。
实施例2
将16g式Ⅰ和640ml氯苯加入反应瓶中，搅拌下缓慢油浴升温；于120℃搅拌0.5小时，体系逐渐溶清；维持该温度继续搅拌0.5小时，自然降温至20℃，加冰盐浴控制体系温度在-10～0℃搅拌3小时，过滤，滤饼于65℃～75℃，真空压力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小时干燥得14.32g黄色固体，收率为89.5％。
实施例3
将20g式Ⅰ和900ml氯苯加入反应瓶中，搅拌下缓慢油浴升温；于120℃搅拌0.5小时，体系逐渐溶清；维持该温度继续搅拌0.5小时，自然降温至20℃，加冰盐浴控制体系温度在-10～0℃搅拌3小时，过滤，滤饼于65℃～75℃，真空压力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小时，得16.94g黄色固体，收率为84.7％。
实施例4
将25g式Ⅰ和1000ml氯苯加入反应瓶中，搅拌下缓慢油浴升温；于120℃搅拌0.5小时，体系逐渐溶清；维持该温度继续搅拌0.5小时，自然降温至20℃，加冰盐浴控制体系温度在10～20℃搅拌3小时，过滤，滤饼于65℃～75℃，真空压力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小时，得20.80g黄色固体，收率为83.2％。
实施例5
将22g式Ⅰ和880ml氯苯加入反应瓶中，搅拌下缓慢油浴升温；于120℃搅拌0.5小时，体系逐渐溶清；维持该温度继续搅拌1小时，自然降温至20℃，加冰盐浴控制体系温度在0～10℃搅拌1小时，过滤，滤饼于65℃～75℃，真空压力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小时，得18.39g黄色固体，收率为83.6％。
实施例6
将18g式Ⅰ和774ml氯苯加入反应瓶中，搅拌下缓慢油浴升温；于120℃搅拌0.5小时，体系逐渐溶清；维持该温度继续搅拌0.5小时，自然降温至20℃，加冰盐浴控制体系温度在10～20℃搅拌1小时，过滤，滤饼于65℃～75℃，真空压力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥5小时，得13.46g黄色固体，收率为74.8％。
实施例7
将28g式Ⅰ和1120ml氯苯加入反应瓶中，搅拌下缓慢油浴升温；于120℃搅拌0.5小时，体系逐渐溶清；维持该温度继续搅拌0.5小时，自然降温至20℃，加冰盐浴控制体系温度在-10～0℃搅拌3小时，过滤，滤饼于65℃～75℃，真空压力-0.09Mpa～-0.10MPa下干燥6小时，得25.03g黄色固体，收率为89.4％。
实施例8
光谱图是通过如下条件制得的：
仪器：PANalytical X’Pert3Powder；测试条件：CuKα辐射，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围4-60°，速度为3°/分，扫描步长为0.02°。
将实施例2-7所得帕布昔利布A型晶按上述方案进行检测，所得结果具有一致性，为了避免重复描述，特将实施例7所得帕布昔利布A型晶的X衍射图谱进行分析，如图1所示，图1结果的数据如表1所示：
表1帕布昔利布A型晶的X衍射图谱数据
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.用于制备帕布昔利布A型晶的溶剂，其特征在于，所述溶剂为氯苯。
2.帕布昔利布A型晶的制备方法，其特征在于，所述A型晶的X-ray粉末衍射如图1所示，是按照以下方式制备的：
1)溶解
将帕布昔利布用有机溶剂溶解，得帕布昔利布有机溶剂溶液；
2)析晶
将步骤1)所得的帕布昔利布有机溶剂溶液利用温差法进行析晶，固液分离并干燥固体，得帕布昔利布的A型晶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述帕布昔利布与有机溶剂的质量体积比例为1:35～1:45g/ml。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为氯苯。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶解的温度为115～135℃，所述溶解过程中伴随搅拌。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为0.5～2小时。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中析晶温度为-20～20℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中析晶时间为0.5～4小时。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中干燥温度为50～80℃，干燥时间为4～7小时。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中干燥方式为真空干燥，压力为-0.07Mpa～-0.10MPa。
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