CN106132400A - 用于治疗溃疡性结肠炎的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的溃疡性结肠炎，其中所述组合物与活性剂用于患者的同步治疗，活性剂选自氨基水杨酸盐和类固醇及其固定的或自由的组合。还请求保护含所述口腔缓释组合物和所述活性剂的试剂盒。还公开了使用所述口腔缓释组合物治疗溃疡性结肠炎的方法。

Description

用于治疗溃疡性结肠炎的组合物
技术领域
本发明涉及一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗溃疡性结肠炎。所述组合物可以与其它活性剂同时用于治疗溃疡性结肠炎。本发明还涉及包含所述化合物和另一种活性剂的试剂盒。
背景技术
溃疡性结肠炎(UC)是一种影响结肠和直肠衬里的炎症性疾病。这种疾病的主要症状是经常腹泻，且混有血和黏液。这是一种间歇性疾病，伴随着阶段性疾病加重(发作)和阶段性疾病相对消失。症状有不同的严重程度，通常逐渐开始，症状包括：腹痛、腹响、发烧、里急后重、失血以及体重减轻。尽管疾病的这些症状有时同时减轻，但是需要治疗来诱导病症的减缓。
溃疡性结肠炎影响着全世界大约两百万人。尽管溃疡性结肠炎的病因是未知的，但是遗传和环境因素被认为与疾病的病因学有关。
溃疡性结肠炎是一种自身免疫紊乱，通常用抗炎药物来治疗。目前针对溃疡性结肠炎没有有疗效的药物疗法。治疗的目的是通过诱导和维持缓解来控制疾病的急性发作。使用的治疗的类型取决于疾病的严重程度。溃疡性结肠炎的治疗指导是可以获得的，它包括成人溃疡性结肠炎实践指南(更新)：美国胃肠病学学院，实践委员会，2004年美国胃肠病学学院；以及Dignass et al.“Second European evidence-based consensus on thediagnosis and management of ulcerative colitis:part 2:current management”,JCrohns Colitis.2012Dec；6(10):991-1030.doi:10.1016/j.crohns.2012.09.002.Epub2012Oct 3.这两篇治疗指导都包含在本文中。
氨基水杨酸盐(ASAs)是用来控制症状以及诱导轻度和中度溃疡性结肠炎的缓解。当氨基水杨酸盐单独用药无效的时候，口服类固醇(如皮质类固醇)通常处方用于溃疡性结肠炎的治疗，并且是诱导缓解的第一线疗法。在有的病例中，急性严重的发作可能需要静脉注射皮质类固醇来诱导溃疡性结肠炎的缓解。由于与类固醇的使用相关的不良副作用，不建议长期使用皮质类固醇来治疗溃疡性结肠炎。然而，对有的患者来说，溃疡性结肠炎成为类固醇依赖性，并且类固醇治疗的完全停止会导致疾病复发和/或加剧。类固醇可以被单独使用，或者与氨基水杨酸盐同时用药。
需要经常或者长时期用胆固醇的患者通常用其它处方免疫调制剂，如咪唑硫嘌呤(AZA)或者巯嘌呤(6-MP)，与5-氨基水杨酸盐一起使用以维持缓解。
具有中度或者重度溃疡性结肠炎的患者对例如上文所述的其它治疗没响应或者响应不充分，可能会以生物制剂开处方，通常是抗体治疗，如一个抗TNFα的生物治疗，例如英夫利昔单抗或者阿达木单抗(Rutgeerts et al."Infliximab for induction andmaintenance therapy for ulcerative colitis",The New England Journal ofMedicine,2005,353(23):2462–76；Reinisch et al“Adalimumab for induction ofclinical remission in moderately to severely active ulcerative colitisresults of a randomised controlled trial”.Gut 2012；60:780-787)。一般来说，抗TNF制剂是在其它治疗方法诱导缓解失败后，开始用来控制急性重度溃疡性结肠炎。然而，抗TNF的生物疗法对溃疡性结肠炎的治疗只具有有限的效力，对许多具有重度溃疡性结肠炎的患者来说并没有缓和作用，有的患者的确有所缓解，但会发展为对抗体疗法有抵抗力。此外，这种生物机制的使用可能与不良副作用有关，包括对肺结核病和其它感染疾病的易感性增强。
对药物疗法没有响应的重度溃疡性结肠炎患者，可能需要外科手术的介入。对溃疡性结肠炎的外科治疗包括结肠切除术，包含部分或者全部大肠的切除。
环孢菌素(或环孢霉素)是具有免疫抑制力和抗炎特性的环多肽。这个化合物已经被批准用于肾脏、肝脏、结合心肺、肺或胰腺移植后的器官排斥的预防，以及移植物抗宿主疾病(GVHD)、牛皮癣、过敏性皮肤炎、类风湿性关节炎和肾病综合征的治疗和预防(NeoralTM产品特征简介24/02/2012)。
在90年代早期，静脉注射环孢素被证明是对具有重度、类固醇难治性溃疡性结肠炎患者的有效治疗(Cohen,“Intravenous cyclosporine in severe ulcerativecolitis:ready to stand alone？“Gastroenterology 2001；120:1541-1552；Lichtigeret al“Cyclosporin in severe ulcerative colitis refractory to steroidtherapy”,N Engl J Med 1994；330:1841-1845)。
口服环孢菌素微乳液(NeoralTM)已经用来治疗慢性类固醇依赖性重度溃疡性结肠炎患者，以减小患者类固醇的用量。(Oral microemulsion cyclosporin to reducesteroids rapidly in chronic active ulcerative colitis."European Journal ofGastroenterology&Hepatology 1999,11(8):905-908)。在试验中的患者有非常严重的轻度溃疡性结肠炎，且面临结肠切除术。
然而，现在商业可购的环孢菌素的剂型(静脉的SandimmunTM)以及速释口服(例如，但是不限于SandimmuneTM和NeoralTM)显示了不良的副作用，包括肾毒性、肝毒性以及免疫学副作用(Dean et al Infliximab or cyclosporine for acute severe ulcerativecolitis:a retrospective analysis."J Gastroenterol Hepatol.2012Mar；27(3):487-92)。
SandimmuneTM是环孢菌素溶于乙醇和聚乙氧基蓖麻油(如KolliphorTM EL)的浓度为50mg/ml的溶液。这个产品也可以作为口服制剂，包括，包含环孢菌素在乙醇、玉米油和线性酰基聚(lineoyl)乙二醇甘油酯(Sandimmune TM软胶囊)中的溶液的软胶囊，也可以作为包含溶于橄榄油、乙醇和(聚乙氧基化油酸甘油酯)(Sandimmune TM口服溶液)的环孢菌素的口服溶液。最近，一种微乳液浓缩物制剂已经被批准，其包含溶于DL-α生育酚、纯乙醇、丙二醇、玉米油单-二-三甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(NeoralTM)中的环孢菌素。口服之后，NeoralTM制剂导致微乳液的形成，并且据描述其相对于口服的SandimmuneTM具有更高的生物利用度。这些口服的环孢菌素组合物都在服用之后迅速释放，其中，环孢菌素在胃中具有很高的浓度、在小肠中具有低浓度，在这里被系统性吸收。
Sandborn等人(J Cline Pharmacol.1991；31:76-80)确定了口服后、静脉注射后以及水性和油性灌肠后相对的系统性吸收。基于灌肠后血液中的环孢菌素浓度极低，表明环孢菌素即使是溶解的，其在结肠中也很难被吸收。然而对于炎症性肠疾病，灌肠显示了很强的功效(Ranzi T,et al,Lancet1989；2:97)。在治疗炎症性肠疾病中，静脉或者口服时，环孢菌素的速释组合物如NeoralTM是剂量依赖性的，需要高剂量的环孢菌素来确保足够的浓度到达结肠。环孢菌素的系统毒性认为是剂量依赖和持续依赖的。
与共同使用商业可购的静脉和口服环孢菌素剂型相关的不良副作用限制了这种治疗可以使用的持续时间，通常仅持续最多三个或四个月，并且这种治疗作为面对外科手术的患者的一种挽救疗法，仅适合于重度溃疡性结肠炎。此外，目前可用的静脉和口服环孢菌素剂型与口服或者静脉注射类固醇联合使用可能进一步限制了联合治疗的持续时间，因为这种联合治疗可能导致环孢菌素和类固醇副作用的结合。
WO 2008/122965公开了可以至少在直肠内释放环孢菌素的口服环孢菌素迷你胶囊组合物。WO2010/133609公开了包含水溶性的聚合物集体的组合物，组合物里为分散的油滴。所述公开的组合物也包含活性物质。
然而，仍然需要有对溃疡性结肠炎的替代疗法。特别是需要有针对中度或者重度溃疡性结肠炎的替代疗法，作为使用抗TNF或者其它生物疗法和/或目前可用的环孢菌素剂型的供替代的选择。
发明家们已经发现，包含环孢菌素的口服缓释组合物有利于治疗溃疡性结肠炎。特别地，包含环孢菌素的口服缓释组合物与氨基水杨酸盐和/或胆固醇的同时使用有利于治疗溃疡性结肠炎。
本发明的简要总结
按照本发明，提供了一种含环孢菌素的缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的溃疡性结肠炎，其中所述组合物通过所述环孢菌素和活性剂用于患者的溃疡性结肠炎联合治疗，活性剂选自氨基水杨酸盐、类固醇及其固定的或者自由的组合。
除非有特殊说明，文中提到的“组合物的使用”应该被理解为指的是包含环孢菌素的缓释组合物与活性剂同时使用。
所述活性剂可以是或者包含一种氨基水杨酸盐。所述活性剂可以是或者包含一种类固醇。所述活性剂可以是或者包含一种氨基水杨酸盐和一种类固醇。
所述组合物以及活性剂可以以不同的剂型对患者同时、分别或者顺序给药。通常优选不同剂型的使用，因为就包含环孢菌素和活性剂的组合物的独立剂型，给药方案以及用药方式来说不同剂型的使用更加方便。然而，可选地，一种或多种活性剂可以被包含在组合物中以提供一种包含环孢菌素和一种或多种活性剂的组合物。例如，所述组合物可以包含环孢菌素和一种胆固醇。所述组合物可以包含环孢菌素和一种氨基水杨酸盐。所述组合物可以包含环孢菌素、一种胆固醇和一种氨基水杨酸盐。两种或者多种所述活性剂用于联合治疗的情况下，可选地，所述活性剂可以以一种组合的剂型被提供，例如包含一种氨基水杨酸盐和一种类固醇的剂型。
缓释组合物可以拥有治疗具有轻度、中度和重度溃疡性结肠炎的患者。所述患者可能有轻度溃疡性结肠炎，可能有中度溃疡性结肠炎，可能有重度溃疡性结肠炎。本发明的组合物因此可以用于治疗具有轻度和/或中度溃疡性结肠炎的患者。可选地，所述组合物可以用于治疗具有中度到重度溃疡性结肠炎的患者。轻度、中度或者重度溃疡性结肠炎的诊断可用现有的办法确定，例如下面的详细说明中描述的。
溃疡性结肠炎在病情活跃期有急性加剧或者发作的特点。疾病活跃期的发作通常有几个阶段，在这几个阶段中，患者没有症状或者只经历轻微症状的时候病情相对稳定。
本发明中的缓释组合物可以用于活跃期溃疡性结肠炎，例如疾病的发作。
本发明中缓释组合物的应用可以用于诱导具有活跃期溃疡性结肠炎患者的缓解。例如诱导经历溃疡性结肠炎发作的患者的缓解。例如诱导具有轻度、中毒和重度溃疡性结肠炎的患者的缓解。术语“缓解”在下面的详细说明中定义。适宜地，当一个患者接受组合物治疗后，其Mayo总评分是2分或者以下，则患者可被认为是在缓解。
本发明中缓释组合物的应用可以用于实现患者的一种临床响应，如患者经历了溃疡性结肠炎症状的减轻。一种“响应”在下面的详细说明中定义，可以是患者Mayo评分的降低，例如相比于治疗开始时的Mayo总评分，Mayo总评分3分或者更多分的减少。例如一种临床响应可以是一种或多种如下症状指标：黏膜愈合，直肠出血减少或者减少粪便频率。一种临床响应可能是医师对患者的整体评价中的一种提高(一个整体评估分数的提高)。可选地，一种临床响应可以是一个或者多个上述症状指标，和医师对患者的整体评价中的提高。
口服缓释组合物可在充足的时间里对患者合适给药来诱导患者的缓解或者响应。例如一个患者可能服用口服缓释组合物四周、六周、八周或者十二，以引起溃疡性结肠炎的缓解或响应。适当地，患者服用口服缓释组合物至少一周、至少四周、至少六周、至少八周或者至少十二周，例如，从一周到二十四周，从四周到二十四周，从六周到二十四周，从八周到二十四周，从十二周到二十四周。当文中所述任一组合物用于对溃疡性结肠炎提供诱导治疗，所述组合物可以是例如，在上述任何时间段对患者给药。适于诱导治疗的环孢菌素剂量如文中所述。适当地，在溃疡性结肠炎的诱导治疗期间，患者每天服用组合物一到两次。
缓释组合物在本发明中的应用可以用于维持缓解治疗溃疡性结肠炎。
维持或者缓解治疗溃疡性结肠炎可能需要对患者给药组合物一段长时间以维持溃疡性结肠炎在缓解期。相应地，当用于对溃疡性结肠炎的缓解治疗提供一个维持时，可以对患者给药组合物几个月、几年甚至一生。相应地，缓解治疗的维持可能用至少一个月、至少六个月或者至少一年，例如从六个月到大约五年或者更长的时间(可能是患者的一生)。上述治疗期可适用于文中所述溃疡性结肠炎缓解治疗的维持。适当地，患者在维持治疗期间每天服用组合物一到两次。然而，更长的剂量频率周期，如每周一次，可能有利于维持溃疡性结肠炎的缓解。
类固醇经常用于治疗溃疡性结肠炎。例如，一个患者可能需要一种或者多种口服或直肠给药类固醇。患者也需要静脉注射类固醇，例如，用于治疗溃疡性结肠炎的严重急性发作。一些用口服类固醇治疗过的患者，例如口服脱氢皮质(甾)醇或者布地奈德可能会对口服类固醇没有响应或者会经历复发。尽管使用了口服类固醇，这种患者的溃疡性结肠炎还是保持活跃，并被认为是类固醇难治性的溃疡性结肠炎。
本发明口服缓释组合物的应用可以用于类固醇难治性溃疡性结肠炎的治疗。所述类固醇难治性溃疡性结肠炎可以是，例如，中度或者重度类固醇难治性溃疡性结肠炎。特别地，所述组合物可用于口服类固醇难治性溃疡性结肠炎的治疗(即口服类固醇难治的溃疡性结肠炎)。例如，所述组合物可用于治疗中度或者重度口服类固醇难治性溃疡性结肠炎。
在有的患者接受的口服类固醇治疗，所述溃疡性结肠炎可以是类固醇依赖性的。也就是说，当用于患者的类固醇的剂量减少或者消除，患者将会复发并且症状增加，或者可能有溃疡性结肠炎的急性发作。
本发明口服缓释组合物的应用可以用于治疗类固醇依赖性溃疡性结肠炎，例如，用于治疗口服类固醇依赖性溃疡性结肠炎(溃疡性结肠炎依赖于口服类固醇的治疗)。所述口服类固醇依赖性溃疡性结肠炎可以是，例如，中度或者重度类固醇依赖性溃疡性结肠炎。
具有溃疡性结肠炎的患者可以用巯基嘌呤免疫抑制剂治疗，例如，选自咪唑巯嘌呤或者巯嘌呤(6-巯嘌呤或6-MP)。所述包含环孢菌素的口服缓释组合物可以与本文描述的活性剂同时使用(氨基水杨酸盐和/或类固醇)，另外，与一种巯基嘌呤免疫抑制剂共同使用。相应地所述组合物可与一种氨基水杨酸盐和巯基嘌呤免疫抑制剂同时使用。所述组合物可以和一种类固醇和一种氨基水杨酸盐同时使用。所述组合物可以和一种氨基水杨酸盐、一种类固醇和一种巯基嘌呤免疫抑制剂同时使用。
一些用巯基嘌呤免疫抑制剂治疗的患者成为巯基嘌呤难治性的，也就是巯基嘌呤难治性的。本发明所述组合物的应用可以用于溃疡性结肠炎的治疗，其中所述溃疡性结肠炎是免疫抑制剂难治性的，如咪唑硫嘌呤难治性或者6-巯嘌呤难治性。所述组合物可以用于治疗巯嘌呤难治性溃疡性结肠炎，其中所述组合物与活性剂对患者进行联合治疗。
适当地，所述组合物用于治疗溃疡性结肠炎，其中，所述组合物与选自氨基水杨酸盐、类固醇及其固定的或者自由的组合一起用于患者的联合治疗；并且，所述患者不用巯基嘌呤免疫抑制剂治疗。
有的用生物疗法，如抗体疗法，治疗溃疡性结肠炎的溃疡性结肠炎患者发展为生物疗法(如抗TNF抗体或者一种整合素抑制剂抗体如维多珠单抗)难治性(如早期治疗后无应答或者变为无响应的)。本发明中所述缓释组合物的应用可以用于治疗生物疗法难治性的溃疡性结肠炎。本发明的所述组合物对于最初对生物疗法有响应，但随后变为无响应或者对生物疗法有进一步的抗性的患者特别有用，原因是，例如，自身抗体到生物疗法的发展。当患者具有活跃的溃疡性结肠炎或者尽管用生物疗法治疗了至少一周、两周、一个月、两个月或者三个月后仍旧复发或者发作的时候，患者被认为是成为生物疗法难治性的。许多这种难治性患者具有中度到重度，并且偏向于重度的溃疡性结肠炎，其中除了外科手术外具有很少的治疗选择。所述包含环孢菌素的口服缓释组合物因此可以用于治疗生物疗法难治性的中度到重度(特别是重度)的溃疡性结肠炎的挽救疗法。所述组合物可以单独给药或者适当地，与活性剂(即与氨基水杨酸盐、类固醇或者其固定或者自由组合同时使用)联合治疗。
一些用抗TNF抗体(如英夫利昔、阿达木单抗或者高利单抗)治疗过的患者变为抗TNF抗体难治性的，就是溃疡性结肠炎难治性的(即尽管经过抗TNF抗体治疗，溃疡性结肠炎没有响应或者没有缓解)。本发明所述组合物的应用可以用于抗TNF抗体治疗难治性的溃疡性结肠炎，其中所述组合物可与活性剂对患者联合治疗。
本发明所述缓释组合物的应用可用于治疗影响结肠任何部分的溃疡性结肠炎。例如，所述结溃疡性结肠炎可以是左侧的结肠炎或者是影响实质上整个或者重要部分结肠的整体性结肠炎。根据本说明，一个实施例用于治疗直肠乙状结肠的溃疡性结肠炎。根据本发明，在另一个实施例中用于治疗左侧结肠炎。在本发明的另一个实施例中，用于整体性结肠炎(全结肠炎)的治疗。根据本发明，在另一个实施例中，仅限于治疗直肠(溃疡性直肠炎)的溃疡性结肠炎。根据本发明，在另一个实施例中用于治疗溃疡性直肠炎。如文中所述，所述治疗可以用于轻度、中度或者重度溃疡性直肠炎。例如，本发明的应用可以是治疗影响部分结肠的中度或者重度整体性结肠炎。
所述缓释组合物可以与活性剂同时、顺序或者分开给药(即所述氨基水杨酸盐和/或所述类固醇)。相应地，所述缓释组合物和所述活性剂可作为分开的剂型给药。可选择地，所述氨基水杨酸盐和/或类固醇可以包含于所述组合物。
所述氨基水杨酸盐可以通过任何合适的给药方式适用于患者。可选地，氨基水杨酸盐可以口服或者直肠给药施用于患者。可选地，所述氨基水杨酸盐通过口服施用于患者。
所述类固醇可以通过任何合适的给药方式适用于患者，例如，口服给药、直肠给药或者静脉注射给药。可选地，所述类固醇可以口服给药或者静脉注射给药。可选地，所述类固醇可以口服给药或者直肠给药。可选地，所述类固醇可以口服给药。
一般地，在治疗溃疡性结肠炎时倾向于将类固醇的量最小化以使与类固醇使用相关的不良副作用降到最小化。当所述组合物与作为活性剂的类固醇或者包含类固醇的活性剂一起同时使用时(例如可以通过显示溃疡性结肠炎的临场响应或者缓解)，在患者对治疗有响应期间，类固醇的剂量可以减少或者逐渐减少。例如在一段时间里，类固醇的剂量可以逐渐减少，直到不包含在治疗方案里。
相应地，所述缓释组合物可以用于患者溃疡性结肠炎的治疗，其中，患者同时使用环孢菌素和所述活性剂，其中素数活性剂是或者包含(i)一种氨基水杨酸盐和一种类固醇；或者(ii)一种类固醇；其中所述组合物用于剂量方案，其中：
对患者给药一包含所述组合物和(i)所述氨基水杨酸盐和所述类固醇或(ii)所述类固醇的第一剂量方案；以及一个或多个包含所述组合物和(i)所述氨基水杨酸盐和所述类固醇或(ii)所述类固醇的后续剂量方案；和其中
在所述第一剂量方案中所述类固醇的日总剂量大于至少一个所述后续剂量方案中的所述类固醇的日总剂量。
适当地，所述后续剂量方案包括两个或多个用所述组合物，类固醇和可选地氨基水杨酸盐对患者进行溃疡性结肠炎治疗的治疗周期，其中在每个治疗周期结束后对患者的类固醇日给药剂量减少；可选地其中每个治疗周期持续地从约1周到约8周，或可选地从约1周到约4周。
所述组合物可用于提供溃疡性结肠炎诱导治疗的一种诱导和维持。适当地，所述组合物用于提供溃疡性结肠炎缓解的诱导和维持。在诱导治疗期间，所述组合物与活性剂同时使用以诱导溃疡性结肠炎的缓解。然后患者被施用化合物以维持溃疡性结肠炎症状的缓解。在维持治疗期间，所述活性剂可以与，如氨基水杨酸盐同时使用。可选地，在维持治疗期间，所述组合物可以不与活性剂同时使用而单独使用。尽管所述维持治疗包含与一种氨基水杨酸盐同时施用于患者的缓释组合物，氨基水杨酸盐的剂量在可以在维持治疗期间减小以最小化施用于患者的载药量同时维持缓解溃疡性结肠炎。可选地，氨基水杨酸盐的剂量可以完全从维持治疗中消除，因此患者只用包含环孢菌素的缓释组合物治疗。例如，氨基水杨酸盐的日给药剂量可以在每次维持疗法的治疗周期后降低，可选地指导氨基水杨酸盐被消除，其中每个维持治疗的治疗周期是从一周到十二周不等，例如维持大约一周到八周或者一周到四周。
相应地，所述组合物通过所述环孢菌素和所述活性剂用于患者的溃疡性结肠炎治疗，其中所述活性剂为或包括(i)氨基水杨酸盐和类固醇；或(ii)类固醇或(iii)氨基水杨酸盐；其中所述组合物用于剂量方案，其中：
对患者至少给药一包含所述组合物和(i)氨基水杨酸盐和类固醇；或(ii)类固醇或(iii)氨基水杨酸盐的初始剂量方案；以及一个或多个仅包含所述组合物或包含所述组合物和氨基水杨酸盐的后续剂量方案；其中所述后续剂量方案不包含类固醇。可选地，所述初始剂量方案可以包含所述组合物，和一种类固醇。可选地，所述初始剂量方案可以包含一种组合物、一种胆固醇和一种氨基水杨酸盐。
所述组合物可以单独用于溃疡性结肠炎缓解治疗的维持，例如维持溃疡性结肠炎缓解。
根据本发明的另一个方面，其提供了一种包含环孢菌素的口服缓释组合物，其中所述组合物用于维持患者的溃疡性结肠炎缓解治疗，其中所述溃疡性结肠炎在缓解期。可选地，所述包含环孢菌素缓释组合物可与另一种适用于维持溃疡性结肠炎缓解治疗的药物同时对患者用药。适当地，所述患者没有用类固醇作为维持或者缓解治疗的一部分。相应地，所述组合物可用于无类固醇的溃疡性结肠炎缓解治疗的维持。
所述组合物可用于治疗仅用组合物或者仅用氨基水杨酸盐和类固醇的一种或两种治疗溃疡性结肠炎的患者；可选地，其中所述患者仅用所述组合物和氨基水杨酸盐治疗；可选地，所述患者仅用所述组合物和一种类固醇治疗；可选地，所述患者仅用所述组合物和一种类固醇及氨基水杨酸盐治疗。
所述组合物可用治疗文中所述患者溃疡性结肠炎，所述患者没有用咪唑巯嘌呤或者6-巯嘌呤治疗过。因此，可选地，所述组合物不用于与咪唑巯嘌呤或者6-巯嘌呤同时治疗溃疡性结肠炎。
所述组合物可用于治疗恩重所述的溃疡性结肠炎，其中患者没有用抗体疗法治疗过溃疡性结肠炎，例如患者没有用抗TNF抗体如英夫利昔、阿达木单抗或者高利单抗治疗过。例如患者没有用整合素抑制剂如维多珠单抗治疗过。
可选地，患者可在用药包含环孢菌素的口服缓释组合物至少14天之前用文中所述的活性剂治疗溃疡性结肠炎。
还提供一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物单独给药使用，或与活性剂同时使用，活性剂选自氨基水杨酸盐，类固醇及其自由的或固定的组合，所述组合物用于治疗：
(a)患者的中度或重度溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用氨基水杨酸盐，类固醇，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤中的一种或多种无响应或不耐受；和/或
(b)患者的中度或重度活性的类固醇依赖性的溃疡性结肠炎；和/或
(c)中度或重度溃疡性结肠炎，以减少溃疡性结肠炎的症状和体征；和/或
(e)中度或重度溃疡性结肠炎，以诱导缓解及可选地维持缓解溃疡性结肠炎和/或
(f)患者的中度或重度溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用生物疗法治疗溃疡性结肠炎无响应或不耐受，例如抗TNF抗体疗法(如英夫利昔、阿达木单抗或者高利单抗)或者整合素抑制剂疗法(如维多珠单抗)。
可选地，在这个方面，所述组合物与所述活性剂同时使用。
在本实施例当中，所述组合物可以用于治疗(a)-(f)中的任何一种，或所述两种或更多种的组合。在本实施例中，(f)可以诱发溃疡性结肠炎的缓解并提供文中所述缓解治疗的维持。可选地，在本实施例中，一种口服缓释组合物可以单独使用或与选自氨基水杨酸盐、类固醇及其固定的或者自由的组合中的一种活性剂同时使用，所述组合物用于任意的(a)-(e)中的情况。适当地，在上述情况(a)和(f)中，所述患者对先前的治疗具有耐受性。所述用于(f)的组合物对起初对生物疗法有响应的患者非常有用，但是会对生物疗法突然产生抵抗力且对生物疗法具有耐受性。
关于这里的体征或症状包括，例如文中所述一种或多种临床响应。
还提供了一种包含环孢菌素的口服缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患有中度溃疡性结肠炎的患者。在这一方面，所述中度溃疡性结肠炎可以适当地只用所述组合物治疗。
还公开了一种采用(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种治疗患者以治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括对患者口腔给药有效治疗剂量的含环孢菌素的口腔缓释组合物。
还公开了一种治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括对所需患者给药有效治疗剂量的(a)含环孢菌素的口腔缓释组合物；和(b)(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种，其中所述口腔缓释组合物，所述氨基水杨酸盐和所述类固醇为同时，单独或者顺序给药。
还公开了一种治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括对所需患者口腔给药有效治疗剂量的含环孢菌素的口腔缓释组合物同时对患者给药有效治疗剂量的(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种。
还公开了一种治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括选择一患有溃疡性结肠炎且正在用(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种治疗的患者，和对患者口腔给药有效治疗剂量的含环孢菌素的口腔缓释组合物。
还公开了一种治疗患者的溃疡性结肠炎的方法，所述患者正在或者已经用至少(i)氨基水杨酸盐或者(ii)类固醇中的一种治疗，所述方法包含口服有效治疗剂量的包含环孢菌素的缓释组合物。
还公开了一种治疗方法：
(a)患者的中度或重度活性的溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用氨基水杨酸盐，类固醇，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤中的一种或多种无响应或不耐受；和/或
(b)患者的中度或重度活性的类固醇依赖性的溃疡性结肠炎；和/或
(c)中度或重度溃疡性结肠炎，以减少溃疡性结肠炎的症状和体征；和/或
(d)中度或重度溃疡性结肠炎，以诱导粘膜愈合；和/或
(e)中度或重度溃疡性结肠炎，以诱导缓解及可选地维持缓解溃疡性结肠炎和/或
(f)患者的中度或重度溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用生物疗法治疗溃疡性结肠炎无响应或不耐受；例如抗TNF抗体疗法(如英夫利昔、阿达木单抗或者高利单抗)或者整合素抑制剂疗法(如维多珠单抗)；
所述方法包括对患者给药有效治疗剂量的含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中，在所述治疗方法中，所述组合物为单独给药，或者与对患者给药有效治疗剂量的(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种组合给药。
适当地，在这个方面，所述包含环孢菌素的口服缓释组合物与有效治疗剂量的至少(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的一种组合对患者用药。
在本实施例中，所述治疗方法可以是(a)-(f)中的任何一种或者以上两种或更多的组合。
适当地，在上述情况(a)和(f)中，患者对先前治疗具有耐受性。例如，在情况(f)中，患者最初对生物疗法有响应，但突然发展为对疗法具有抵抗力且对生物疗法具有耐受力。
适当地，在本文公开的治疗方法中，所述包含环孢菌素的口服缓释组合物以及至少(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的一种对患者同时，顺序或者单独给药。在本实施例中，(e)中的治疗方法可以包括溃疡性结肠炎的缓解并提供一种上述缓解治疗的维持。
还公开了一种维持溃疡性结肠炎的治疗方法，所述方法包括给在缓解期的溃疡性结肠炎的患者施用有效治疗剂量的包含环孢菌素的口服缓释组合物。
还公开了一种治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括给患者施用有效治疗剂量的包含环孢菌素的口服缓释组合物。
还公开了一种包含环孢菌素的口服缓释组合物在治疗患者溃疡性结肠炎药的物制造中的应用，其中，所述组合物与环孢菌素、活性剂以及选自氨基水杨酸盐、类固醇及其固定的或者自由的组合对患者进行联合治疗。
适当地，所述包含环孢菌素的口服缓释组合物施用于患者以提供环孢菌素从约1mg到约500mg的日总剂量，可选地，日总剂量从约10mg到约500mg、从约10mg到约250mg、从约30mg到约150mg、从约10mg到约20mg、从约10mg到约25mg、从约10mg到约50mg、从约10mg到约100mg、从约10mg到约150mg、从约35mg到约40mg、从约25mg到约250mg，如环孢菌素的日总剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约37.5mg、约40mg、约50mg、约70mg、约75mg、约100mg、约105mg、约112.5mg、约125mg、约140mg、约150mg、约175mg、约187.5mg、约200mg、约210mg、约225mg、约245mg、约250mg、约262.5mg、约280mg、约300mg、约315mg、约337.5mg、约350mg、约375mg、约385mg、约412.5mg、约420mg、约450mg、约455mg、约487.5mg、约490mg、约500mg。
可选地，所述包含环孢菌素的口服缓释组合物以提供环孢菌素从0.1mg/kg到约10mg/kg的日总剂量，例如，从约0.5mg/kg到约5mg/kg，从约0.5mg/kg到约2mg/kg或者从约0.5mg/kg到约1.5mg/kg。例如约1mg/kg。
所述口服缓释组合物可以单日剂量施用于患者，选择性地，日剂量可以分开给药，如缓释组合物每天两份、三份、四份或者更多份。适当地，在文中所述溃疡性结肠炎的治疗中，所述缓释组合物每天给药一次或者两次。
举例来说，缓释组合物的适当的每日一次口服给药方案提供了单日剂量为75mg的环孢菌素。然而，其它的剂量也可以施用如37.5mg或者150mg每天。例如，每天两次给药的方案可以是37.5mg每天两次，75mg每天两次或者150mg每天两次。
适当地，所述患者是人；可选地，所述患者为成年人；可选地，所述患者为不满18岁的人。
还提供了一种包含(a)含有环孢菌素的口服缓释组合物的试剂盒；和(b)至少所述氨基水杨酸盐和类固醇中的一种。可选地，在所述试剂盒中，包含环孢菌素的口服缓释组合物；和所述至少氨基水杨酸盐和类固醇中的一种用于治疗文中任一实施例所述患者的溃疡性结肠炎。适当地，所述氨基水杨酸盐在试剂盒中以包含氨基水杨酸盐的组合物的形式存在。适当地，所述类固醇在试剂盒中以包含类固醇的组合物的形式存在。所述试剂盒可以进一步包含患有溃疡性结肠炎患者联合治疗的说明书，所述治疗如文中所述。
适当地，所述氨基水杨酸盐选自5-氨基水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐或其前体药物，或其药学上可接受的盐，例如，氨基水杨酸是一种5-氨基水杨酸盐或者它的前体药物或者它的药学上可接受的盐，例如，选自美沙拉嗪、柳氮磺砒啶、奥沙拉嗪、伊普柳氮、巴柳氮和双亚苄肼或者其药学上可接受的盐。
适当地，类固醇是一种皮质类固醇，以一种药学上可接受的盐或酯的形式存在，例如选自阿氯米松、阿氯米松二丙酸盐、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、倍他米松二丙酸脂、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、氯替泼诺、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、去氧皮质酮、地奈德、去氢米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、异烟地塞米松、氟米松、氟氯奈德、氟甲松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、醋酸氟轻松、氟考丁基、氟氢可的松、氟可龙、氟可龙己酸盐、氟可龙三甲基乙酸盐、氟米龙、氟泼尼定、氟泼尼定醋酸盐，氟氢缩松，氟替卡松，丙酸氟替卡松，哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松，氢化可的松醋丙酯、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、倍氯米松、醋丁艾克米松、强的松、甲泼尼龙、莫米松帕拉米松、糠酸莫米松、泼尼卡酯、氢化波尼松、强的松、替可的松、特戊酸替可的松、曲安西龙、曲安奈德和乙醇去炎松。
可选地，所述类固醇如布地奈德，以包含环孢菌素的缓释组合物的形式对患者给药；适当地，所述组合物至少在结肠释放类固醇。
所述包含环孢菌素的口服缓释组合物提供了口服给药组合物后至少在结肠里释放环孢菌素。适当地，环孢菌素是以活化的形式在下消化道内所需的位置从组合物中释放出来(例如，可溶的形式如下面关于组合物的讨论中)，特别是在结肠。环孢菌素直接释放于结肠位置在结肠局部提供了环孢菌素，是具有溃疡性结肠炎患者的病变组织的位置。然而，结肠对环孢菌素的吸收较差，因此环孢菌素在结肠内的释放使得环孢菌素能够与病变组织相互租用，同时能够最小化系统对药物的吸收。通过最小化环孢菌素在上消化道内的释放，环孢菌素的系统性吸收以及相关的副作用被最小化。本发明缓释组合物的口服给药使结肠内有高水平的环孢菌素，并且相比于，例如利用现有的环孢菌素剂型如NeoralTM和SandimmuTM进行环孢菌素的口服或者静脉给药的使用，使得相对低剂量的环孢菌素施用于患者。通常高剂量的安排，4mg/kg到8mg/kg的NeoralTM或者SandimmuTM是必须的，以实现溃疡性结肠炎患者的治疗效果。本发明所述口服缓释组合物可以使相对低剂量的环孢菌素成为可能，因此进一步降低了不良的副作用，同时对溃疡性结肠炎的治疗提供了治疗益处，所述副作用由结肠内环孢菌素的释放以及相对高水平的结肠组织暴露于环孢菌素导致。
在一个实施例的两阶段溶出度试验中测得，所述组合物在2小时后释放了0-10％的环孢菌素；并且在12小时后释放了60-100％的环孢菌素。在另一个实施例当中的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放少于20％的环孢菌素，4小时后释放了10-40％的环孢菌素，12小时候释放了至少50％的环孢菌素。在进一步的实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放少于20％的环孢菌素，在4小时后释放了15-40％的环孢菌素，在12小时后释放了至少75％的环孢菌素。在进一步的实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放少于10％的环孢菌素，在4小时后释放了10-30％的环孢菌素，在12小时后释放了至少60％的环孢菌素。在进一步的实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在4-12小时之间释放大约50-75％的环孢菌素，例如，组合物释放了大约55-75％的环孢菌素，特别地，在两阶段溶出度试验中测得，组合物在4-12小时之间释放大约55-70％的环孢菌素。在进一步的实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放了少于15％的环孢菌素(如少于10％，适当地，在0到10％之间)；在4小时后释放了10-40％(如10-30％，20-35％，25-35％)的环孢菌素；在4-12小时之间，释放了30-80％(如55-70％)的环孢菌素。
在另一个实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放了0-10％的环孢菌素；12小时后释放了50-100％的环孢菌素。在另一个实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放了少于20％的环孢菌素；在4小时的时候释放了5-40％的环孢菌素，在12小时的时候释放了至少50％的环孢菌素。
在进一步实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放了少于20％的环孢菌素；在4小时的时候释放了10-40％的环孢菌素；在12小时的时候释放了至少60％的环孢菌素。在进一步实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放了少于10％的环孢菌素，在4小时的时候释放10-30％的环孢菌素；在12小时的时候释放了至少50％的环孢菌素。在进一步实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在4-12小时之间释放了约30-75％的环孢菌素，例如，组合物释放了大约40-75％的环孢菌素，特别地，在两阶段溶出度试验中测得，组合物在4-12小时之间释放大约45-70％的环孢菌素。
在另一个实施例的两阶段溶出度试验中测得，组合物在2小时后释放少于15％的环孢菌素(如0-10％)；在4小时的时候释放10-40％的环孢菌素(如10-35％，适当地，15-35％)；在4-12小时之间释放约25-70％的环孢菌素(如40-70％)。
在一个实施例的两阶段溶出度试验中测得，所述组合物在2小时后释放了少于15％的环孢菌素；在4小时后释放了10-30％的环孢菌素；再6小时后释放10-30％的环孢菌素；在12小时后释放60-80％的环孢菌素。
适当地，在两阶段溶出度试验中，所述组合物在24小时内释放至少80％、85％、90％、95％或99％的环孢菌素。
应当理解，本文上述实施例中所述的体内释放特征适用于下文或上文所述的实施例。还应当理解，文中提及的“释放”或者确定数量环孢菌素的“释放”指的是从组合物放入两阶段溶出度试验中的溶出介质后，从溶出试验开始到一个给定的时间点之间环孢菌素的释放总量(即当组合物放入溶出介质之后)。举例说明，提到两小时组合物的释放量少于10％，在4小时后或者4小时的时候释放10-30％的环孢菌素以及在6小时后或者6小时的时候释放30-50％的环孢菌素指的是在2小时的时候释放介质组合物(最初的数量)最初的环孢菌素量少于10％；在4小时的时候释放介质中最初的环孢菌素量为10-30％；在6小时的时候释放介质中最初的环孢菌素量为30-50％。
所述组合物可以包含一种基体和环孢菌素。例如，其中的基体是或者包含一种聚合物集体，聚合物集体包括选自透水聚合物、遇水膨胀聚合物、水溶性聚合物以及水凝胶形成聚合物和生物可降解高分子聚合物的聚合物。在一个特别的实施例中，所述基体是或者包含水凝胶形成聚合物的基体。
所述组合物可以包含一个用来控制或者调节环孢菌素从组合物中释放的包衣(缓和释放的包衣)。优选地，所述包衣是聚合物包衣，用以延迟释放和/或缓释组合物中环孢菌素。适当地，所述缓释包衣在“缓和释放包衣”中有更多的细节，并且包括一个是或者包含选自控释聚合物、缓释聚合物、肠溶聚合物、pH不依赖性聚合物、pH依赖性聚合物、在胃肠道中容易被细菌酶降解的聚合物、或者两种或者更多种所述聚合物的组合的聚合物。在一个特殊的实施例中，所述包衣是或者包含pH不依赖性聚合物，例如，一种是或者包含乙基纤维素的包衣。在进一步特殊的实施例当中，所述包衣是或者包含一个pH不依赖性聚合物，例如乙基纤维素和一种水溶多糖，例如选果胶或者多聚糖，或者两者组合，特别是果胶。
已经发现包有粉衣层的含有环孢菌素的组合物具有有利的属性，所述粉衣层是在包被一种上述更具缓释作用的抱一起之前，粉衣层是或者包含一种水溶性纤维素醚或者水溶性的纤维素醚衍生物。特别地，已经发现相比于没有粉衣层的组合物，粉衣层的存在导致更高水平的环孢菌素从组合物中释放，和/或更快的速率。本发明的体外溶出试验也显示粉衣层包被的组合物每批之间的体外释放特征的多样性很小。相应地，相比于没有粉衣层的组合物，粉衣层包被的组合物显示了患者间和/或者患者本人的多样性降低。
根据本发明的一个实施例，包含环孢菌素的组合物进一步包括头层包衣和在头层包衣外的第二层包衣；以及其中：
头层包衣是或者包含一种水溶性纤维素醚或者水溶性的纤维素醚衍生物；和
第二层包衣是或者包含一个包衣，适当地，是一种如上所述的用于控制或者调节组合物中环孢菌素释放的聚合物包衣。头层或者第二层包衣包在含有环孢菌素的核上。
相应地，所述头层包衣是文中所述的粉衣层，第二层包衣，适当地是文中所述的缓和释放的包衣。适当地，头层和第二层包衣是不同的聚合物。
所述头层包衣是或者包含一种水溶性纤维素醚或者水溶性的纤维素醚的酯。特别地，头层包衣是或者包含一种纤维素醚。所述水溶性纤维素醚可以是，例如，选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和羧甲基纤维素的水溶性纤维素醚。适当地，头层包衣是或者包含一种或多种选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者其组合的纤维素醚。在特别的实施例当中，头层包衣是或者包含一种羟丙基甲基纤维素。头层包衣(粉衣层)中的水溶性纤维素醚及其衍生物(即水溶性纤维素醚的酯)适当地占头层包衣干重的40％、50％、60％、70％、80％、85％或90％。
上述包衣可用于包含形成聚合物和环孢菌素的水凝胶的核。相应地，在一个实施例中，组合物包含一个核，包衣在核的外面，其中所述核包含水溶性的聚合物基体和环孢菌素。
在进一步的实施例中，所述组合物包含一个核，以及核外面的头层包衣，其中头层包衣是如上所述的水溶性纤维素醚或者其衍生物；第二层包衣在头层包衣外面，其中，所述核包含形成聚合物基体和环孢菌素的水凝胶。适当地，头层包衣是或者包含一种水溶性纤维素醚，如HPMC。
在特别的实施例中，所述核具有固态胶体的形式，所述胶体包含一种连续相和一种分散相，其中所述连续相包含形成聚合物基体的水凝胶。用于形成核的合适的连续相和分散相在下面以及本发明的详细说明中有更详细的定义。
适当地，核的连续相是或者包含一种形成聚合物基体的水凝胶。在实施例中，形成合物基体的水凝胶是或者包含一种水状交替，非水状胶体胶或者壳聚糖。在特别的实施例中，所述形成聚合物基体的水凝胶是或者包含明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白质、藻酸盐、结冷胶、角叉菜胶、黄原胶、邻苯二甲酸明胶、琥珀酰化的明胶、纤维素邻苯二甲酸酯醋酸盐、油性树脂、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基、丙烯酸或者异丁烯酸酯和聚醋酸乙酯-邻苯二甲酸酯以及其衍生物的聚合产物；或者两个或者多个所述聚合物的混合物。在进一步的实施例当中，形成聚合物基体的水凝胶是或者包含选自角叉菜胶、明胶、琼脂和果胶、或者其组合，或者选自明胶和琼脂或者其组合的水状胶体。特别地，形成聚合物基体的水凝胶聚合物是或者包含明胶。在一个实施例中，形成水凝胶的聚合物不包含一种纤维素或者纤维素的衍生物，即不包含纤维素醚。
在实施例中，环孢菌素使或者被包含在核的分散相里。
所述的分散相可以是固体、半固体或者液体的。特别地，所述分散相可以是液体的。在其它特别的例子当中，所述分散相可以是半固体的，例如，可以是蜡状的。
所述分散相可以是疏水性的，例如固体、半固体或者液体的疏水相。适当地，所述分散相疏水辅料，可选地，也可包含混相溶剂，可选地，在其中环孢菌素溶于所述分散相。
所述环孢菌素可以溶于分散相。所述环孢菌素可以悬浮在分散相中。分散相可如本文别处所述，例如，它可以是紧接此段的前两段所述。
相应地，所述分散相可进一步包含一种溶剂，其中所述溶剂可以与分散相和水混溶，可选地，其中的溶剂选自2-(2-乙氧乙氧基)乙醇和聚乙二醇，特别地，其中的溶剂是2-(2-乙氧乙氧基)乙醇。所述溶剂可以是或者包含选自分子量在约200到400之间的PEG的聚乙二醇，如PEG200或PEG400。
在一个特殊实施例中，所述分散相包含一种液体脂和溶剂，其中溶剂是容易与液体脂和水相混合的，可选地，其中所述溶剂选自2-(2-乙氧乙氧基)乙醇和聚乙二醇，特别地，其中所述溶剂为2-(2-乙氧乙氧基)乙醇。在进一步的实施例中，所述分散相包含一种包括一种中链单、双或者三酰甘油(特别地，是一种中链三酰甘油)的油相，一种聚乙氧基蓖麻油和2-(2-乙氧乙氧基)乙醇。
在所述组合物包含一种或多种表面活性剂的实施例当中，合适的表面活性剂在本发明的说明书部分有更详细的描述。
在一个实施例中所述组合物包含一种具有固态胶体形式的核的，胶体包含一个连续相和一个分散相，其中连续相包含形成聚合物基体的水凝胶，表面活性剂可以在连续相、分散相或者连续相和分散相中。相应地，在一个实施例中，所述核包含一种至少出现在连续相中的表面活性剂的，所述表面活性剂具有从大约1-15的HLB值。在另一个所述核包含一种至少出现在连续相中的表面活性剂的实施例中，表面活性剂具有大于10的HLB值，例如大于20，大约1-15。在进一步的实施例中，所述分散相包含具有HLB值在1-10之间的表面活性剂，如1-5。
在一个实施例中，所述组合物包含一个核和核外面的包衣，其中所述核是固态胶体的形式，所述胶体包含一个连续相和分散相，一种分散相是或者包含：
环孢菌素；
一种中链的单、双、三酰甘油，例如辛酸/癸酸三酰甘油；
一种非离子表面活性剂(如聚乙氧基蓖麻油)；和
一种溶剂(例如)2-(2-乙氧乙氧基)乙醇；
并且，其中所述连续相是或者包含：
形成聚合物基体的水凝胶，水凝胶是或者包含选自角叉菜胶、明胶、琼脂和果胶的水状胶体，或者包含它们的组合，可选地，选自明胶和琼脂或其组合，更可选地，水溶性聚合物基体的聚合物是或者包含明胶；
可选地，一种增塑剂，例如，选自甘油、多元醇，多元醇可以是山梨醇、聚乙二醇和柠檬酸三酯或其组合，特别地，多元醇；和
一种离子表面活性剂，例如至少一种选自脂肪酸盐、烷基硫酸盐和胆汁盐，特别地，一种烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠的表面活性剂；并且其中核上的包衣是文中所述包衣的任何一宗。适当地，所述包衣包含一头层包衣和第二层包衣；其中
头层包衣是或者包含水溶性纤维素醚或者如上文所述的水溶性的纤维素醚衍生物(例如头层包衣是或者包含文中所述的水溶性纤维素醚，特别是HPMC)；和
第二层包衣是或者包含一个包衣，适当地是一种聚合物包衣，如上文所述的用于控制或者调节环孢菌素从组合物中的释放。
在包含头层包衣和第二层包衣的实施例中，例如在上文详细说明中提到的。一个特别的头层包衣是或者包含羟丙基甲基纤维素以及一种包在头层包衣外面的第二层包衣是或者包含pH不依赖性的聚合物，例如乙基纤维素；更特别地，第二层包衣是或者包含乙基纤维素，可选地，选自水溶性、天然存在的多糖的多糖，如果胶或另一种天然存在的多糖。第二层包衣因此含有果胶和另一种所述的多糖或者可以基本上不含果胶和其它多糖。因此有公开的第二层包衣包含乙基纤维素作为缓释聚合物，并且进一步包含果胶和另一种所述多糖，并且第二层包衣还可以包含乙基纤维素作为缓释聚合物并且不进一步包含果胶或另一种所述多糖。
上文所述组合物的核可以包含形成聚合物基体的水凝胶和环孢菌素，并且有通过如下步骤获得的核的特点：
(i)将形成聚合物的水凝胶溶于水溶液形成一种溶液；
(ii)将环孢菌素溶解或者分散在液体中形成环孢菌素在液体中的溶液或者分散系(特别是一种溶液)；
(iii)将水溶液(i)和溶液或者分散系(ii)混合形成一种胶体；
(iv)通过喷嘴喷射胶体以形成液滴；
(v)引起或允许形成聚合物的水凝胶胶凝或固化，以形成一个形成水凝胶的聚合物基质；和
(vi)烘干小珠。
适当地，所述水相预混(i)进一步一种阴离子表面活性剂，即文中别处所描述的，如十二烷基磺酸钠(SDS)。
所述溶液或者分散系(ii)(油相)可以通过将环孢菌素溶解或者分散在合适的疏水溶液中制得。所述疏水溶液可以是，例如，文中所述任何油类或者液体脂。举例来说，所述疏水液体可以是，或者包含，饱和或者不饱和脂肪酸或者三酰甘油，或者三酰甘油的酯或者醚以及聚乙二醇。一种用于油相的特别的油是或者包含一种三酰甘油，例如，一种包含中链三酰甘油的油，可选地，其中所述油包含选自具有6、7、8、9、10、11或12个碳原子即，C8-C10脂肪酸的至少一种脂肪酸的三酰甘油。
已经发现所述组合物的制造过程中，特定表面活性剂的使用在稳定胶体上(如乳液)特别有效，胶体是由混合包含环孢菌素的水溶液(i)和油相(ii)的混合液导致的。当胶体包含一种水包油的水乳胶，实践证明HLB值高达10(特别是高达8)的表面活性剂在油相中的存在，在组合物的准备中对于稳定乳液特别有效。这类表面活性剂的存在已经被证明可以抑制胶体(水包油乳液)形成后环孢菌素晶体的形成。HLB高达10的表面活性剂的存在可以为维持油相中的环孢菌素在溶液中并且可以使环孢菌素在患者口服后以溶解的形式从组合物中释放。在至少一种油相中，相比于油相中有更高的HLB表面活性剂，包括HLB高达10的表面活性剂的组合物显示了组合物中环孢菌素高的释放速率和/或扩散速率。在至少一种油相中的具有HLB值高达10的表面活性剂的组合物可以抑制环孢菌素从组合物中释放后的沉淀，从而维持胃肠道内高水平溶解形式的环孢菌素，例如在结肠中，因此提高活性环孢菌素在结肠腔和组织内的生物利用度。
相应地，口服缓释组合物可以包含具有固态胶体形式的核，所述胶体包含：一种是或者包含形成聚合物的水凝胶，一种是或者包含环孢菌素的分散相，一种油相，所述油相包含油和一种或多种表面活性剂，其中，油和表面活性剂具有高达10的HLB值，例如，在0-10范围内的HLB。
在油相中的表面活性剂可以是任何文中所述具有高达10的HLB值的表面活性剂。所述油相中的表面活性剂可以允许选自高达8、高达7、1-8、1-7、1-5、2-5、1-4、1-3、1-2、2-4、3-4、5-8、6-8和6、7的HLB值。适当地，油相中的所述表面活性剂是一种具有上述HLB值的非离子表面活性剂。
所述油可以是文中所述油的任何一种。适当地，所述油本身不是表面活性剂。然而，确定的油，特别是从天然来源衍生得到的将包含可能具有表面活性特征的组分。例如，许多三酰甘油可以包含单酯甘油和二酯甘油成分，并因此显示了一些类似表面活性剂的性状。相应地，所述油适当地具有0-10的HLB值，然而适当地所述油具有接近0的HLB值，例如0-3的HLB，可选地，约为0，1或者2。
油相中的油和表面活性剂可以单独具有0-10之间的HLB。所述油可以具有1-5的HLB，所述表面活性剂可以由2-8的HLB，选择性地，3-7、2-6或者3-4。适当地，所述油和表面活性剂是不同的。
环孢菌素可以溶于油。环孢菌素可以溶于用于油相的表面活性剂。适当地，所述环孢菌素溶于水和表面活性剂。适当地，基本上所有的环孢菌素均可以溶于油相。
所述油相进一步包含一种溶剂，其中所述溶剂与分散相和水是易混合的，可选地，其中所述溶剂选自2-(2-乙氧乙氧基)乙醇和聚乙二醇，特别地，其中溶剂是2-(2-乙氧乙氧基)乙醇。
形成核的聚合物的水凝胶可以是文中所述任何形成聚合物的水凝胶。
所述组合物可以进一步包含除油相中的表面活性剂外额外的表面活性剂。特别地，包含形成聚合物的水凝胶的连续相进一步包含一种或多种表面活性剂。可能存在于连续相中表面活性剂是文中所述任何一种适于包含于组合物水(连续)相中的表面活性剂。适当地，所述连续相包含一种或多种阴离子表面活性剂，如至少一种选自脂肪酸盐，烷基硫酸盐和胆汁盐的表面活性剂，特别地，在连续相中的所述表面活性剂是或者包含一种烷基硫酸盐，如十二烷基磺酸钠。在一个实施例中，具有上述过程制得的核的特征的核是包含形成聚合物基体的水凝胶和分散于形成聚合物基体的水凝胶中的非水相的核，其中，所述核是或者包含明胶、SDS、山梨醇、聚乙氧基化蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、2-(乙氧乙氧基)乙醇；其中，水溶液(i)是或者包含明胶、山梨醇和SDS；并且所述溶液或分散系(ii)是或者包含聚乙氧基蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、2-(乙氧乙氧基)乙醇和环孢菌素。
在上述实施例中，具有上述过程制得的核的特征的核具有包衣，可选地，具有一个头层粉衣层，和一个用来控制和缓和释放的包衣，较佳地如上文和文中所述的聚合物包衣，根据本发明用以化合物的缓和释放。有包衣的核可以通过用包衣包被核得到，即用上文所述的头层包衣和第二层包衣包被核。在包被核之前，所述核可以通过上述步骤(i)-(vi)得到。包被包衣的合适的方法在下文有描述，包括通过喷涂包衣组合物到核上以形成包层。
在一个实施例当中，所述组合物是以小珠的形式存在。适当地，小珠的最大横截面尺寸为0.1-5mm，例如在1-3mm或者1-2mm的情况下为1-5mm。所述小珠可以是球形的。所述球形的小珠的纵横比小于1.5，如1.1-1.5。
对患者给药包含许多小珠的胶囊剂型(即HPMC胶囊的硬或软胶胶囊)，胶囊的溶解或解体会导致许多小珠从胶囊释放到胃里。小珠的小尺寸意味着独立的小珠可以迅速穿过幽门括约肌到达胃肠道，因此相比于服用大剂型如：肠溶衣片或者胶囊，可以减少从胃到下胃肠道的通过时间。对患者给药具有许多小珠的剂型，可以在小珠沿着胃肠道通过的时候，使得单个的小珠沿着结肠的实质性长度分布。环孢菌素从沿结肠分布的单个小珠中的释放，是大部分结肠组织直接暴露于单个小珠释放的环孢菌素。
组合物可以被制成单元剂型用于口服，单元剂型包含约0.1-1000mg环孢菌素，可选地，约1-500mg、约5-30mg、约10-25mg、约10-50mg、约10-20mg、约30-40mg、约35-40mg、约10-300mg、约10-150mg、约10-100mg、约25-250mg、约25-225mg、约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约37.5mg、约40mg、约50mg、约70mg、约75mg、约100mg、约105mg、约112.5mg、约125mg、约140mg、约150mg、约175mg、约187.5mg、约200mg、约210mg、约225mg、约245mg、约250mg、约262.5mg、约280mg、约300mg、约315mg、约337.5mg、约350mg、约375mg、约385mg、约412.5mg、约420mg、约450mg、约455mg、约487.5mg、约490mg、或者约500mg环孢菌素。
适当地，所述组合物在一个含许多小珠的单元剂型里，其选自软胶或者硬胶胶囊、明胶胶囊、HPMC胶囊、压缩片或者压缩袋。小珠可以如文中任意所述。
适当地，在本发明中缓释组合物里的环孢菌素为环孢菌素A。
附图说明
关于附图在本发明的实施例中有进一步的描述，其中：
图1是显示临床缓解期患者在意向治疗人群中的比例的图表；
图2是显示临床反应期患者在意向治疗人群中的比例的图表；
图3是显示临床缓解期患者(图3a)和临床反应期患者(图3b)在具有中度溃疡性结肠炎患者中比例的图表；
图4是显示临床缓解期患者(图4a)和临床反应期患者(图4b)在仅用5-ASA治疗的患有轻度到中度溃疡性结肠炎患者中比例的图表；
图5是显示临床缓解期患者(图5a)和临床反应期患者(图5b)在仅用5-ASA治疗的患有中度溃疡性结肠炎患者中比例的图表；
图6是显示实施例2-5中患者亚组对和安慰剂响应率差值(ΔRes)的图表。
图7是显示实现临床反应的患者在接受安慰剂或被允许治疗溃疡性结肠炎的人群中的比例以及针对这些治疗的响应率差值(ΔRes)的图表；和
图8是显示临床缓解期患者(图8a)和临床反应期患者(图8b)在患有中度溃疡性结肠炎并用5-ASA和类固醇同时治疗的患者中比例的图表。
图9显示实施例11所述的临床试验方案的筛选、治疗以及跟进阶段。
详细说明
在本说明书的说明和权利要求中，“包含”和“含有”以及它们的变式的意思是“包括但不限于”，并且没有打算(没有)排除其它的部分、添加、成分、整数或步骤。在本说明书的说明和权利要求中，单数包括复数，除非上下文另有所指。特别地，用到不定冠词的地方，发明应理解为考虑复数以及单数，除非上下文另有所指。
特征，整数，特性，化合物，化学部分或基团在结合特定方面中描述，本发明的实施例或者例子应理解为可以用于文中其它方面、实施例或者例子，除非与其矛盾。所有本说明书中公开的特征(包括任何附带声明、摘要和附图)，和/或任何公开的方法或者过程的所有步骤，可以以任何方式结合，除非组合中的一些这种特征和/或步骤是互相独立的。本发明不局限于前述实施例的细节。本发明可以扩展至任何新的发明，或者新的组合，具有本说明书公开的特征(包括任何附带声明、摘要和附图)，或者扩展至任何新的特征，或者新的组合，或者任何方法或过程公开的步骤。
为了避免疑问，此处规定，本说明书公开较早的、在“背景”部分的信息与本发明相关并且作为本发明的披露部分阅读。
读者的注意力应该被引至所有与本说明书一起申请或者在本说明书之前的、与本应用相关且于本说明书一起对公众审查开放的文件和文档，并且所有这些文件和文档都通过引用包含在本文中。
本发明的组合物和活性剂被同时对患者给药。本文中的术语“同时”包括对患者同时、依次或者分别给药组合物和活性剂。所述组合物和活性剂可以同时以单独的剂型给药，如药片或者胶囊或者同时或者几乎同时以不同的剂型给药。所述组合物和活性剂可以依次对患者给药，其中组合物可以在活性剂之后对患者给药，反之亦可，其中一种或多种活性剂在给药组合物之后给药。本别给药包括对患者在不同的时间给药组合物和活性剂。组合物和活性剂被分别给药可以理解为单独计量的时间安排被选择，以使第一次给药的组合物/活性剂的有益效果不会在第二次或者进一步地活性剂/组合物之前消失。在分别给药时，组合物/活性剂给药之间的时间依赖于特定的活性剂、组合物、剂量以及溃疡性结肠炎的严重性和/或程度。例如，单独给药之间的时间可以少于1分钟、或长达10分钟、长达30分钟、长达1小时、长达2小时、长达4小时、长达6小时、长达8小时、长达12小时、长达1天、长达1周或长达2周。当两种或多种活性剂与组合物一起给药时，每种活性剂可以与另一种活性剂同时、依次或者分别给药。
所述组合物通过口服对患者给药。所述活性剂可以通过任何合适的方式对患者给药，如口服、直肠给药或者非肠道(即静脉注射)。有多于1种活性剂用于本发明，它们可以通过相同的方式或不同的方式对患者给药。如，一种活性剂(如一种氨基水杨酸盐)可以口服给药，第二种活性剂(如一种类固醇)可以静脉注射给药。选择性地，两种活性剂都可以口服给药。
术语“治疗”，以及本发明包含的疗法，包括如下以及它们的组合：(1)减小或者抑制风险，如延迟一种状态、失调或者状况的初始和/或进程；(2)预防，如减小风险，或者延迟一种状态、失调或者状况的临床表征的表象，这种状态、失调或者状况在患者(如人或动物)身上发展，且折磨或者影响患者，但不会让患者经历或者显示这种状态、失调或者状况的临床或者亚临床表征；(3)抑制所述状态、失调或者状况(如阻止、减小或延迟疾病的发展或其在维持治疗中复发的发展，或者至少一种临床或亚临床表征的发展)；和/或(4)救济所述状况(如引起所述状态、失调或状况的退化或者至少一种临床或亚临床表征的退化)。本发明的剂型用于患者的治疗，治疗涉及以下任何一种或其它：维持患者的健康；重塑或者提高患者的健康；延缓失调的进度。治疗给病人带来的好处是统计上显著的或者至少对患者或医师是可察觉的。应理解，一种治疗未必会对每一位其施用的患者产生临床效果，本段应相应地被理解。
文中提到的“治疗有效量”是足够减少或者完全减缓失调的表征或其它有害作用的量；扭转、完全停止或者减缓失调的进程的量；或者减少恶化的无序的风险的量；如足以诱导减缓溃疡性结肠炎的量，或者足以维持溃疡性结肠炎减缓的量。基于其治疗或者反应的评价，它还是本领域常规技术的技术内，用以确定适当的治疗持续时间、适当的剂量和任何潜在的联合治疗。
文中提到的“缓和释放”包括可以改变药物从组合物中释放的组分，特别是可以提供控制释放、扩散(或维持)释放或延迟释放的组分或者其结合，例如口服给药后药物从组合物中延迟的或者控制的释放。
文中提到的化合物“医药上可接受的盐”指的是医药上可以接受的盐以及具有母体化合物的预期的药理活性。这种药学上可以接受的盐可以是，例如一种化合物的酸加成盐，例如一种带有无机或者有机酸的酸加成盐，如盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸，柠檬酸或苹果酸；或者，例如一种足够酸的化合物的盐，例如一种碱或者碱土金属的盐如钠盐、钙盐或者镁盐，或者一种铵盐或者有机碱的盐如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶或者吗啉。
文中提到的“前药”指的是在人体或者动物体内被分解从而在体内释放一种化合物的化合物。一种前药可以用于改变一种化合物的物理特征或者药效动力学特征。当一种化合物包含一个合适的性能改进的基团可以加上的基团或者取代基时，可以形成一个前药。前药的例子包括体内可分裂的酯的衍生物，其可以在化合物的羰基团或者羟基团上形成；和体内可分裂的酰胺的衍生物，其可以在化合物的羰基团或者氨基团形成。不同形式的前药已经被介绍，如在如下的文件中：Design of Pro-drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)；A Textbook of Drug Design and Development,edited byKrogsgaard-Larsen；and H.Bundgaard,Chapter 5"Design and Application of Pro-drugs",by H.Bundgaard p.113-191(1991).
溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎是一种慢性炎症疾病，其特征是扩散结肠粘膜的炎症。这个病的特征是在其它功能血腥腹泻中，经常伴有直肠下坠和紧迫性的表征。本文中的术语“溃疡性结肠炎”包括憩室炎、隐窝炎、直肠炎、粘膜炎、导流结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、辐射诱发的结肠炎、显微镜性结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型性结肠炎、伪膜性肠炎，结肠炎暴发型自闭症肠炎、中间结肠炎、白塞氏病空肠回肠炎，回结肠炎和肉芽肿性结肠炎。本发明涉及文中所述用于治疗任意所述状况。还需要考虑的是本文所描述的组合物用于与胃肠道炎症相关的结肠炎的治疗的用途，特别是与主要影响结肠的炎症疾病相关的结肠炎；例如与原发性硬化性胆管炎或辐射相关的结肠炎。
当患者的早期诊断中疑似是溃疡性结肠炎，通常包括完整的血细胞计数用以检查贫血、尿常规、大便培养和红细胞沉降率(ESR)，作为炎症、肝脏和肾脏功能测试以及电解液研究的指标。然而，仅仅这些指标不足以最终诊断溃疡性结肠炎。适当地，因此内窥镜检查通常是针对溃疡性结肠炎的最准确的诊断工具。一种可屈性乙状结肠镜检查通常足以诊断溃疡性结肠炎，然而，如果诊断不清楚，则需要做一个完整的结肠镜检查。这个程序需要调查浅表溃疡、红斑或者粘膜脆性、结肠血管出现的丢失以及假息肉的存在。
也会采取活组织检查用以区分克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。活组织检查的样品通常在内窥镜检查的时候取样，并检查隐窝构造的变形、隐窝的炎症以及隐窝脓肿、出血或者固有层的炎症。
溃疡性结肠炎可能影响结肠的一部分或者基本上整个结肠。所述溃疡性结肠炎可以是溃疡性直肠乙状结肠炎。此处提到的“溃疡性直肠乙状结肠炎”指的是仅限于直肠和乙状结肠的溃疡性结肠炎。
所述溃疡性结肠炎可以是左侧的溃疡性结肠炎。此处提到的“左侧的溃疡性结肠炎”指的是仅限于结肠远端到结肠左曲部分的溃疡性结肠炎，更特别的是，所述溃疡性结肠炎扩展到直肠以外，并且远达结肠左曲。
所述溃疡性结肠炎可以是广泛的溃疡性结肠炎，其中基本上所有的结肠都受到影响。此处提到的“广泛的溃疡性结肠炎”或者“全结肠炎”指的是延伸至结肠左曲的溃疡性结肠炎(即向回盲部延伸超出结肠左曲)。
相应地，本发明的组合物可以与用于治疗影响任何部分或者基本上整个结肠的溃疡性结肠炎的活性剂同时使用，如选自溃疡性直肠乙状结肠炎、左侧的溃疡性结肠炎和广泛溃疡性结肠炎中的溃疡性结肠炎。
溃疡性结肠炎通常进一步的特征在于溃疡性结肠炎的严重程度，其可以是轻度、中度或者重度溃疡性结肠炎。相应地，本发明的组合物可以与用于治疗轻度、中度或者重度溃疡性结肠炎活性剂同时使用。如，根据本发明所述组合物的应用可用于治疗轻度溃疡性结肠炎。根据本发明所述组合物的应用可用于治疗中度溃疡性结肠炎。根据本发明所述组合物的应用可用于治疗重度溃疡性结肠炎。根据本发明所述组合物的应用可用于治疗具有轻度或者中度溃疡性结肠炎的患者。根据本发明所述组合物的应用可用于治疗具有中度或者重度溃疡性结肠炎的患者。
所述溃疡性结肠炎的严重程度可以通过已知的方法确定，其通常依赖于患者特征的结合。如轻度、中度或者重度的溃疡性结肠炎可以通过Dignas等人的“Second Europeanevidencebased consensus on the diagnosis and management of ulcerativecolitis:Definitions and diagnosis,J.Crohns Colitis.2012Dec；6(10)”描述的去确诊，这篇文章通过引用被包含在本文中。轻度、中度以及重度溃疡性结肠炎也可以通过“Truelove and Witts；Cortisone in ulcerative colitis；final report on atherapeutic trial.Br Med J 1955；2:1041-8”采取的标准确诊。
因此轻度溃疡性结肠炎与每天少于4次排便有关。中度溃疡性结肠炎与每天4次或更多的排便有关，这可能通过粘膜脆性的存在(在乙状结肠镜下直肠黏膜光接触性出血)与轻度溃疡性结肠炎进一步区分。重度溃疡性结肠炎与每天6次或更多排便粪便带血和系统性参与有关，例如ESR>30mm/h或CRP>30mg/L。因此中度UC患者是介于轻度和重度类之间；即每天4次或更多排便但没有显著系统性参与的患者，例如ESR≤30mm/h和CRP≤30mg/L。更特别地，轻度，中度和重度溃疡性结肠炎可根据Truelove and Witts按照下表中列出的参数进行定义：
溃疡性结肠炎的严重程度也可以使用适当的疾病活动指数(DAI)分类。这样的DAIS是公知的。例如，适合溃疡性结肠炎分类的DAI为溃疡性结肠炎的Mayo评分(Schroederet al；Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderatelyactive ulcerative colitis.A randomized study；N Engl J Med.1987Dec 24；317(26):1625-9.PMID:3317057)。所述Mayo评分体系为12点复合指数，其由来自患者和来自治疗患者的人，如医生的输入组成。所述Mayo体系的每个子得分范围从0至3，取决于严重性。各个子得分的总和提供了总Mayo得分。所述Mayo DAI评分系统如下表所述。下表中描述的评分系统可用于确定本文描述的任一实施中提到的Mayo得分/DAI得分。
*排便次数，‘正常’指当患者处于缓解时每天大便的正常次数。
+医生的总体评价基于直肠出血，排便次数，粘膜外观，病人报告的腹痛，病人对健康的总体感觉和，体检结果。
病人报告的直肠出血和排便次数的分数可以使用记录有从三天前医生的评估/诊所访问数据的日记中计算得到。所述粘膜外观的得分基于软式乙状结肠镜检查。所述医生的总体评价(PGA)得分基于乙状结肠镜检查结果、患者访谈和体检。
在本发明的某一实施例中所述组合物的用途可根据6或更多的总Mayo得分，例如6至12的总Mayo得分用于患者的治疗中。更特别地所述组合物可根据6至12的总Mayo得分和基线处的2或更高的粘膜外观得分用以治疗患者。如将被理解的，本文提到的“基线”为指用所述组合物治疗前患者的状况的参考。
在本发明的进一步实施例中所述组合物的用途可根据基线处的4或更高的日排便次数和直肠出血Mayo得分的组合用于患者的治疗中。
在本发明的进一步实施例中所述组合物的用途可根据基线处的4或更高的日排便次数和直肠出血Mayo得分的组合及基线处的2或更高的粘膜外观得分用于患者的治疗中。
在本发明的进一步实施例中所述组合物的用途可根据4至10的总Mayo得分和≥1的粘膜子得分用于患者的治疗中。
根据本发明所述组合物的用途可用于溃疡性结肠炎的诱导缓解。所述溃疡性结肠炎可为轻度，中度或重度溃疡性结肠炎中的任意一种且可为如上所述对结肠的任何部分或基本上全部都有影响的溃疡性结肠炎。
本文使用的术语“缓解”指大便次数≤3/天且粪便中没有可见的血。合适地缓解导致症状和粘膜愈合的完全消失，这可以通过内窥镜检查来确定。有可能通过参考合适的症状评分方法进一步限定缓解，例如Mayo评分体系。例如溃疡性结肠炎的缓解也可被定义为2点或更低的总Mayo得分和无单独的超过1的子得分。
根据本发明，所述组合物和所述活性试剂同步使用以有足够的时间诱导溃疡性结肠炎的缓解。如本文所描述的，通常诱导缓解将需要对患者进行几个星期的治疗，例如至少4周，至少6周，至少8周或至少12周，可选地1周至12周。例如，患者可进行1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，或12周(或者如果需要更长的时间)的治疗以诱导溃疡性结肠炎的缓解。
根据本发明所述组合物的用途可用于溃疡性结肠炎的治疗中，以提供对治疗的临床反应。临床响应指临床和内窥镜的改善(用于临床试验的目的)，取决于所用的疾病活动指数。一般情况下，这意味着疾病活动指数(DAI)降低30％或更多，加上直肠出血和内窥镜子得分的降低。合适的用于溃疡性结肠炎目的的DAI为如上所述的Mayo指数。因此本文使用的临床反应可被定义为从总Mayo得分3的基线的降低，或从基线Mayo得分的30％的降低，且其中被治疗的患者伴随着直肠出血的子Mayo得分比基线得分或直肠出血的绝对子得分0或1降低至少1点。
根据本发明所述组合物的用途可用于溃疡性结肠炎的治疗中，以提供患者的粘膜愈合。本文提到的“粘膜愈合”指内窥镜DAI得分至少降低1点，或内窥镜的绝对DAI子得分降低0或1。
根据本发明所述组合物的用途可用于溃疡性结肠炎的治疗中以减少直肠出血。
根据本发明所述组合物的用途可用于溃疡性结肠炎的治疗中以减少排便次数。
本文使用的“活性”溃疡性结肠炎指溃疡性结肠炎为生物活性的。患有活性疾病的患者是有症状的，并将表现出溃疡性结肠炎的一个或多个症状或体征，例如，直肠出血，排便次数增加，粘膜炎症或异常的实验测试(例如例如ESR或CRP值升高或血红蛋白下降)。当溃疡性结肠炎为非活性的，患者可被认为处于缓解期。
提到的溃疡性结肠炎对特定的治疗为“难治性的”指溃疡性结肠炎为活性的或尽管在接受治疗中仍复发或耀斑。
根据本发明缓释组合物的随机，双盲，安慰剂-对照研究在轻度至中度溃疡性结肠炎中的治疗在本文实施例中进行了描述。该试验进行了4周以上的治疗期，尽管在接受治疗的患者中观察到的初始临床疗效和缓解效果的持续时间较接受安慰剂对照试验的相对要短。与安慰剂对照组相比，采用本发明的组合物和试剂同步治疗患者表现出改善的响应和缓解。特别地轻度或中度溃疡性结肠炎患者用所述组合物和5-氨基水杨酸盐或5-氨基水杨酸盐和类固醇同步治疗，与未接受所述组合物治疗的患者相比，显示出了有益的响应和缓解效果。
因此，在本发明的某一实施例中提供了一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的轻度或中度溃疡性结肠炎，其中所述组合物通过所述环孢菌素和活性试剂用于所述患者的同步治疗，活性试剂选自5-氨基水杨酸盐，类固醇及其固定的或自由的组合。在本实施例中所述试剂合适地为5-氨基水杨酸盐。可选地，所述试剂为类固醇和5-氨基水杨酸盐。在本实施例中合适地诱导轻度或中度溃疡性结肠炎的缓解。可选地，在本实施例中轻度或中度溃疡性结肠炎的治疗会导致临床反应。可选地，在本实施例中轻度或中度溃疡性结肠炎的治疗会导致结肠的粘膜愈合。
上述讨论的临床试验表明中度溃疡性结肠炎患者用根据本发明所述组合物和氨基水杨酸盐或氨基水杨酸盐和类固醇同步治疗时与未接受所述组合物治疗的患者相比(即患者仅用试剂治疗)，显示出了有益的响应和缓解率。更特别地中度溃疡性结肠炎患者用所述组合物和氨基水杨酸盐(合适地为5-氨基水杨酸盐)同步治疗时与未接受所述组合物治疗的患者相比，显示出了显著响应和缓解。如下述实施例中讨论的，根据本发明用所述组合物和所述活性试剂同步治疗的患者相较于仅用所述活性试剂治疗的患者在响应/缓解上的区别相当于使用抗体疗法如用英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗患者中度至重度溃疡性结肠炎的临床试验中观察到的响应和缓解Δ’s。尽管相比于使用本发明所述组合物的短至4周的试验事实，用抗体临床试验需进行更长时间(6至8周)，但可比的Δ值仍可观察到。
因此，提供了一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的中度溃疡性结肠炎，其中所述组合物通过所述环孢菌素和活性试剂用于所述患者的同步治疗，活性试剂选自5-氨基水杨酸盐，和类固醇及其固定的或自由的组合。在本实施例中所述试剂合适地为或包括氨基水杨酸盐，更特别地所述试剂为或包括5-氨基水杨酸盐。进一步所述试剂为氨基水杨酸盐，更特别地为5-氨基水杨酸盐。
溃疡性结肠炎患者可能会经历溃疡性结肠炎的耀斑。特别地UC患者在临床缓解中可能会经历UC的复发或耀斑。这样的耀斑可自发性产生或响应于对患者施用的特定治疗。
此处使用的术语“耀斑”和“复发”指UC症状的增加，例如排便次数增加，直肠出血增加和/或经乙状结肠镜证明出现异常的粘膜外观。取决于耀斑的严重程度，所述患者可能会经历轻度，中度或重度溃疡性结肠炎，其中轻度，中度和重度溃疡性结肠炎如前所定义。
根据本发明所述组合物可用于治疗溃疡性结肠炎的耀斑，例如导致轻度，中度或重度溃疡性结肠炎的耀斑，其中溃疡性结肠炎会影响结肠的任一部位或基本上全部部位。
本发明所述组合物的用途可用于类固醇难治性的溃疡性结肠炎的治疗。
术语“类固醇难治性的溃疡性结肠炎”指尽管在接受类固醇治疗中仍具有活性的溃疡性结肠炎。例如患者尽管在4周的周期内接受泼尼松龙高达0.75mg/kg/天的治疗仍患有活性的溃疡性结肠炎。
所述组合物可用于口腔给药类固醇难治性的患者治疗，例如对口腔给药类固醇难治性的轻度，中度或重度(如中度或重度，特别地为重度)溃疡性结肠炎患者。与所述组合物同步使用的所述活性试剂合适地为类固醇或类固醇和氨基水杨酸盐。所述试剂的所述类固醇例如可口腔或静脉给药给所述患者。一方面所述试剂的类固醇为口腔给药。另一方面所述的所述类固醇为静脉给药给所述患者。
所述组合物可用于静脉给药类固醇难治性的患者治疗，例如对静脉给药类固醇难治性的中度或重度(如重度)溃疡性结肠炎患者。与所述组合物同步使用的所述活性试剂合适地为类固醇或类固醇和氨基水杨酸盐。所述试剂的所述类固醇可口腔或静脉给药给所述患者。一方面所述试剂的类固醇为口腔给药。另一方面所述的所述类固醇为静脉给药给所述患者。术语“静脉给药类固醇难治性的溃疡性结肠炎”包括溃疡性结肠炎对静脉给药类固醇响应失败的溃疡性结肠炎患者，例如对患者给药7天或更长时间的患者对静脉给药类固醇响应失败。例如尽管静脉给药类固醇，患者未显示出临床响应或溃疡性结肠炎未经历缓解。
同步使用组合物和类固醇，特别地静脉给药类固醇，对用于治疗静脉给药类固醇难治性的中度或重度(特别地为重度)溃疡性结肠炎有利。静脉给药类固醇难治性的溃疡性结肠炎患者目前在可作为替代外科手术的治疗选择上受限。目前类固醇难治性的溃疡性结肠炎可通过抗体疗法，如TNFα抗体疗法包括英夫利昔单抗或阿达木单抗进行治疗。根据本发明所述组合物和所述试剂同步使用可包括溃疡性结肠炎的缓解或响应，进而避免用TNFα抗体疗法或外科手术治疗的需要。
本发明所述组合物的用途可用于类固醇依赖性的溃疡性结肠炎的治疗。所述溃疡性结肠炎可为轻度，中度，或重度，特别地为中度或重度类固醇依赖性的溃疡性结肠炎。
术语“类固醇依赖性的溃疡性结肠炎”指溃疡性结肠炎可用类固醇进行治疗，例如口腔给药类固醇，其中所述溃疡性结肠炎在类固醇剂量减少或停止时复发(或耀斑)。因此类固醇依赖性的溃疡性结肠炎患者不能断掉类固醇而不引起溃疡性结肠炎的复发。特别地类固醇依赖性的溃疡性结肠炎包括其中任一的溃疡性结肠炎：
(i)不可能在开始类固醇治疗的三个月内将类固醇剂量降低至相当于10mg/天泼尼松龙的量以下而不引起溃疡性结肠炎的复发或耀斑；或
(ii)在停止类固醇的三个月内复发或耀斑的溃疡性结肠炎。
本发明所述组合物的用途可用于硫嘌呤免疫调节剂难治性的溃疡性结肠炎。所述溃疡性结肠炎可，例如为中度，或重度，硫嘌呤免疫调节剂难治性的溃疡性结肠炎。
“硫嘌呤免疫调节剂难治性的溃疡性结肠炎”指活性的或者尽管在接受硫嘌呤治疗中仍复发或耀斑的溃疡性结肠炎。特别地硫嘌呤免疫调节剂难治性的溃疡性结肠炎指活性的或者尽管在接受至少3个月的硫嘌呤治疗，例如硫唑嘌呤2-2.5mg/kg/day或硫嘌呤1-1.5mg/kg/day仍复发或耀斑的溃疡性结肠炎。
当溃疡性结肠炎处于缓解期时，需要维持治疗以保持溃疡性结肠炎在缓解期。例如维持治疗可阻止或降低溃疡性结肠炎的耀斑或复发风险。维持治疗也可用于降低溃疡性结肠炎的耀斑或复发频率和/或严重程度。
根据本发明所述缓释组合物可用于溃疡性结肠炎的维持缓解治疗。因此，提供了一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于患者的溃疡性结肠炎的维持缓解治疗，其中所述组合物通过所述环孢菌素和活性试剂用于所述患者的同步治疗，活性试剂选自氨基水杨酸盐和类固醇，及其固定的或自由的组合。与所述组合物在维持治疗中同步使用的所述活性试剂可为本文所述的任一活性试剂。
目前对于溃疡性结肠炎尚没有可治愈的药物治疗。因此，溃疡性结肠炎的维持缓解治疗可能需要较长时间，长达几周，几月，几年或者可能是患者的一生来维持溃疡性结肠炎处于缓解期。通常，由于慢性类固醇治疗相关的副作用，长期使用类固醇是不希望的。根据本发明将所述组合物与活性试剂同步使用可使用以维持缓解的类固醇剂量减少或消除。
在一具体的实施例中所述组合物于所述试剂同步用于溃疡性结肠炎的维持缓解治疗，其中所述试剂为氨基水杨酸盐。所述组合物如本文所描述的可在延长的时间期间内，例如一年或更长时间，或者在如本文所描述的维持溃疡性结肠炎的缓解治疗的任一次给药给所述患者，以维持溃疡性结肠炎处于缓解期。
在溃疡性结肠炎的治疗中通常需要减少或消除类固醇的使用以减少与类固醇使用有关的不良副作用。所述组合物和所述试剂同步用于溃疡性结肠炎的治疗可使对患者的类固醇给药剂量减少或消除。
本发明的一个方面提供了含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的溃疡性结肠炎，其中所述组合物在一剂量方案中使用，其中对所述患者给药一包含所述组合物和(i)所述氨基水杨酸盐和所述类固醇或(ii)所述类固醇的第一剂量方案；以及一个或多个包含所述组合物和(i)所述氨基水杨酸盐和所述类固醇或(ii)所述类固醇的后续剂量方案；和其中
在所述第一剂量方案中所述类固醇的日总剂量大于至少一个所述后续剂量方案中的所述类固醇的日总剂量。
所述第一剂量方案使用为或包括类固醇的活性试剂。因此所述第一剂量方案可用作初始诱导治疗以诱导溃疡性结肠炎的缓解或响应。因此所述第一剂量方案用于足够的时间以提供溃疡性结肠炎的缓解，或临床响应。所述第一剂量方案可用于例如4周或更长，8周或更长，或者12周或更长，例如约1周至约26周，约1周至约12周；约1至约8周间；约1周至约4周间；约1周；约2周；约3周；约4周；约5周；约6周；约7周；约8周；约12周或约26周的期间。
在所述后续剂量方案中使用的日类固醇剂量比在所述第一剂量方案中使用的日类固醇剂量要少，且可进行选择以维持临床响应或维持患者处于缓解期。
可选地在所述后续剂量方案中使用的日类固醇剂量可在一段时间后减少以使所述后续剂量方案中的类固醇的日剂量进一步减少或消除。
因此所述后续剂量方案包括两个或多个用所述组合物，类固醇和可选地氨基水杨酸盐对所述患者进行同步治疗的治疗周期，其中每个治疗周期结束后减少所述患者的类固醇日给药剂量。每个治疗周期例如可持续地从约1天至约12周；约1周至约8周；约1周至约6周；或约1周至约4周，如持续地从约1至约2周或合适地约1周。每个治疗周期可为相同的或不同的持续时间。每个治疗周期结束后患者的类固醇日给药剂量可减少，例如减少约1至约10mg或约1至约5mg。通过示例的方式，患者用30mg/天的日类固醇剂量同步用所述组合物治疗持续1周的治疗周期。在1周的治疗周期结束后，日类固醇剂量减少5mg且患者在持续1周的第二个治疗周期中用25mg的日类固醇剂量同步用所述组合物治疗。进一步的治疗周期可用在每个周期中减少的类固醇剂量进行可选地直到类固醇剂量消除。
在一具体的实施例中在所述后续剂量方案中使用的日类固醇剂量可减少例如约5mg每周直至日类固醇剂量达到例如约20mg。因而所述日类固醇剂量减少例如约2.5mg每周，可选地直到类固醇剂量消除。
一旦溃疡性结肠炎处于缓解期，所述组合物(可选地与其它药物，例如氨基水杨酸盐)可给药给所述患者以维持缓解治疗。如本文所描述的，所述维持治疗可用于延长的时间段。用于维持的合适时间为本文所述的任一时间，例如至少1年。
在进一步的实施例中提供了一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的溃疡性结肠炎，其中所述组合物在一剂量方案中使用，其中对所述患者给药一包含所述组合物和(i)所述氨基水杨酸盐和所述类固醇或(ii)所述类固醇的第一剂量方案；以及一个或多个仅包含所述组合物或包含所述组合物和氨基水杨酸盐的后续剂量方案；其中所述后续剂量方案不包含类固醇。
因此上述的任一实施例包括一第一剂量方案，所述第一剂量方案可用于提供溃疡性结肠炎的诱导治疗，其中所述第一剂量方案提供溃疡性结肠炎的缓解，所述后续剂量方案提供缓解治疗的维持，合适地缓解治疗的无类固醇的维持包括单独给药所述组合物或与氨基水杨酸盐同步给药。在某一实施例中所述维持缓解治疗包括口腔给药所述缓释组合物作为单一治疗。在进一步的实施中所述维持缓解治疗包括同步口腔给药所述缓释组合物和氨基水杨酸盐。可选地在本实施例中，如本文所描述的，所述氨基水杨酸盐的剂量在一段时间后可减少或消除以使对患者给药的药物载荷最小化同时维持溃疡性结肠炎的缓解。应当理解的是，本文任何地方提到的“无类固醇的缓解治疗的维护”指患者并没有用类固醇同步治疗以作为维持缓解治疗的部分。
上述实施例描述了第一和后续剂量方案可用于本文所述任一溃疡性结肠炎的治疗，例如中度或重度溃疡性结肠炎，其可选地为类固醇依赖性的或类固醇难治性的溃疡性结肠炎。
本文所述的组合物可用于溃疡性结肠炎的诱导治疗。因此提供了一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于诱导治疗患者的溃疡性结肠炎，其中所述组合物通过所述环孢菌素和活性试剂用于所述患者的同步治疗，活性试剂选自氨基水杨酸盐和类固醇及其固定的或自由的组合。所述诱导治疗可提供溃疡性结肠炎的缓解或临床响应。
当所述组合物用于溃疡性结肠炎的诱导治疗时，所述诱导治疗包括两个或多个用所述组合物和所述活性试剂对所述患者进行同步治疗的治疗周期。一个治疗周期例如可持续地从约1天至约12周或更长如从1天至约12周；约1周至约8周；约1周至约6周；或约1周至约4周，如持续地从约1至约2周或合适地约1周。每个治疗周期可为相同的或不同的持续时间。每个治疗周期中的所述活性试剂的给药剂量(例如日剂量)可为相同的或不同的。例如所述患者在包含环孢菌素的第一剂量和所述活性试剂的第一剂量的第一治疗周期；和包含所述环孢菌素的第二剂量和所述活性试剂的第二剂量的第二治疗周期中进行治疗；其中所述环孢菌素的第一剂量与所述环孢菌素的第二剂量不同；和/或所述活性试剂的第一剂量与所述活性试剂的第二剂量不同。在所述第一治疗周期中使用的所述环孢菌素和/或活性试剂的剂量可独立地与在所述第二治疗周期中使用的相应剂量相同或可更高或更低。例如所述第一治疗周期可包括给药环孢菌素的第一剂量，氨基水杨酸盐的第一剂量和可选地类固醇的第一剂量，且所述第二治疗周期可包括所述环孢菌素的第二剂量，所述氨基水杨酸盐的第二剂量和可选地所述类固醇的第二剂量；和其中如下应用中的任何一个或多个：
(i)所述环孢菌素的第二剂量相较于所述环孢菌素的第一剂量相同，更高或更低；和/或
(ii)所述类固醇的第二剂量相较于所述类固醇的第一剂量相同，更高或更低；和/或
(iii)所述氨基水杨酸盐的第二剂量相较于所述氨基水杨酸盐的第一剂量相同，更高或更低；
(ii)所述环孢菌素的第二剂量相较于所述环孢菌素的第一剂量更低。
还考虑了包括第一治疗周期和一个或多个后续治疗周期的诱导治疗；其中，所述第一治疗周期包括同步给药所述含环孢菌素的组合物和所述活性试剂；且其中环孢菌素和/或氨基水杨酸盐和/或类固醇的剂量中的一个或多个在后续治疗周期进行减少或省略。例如所述环孢菌素可在后续治疗周期中省略且所述患者用氨基水杨酸盐或类固醇，或类固醇和氨基水杨酸盐进行治疗。可替代地，所述氨基水杨酸在后续治疗周期中省略且所述患者用环孢菌素，类固醇或环孢菌素和类固醇进行治疗。
当所述组合物如果用于本文所述任一溃疡性结肠炎的诱导治疗时，(例如诱导溃疡性结肠炎的缓解)所述活性剂可选地为或包括含类固醇的口腔缓释组合物形式的类固醇。这样的含类固醇的口腔缓释组合物在下文“类固醇”部分进行了更为详细的描述。因此在本实施例中所述含环孢菌素的组合物与活性试剂同步使用以用于溃疡性结肠炎的诱导治疗，其中所述活性试剂为或包括含类固醇的缓释制剂。可选地在本实施例中所述活性试剂可进一步包括氨基水杨酸盐。使用时，所述氨基水杨酸盐可与所述类固醇固定组合或单独给药(例如提供所述类固醇和所述氨基水杨酸盐的同时，单独或顺序给药)。在进一步的实施例中含环孢菌素的口腔缓释组合物可进一步包括所述类固醇，这样所述组合物提供了所述环孢菌素和所述类固醇的缓释，例如所述环孢菌素和所述类固醇至少在结肠中的释放。
如上所述希望在不使用类固醇下提供溃疡性结肠炎的维持缓解治疗。合适的溃疡性结肠炎的维持缓解治疗可由使用含环孢菌素的口腔缓释组合物提供。
因此，还提供了一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于患者的溃疡性结肠炎的维持缓解治疗，其中所述溃疡性结肠炎在缓解期。本发明该方面所述的组合物可用于维持溃疡性结肠炎在缓解期。合适地在此实施例中所述患者不用任何的类固醇治疗溃疡性结肠炎，因此所述维持缓解治疗为无类固醇的维持缓解治疗。用于本发明该方面的所述缓释组合物可为本文所述的任一含环孢菌素的口腔缓释组合物。所述维持缓解治疗可用于延长的时间期间，例如至少1年或如本文所述与维持治疗有关的所述任一时间期间。
某些溃疡性结肠炎患者可能对溃疡性结肠炎的常规治疗无响应或不耐受。例如，某些患者可能因与治疗相关的副作用对溃疡性结肠炎的特定治疗不耐受。可替代地，如本文所述的患者可为无响应的，例如如上所述治疗是难治性的。含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物单独用于溃疡性结肠炎(特别地为中度或重度溃疡性结肠炎)的治疗，这因而可能对无响应的或不耐受的病人有益。
本发明的进一个方面提供了含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物单独给药使用，或与活性试剂同步给药，活性试剂选自氨基水杨酸盐，类固醇及其固定的或自由的组合，所述组合物用于治疗：
(a)患者的中度或重度活性的溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用氨基水杨酸盐，类固醇，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤(6-MP)中的一种或多种无响应或不耐受；或
(b)患者的中度或重度活性的类固醇依赖性的溃疡性结肠炎。
在本实施例中，合适地所述患者在仅用所述组合物或将所述组合物与所述活性试剂同步治疗前未用生物疗法治疗溃疡性结肠炎，例如TNF抗体疗法或整合素抑制剂抗体如维多珠单抗(vedolizumab)。在本实施例的一方面，所述组合物单独用于患者的治疗(即不与所述活性试剂同步使用)。另一方面所述组合物与所述活性试剂同步使用。
本文中的实施例显示出中度溃疡性结肠炎患者用含环孢菌素的口腔缓释组合物治疗后在例如溃疡性结肠炎的临床响应或缓解中显示了有益效果。
本发明的进一个方面提供了含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的中度溃疡性结肠炎。因此在本发明的本实施例中中度溃疡性结肠炎患者可仅用所述口腔缓释组合物治疗。如本文中任一实施例所述的溃疡性结肠炎可影响结肠的部分或全部。用于本发明该方面的所述口腔缓释组合物可为本发明所述的任一含环孢菌素的口腔缓释组合物。在本实施例中所述组合物例如，可用于中度溃疡性结肠炎的诱导治疗。当在中度溃疡性结肠炎的诱导治疗中使用时，所使用的组合物可诱导中度溃疡性结肠炎的缓解或临床响应。
应当理解的是，如本文所述对应于所述口腔缓释组合物在溃疡性结肠炎治疗中的任一用途的治疗方法旨在包括在本发明之内。类似地，本文所述的任一用途可与如本文所述的用于任一溃疡性结肠炎治疗用途的药物制备中使用的组合物有关。本发明包括药物制备中所有这样的相应用途。
活性试剂
所述含环孢菌素的口腔缓释组合物与活性试剂同步使用，活性试剂选自氨基水杨酸盐和类固醇及其自由的或固定的组合。所述患者可仅用所述组合物和氨基水杨酸盐同步治疗。所述患者可仅用所述组合物和类固醇同步治疗。所述患者可用所述组合物，氨基水杨酸盐和类固醇治疗。本发明考虑了两种或多种氨基水杨酸盐和或两种或多种类固醇的使用。当所述活性试剂包括氨基水杨酸盐和类固醇时，它们可以固定组合一起给药给所述患者。可选地它们可单独给药给所述患者。所述氨基水杨酸盐和类固醇可以相同或不同的给药途径给药给所述患者。
如本文所描述的，所述活性试剂和组合剂可与其它溃疡性结肠炎治疗同步使用。然而，在本发明的具体方面，所述溃疡性结肠炎用所述组合物及氨基水杨酸盐和类固醇中的一种或两种专门治疗。因此在本实施例中所述患者并不进行例如，硫嘌呤免疫调节剂如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤；抗TNF抗体治疗如英夫利昔单抗，阿达木单抗，或戈利木单抗；整合素抑制剂抗体如维多珠单抗(vedolizumab)；他克莫司或环孢菌素(而不是所述组合物中的环孢菌素，例如病人不用静脉环孢菌素，或含环孢菌素的即时释放组合物如新山地明(Neoral)TM或山地明(Sandimmune)TM治疗)的治疗。在进一步的具体实施例中，在给药所述含环孢菌素的口腔缓释组合物前，所述患者并不进行硫嘌呤免疫调节剂如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤；溃疡性结肠炎的生物疗法，如抗TNF抗体(可选地英夫利昔单抗，阿达木单抗，或戈利木单抗)或整合素抑制剂抗体(如维多珠单抗(vedolizumab))；他克莫司或环孢菌素的治疗。换句话，所述患者在给药所述含环孢菌素的口腔缓释组合物前，至少未经这些疗法中的一种治疗。
氨基水杨酸盐
本文使用的“氨基水杨酸盐”指4-或5-氨基-2-羟基苯甲酸或其前药或其药学上可接受的盐。特别地所述氨基水杨酸盐为5-氨基-2-羟基苯甲酸或其前药或其药学上可接受的盐。合适的前药为在给药所述化合物后在体内产生4-或5-氨基-2-羟基苯甲酸的化合物。前药的例子包括，例如，2-羟基苯甲酸的偶氮衍生物如柳氮磺胺吡啶(2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]偶氮]-苯甲酸)；奥沙拉嗪(3,3'-联羧基-4,4'-二羟基偶氮苯)和巴柳氮((E)-5-[[4-[[(2-羧乙基)氨基]羰基]苯基]偶氮]-2-羟基苯甲酸)；伊普柳氮(5-[[4-[(羧甲基)氨基甲酰基]苯基]偶氮]-2-羟基苯甲酸)；或苄连氮((2-羟基-5-[(4-羧基苯基)偶氮]苯甲酸)；或任何前述药学上可接受的盐。
5-氨基-2-羟基苯甲酸也称为“马沙拉嗪”，“美沙拉嗪”和“5-ASA”。
所述氨基水杨酸盐可美沙拉嗪，柳氮磺胺吡啶，奥沙拉嗪，伊普柳氮，巴柳氮和苄连氮，或其药学上可接受的盐中的一种多种。特别地所述氨基水杨酸盐为美沙拉嗪(5-ASA)或其药学上可接受的盐。
所述氨基水杨酸盐可，例如，口腔和/或直肠给药给所述患者。可选地所述氨基水杨酸盐为口腔给药。可选地所述氨基水杨酸盐为直肠给药。可选地所述氨基水杨酸盐为直肠和口腔给药。当所述溃疡性结肠炎为溃疡性直肠乙状结肠或左半溃疡性结肠炎时，直肠给药特别地合适。
所述氨基水杨酸盐可，例如，以即时释放的制剂或缓释制剂的形式给药给所述患者。例如所述氨基水杨酸盐可以缓释组合物给药，该缓释组合物在结肠中释放所述氨基水杨酸盐。含氨基水杨酸盐的口服组合物是所熟知的，例如，AsacolTM，AsacolTM HD，AprisoTM，PentasaTM，LialdaTM，MezavantTM，MezavantTM XL，SalofalkTM，DipentumTM，ColazalTM，GiazoTM或AzulfidineTM。
适合直肠给药的含氨基水杨酸盐的组合物是所熟知的，例如RowasaTM或CanasaTM。
所述氨基水杨酸盐的剂量取决于所述溃疡性结肠炎的严重程度。合适的剂量是医生所熟知的且典型地日总剂量在约500mg至约10g范围内，合适地从约1g至约8g，从约1g至约5g，约2g至约5g或约2g至约3g。可选地中度溃疡性结肠炎患者的剂量为约4至约5g氨基水杨酸盐每天作为诱导剂量。如果患者响应于所述治疗，后续剂量可减少。例如所述后续剂量可减少，如提供从约500mg至约3g每天，从约500mg至约2g每天或约2g至约3g每天的维持治疗剂量。所述氨基水杨酸盐可每天服用一次或两次。
当所述活性试剂为氨基水杨酸盐时，所述溃疡性结肠炎可例如为轻度或重度溃疡性结肠炎。
类固醇
所述活性试剂可为或包括类固醇。所述类固醇可为由肾上腺皮质产生的任意类固醇，包括糖皮质激素和盐质激素和合成类似物及具有抗炎活性的自然产生的皮质类固醇的衍生物。特别地所述类固醇为糖皮质激素。可使用的皮质激素的例子为阿氯米松，二丙酸阿氯米松，醛固酮，安西缩松，倍氯米松，二丙酸倍氯米松，倍他米松，二丙酸倍他米松，倍他米松磷酸钠，戊酸倍他米松，布地奈德，氯倍他松，丁酸氯氟美松酮，丙酸氯倍他索，氯泼尼醇，可的松，醋酸可的松，伐唑，脱氧皮质酮，地奈德，去羟米松，地塞米松，地塞米松磷酸钠，地塞米松异烟酸盐，二氟氯缩松，氟氯缩松，氟米松，氟尼缩松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，醋酸氟轻松，氟可丁丁酯，氟可的松，氟可龙，己酸氟可龙，特戊酸氟可龙，氟米龙，氟泼尼定，醋酸氟泼尼定，氟氢缩松，氟替卡松，丙酸氟替卡松，哈西奈德，氢化可的松，醋酸氢化可的松，氢化可的松丁酸酯，醋丙氢可的松，氢化可的松丁丙酸酯，氢化可的松戊酸酯，icomethasone，icomethasone enbutate，甲基强的松，甲泼尼龙，糠酸莫米松帕拉米松，糠酸莫米松一水合物，泼尼卡酯，泼尼松龙，泼尼松，替可的松，替可的松匹伐酯，曲安奈德，醋酸曲安奈德，曲安奈德醇及各自药学上可接受的衍生物。可使用类固醇的组合，例如本段中提到的两种或多种类固醇的组合。
所述类固醇可通过合适的途径给药给所述患者，例如口腔，直肠，静脉或这些途径中的两种或多种的组合。例如所述类固醇可口腔和直肠给药。适合口腔给药的类固醇包括可的松，泼尼松，泼尼松龙或布地奈德。适于直肠给药的类固醇包括，例如倍氯米松，替可的松(tixicortol)，布地奈德或泼尼松龙。适于静脉给药的类固醇包括，例如泼尼松龙，甲泼尼龙或促肾上腺皮质激素。
给药给所述患者的类固醇剂量将取决于具体的类固醇，给药途径和溃疡性结肠炎的严重程度。合适的类固醇剂量为医生所熟知。可选地类固醇如泼尼松龙，可以从约1mg至约50mg每天；从约10至约50mg每天或从约15mg至约45mg每天的剂量口腔给药。通常所述类固醇每天给药一次。
合适地如本文所述的，对类固醇治疗有响应的患者，可减少或减弱口服类固醇的剂量，可选地直至口服类固醇治疗可以停止。通常减少或减弱是渐进的且类固醇的日剂量以一周为基准减少。
本发明的一方面所述活性试剂为或包括含类固醇的口腔缓释组合物。合适地所述口腔缓释制剂在胃肠道下部，例如在结肠释放所述类固醇。合适地在所述缓释制剂中的所述类固醇为具有低全身生物利用度的类固醇，例如布地奈德或二丙酸倍氯米松。所述类固醇在结肠中的局部释放可减少与所述类固醇有关的全身性副作用。
静脉给药类固醇的代表性剂量包括约300至约400mg/天的氢化可的松或约40至约60mg/天的甲泼尼龙。静脉内类固醇通常使用5至7天。
含类固醇的缓释制剂(如布地奈德)是已知的，如例如在WO00/76478中所描述的。缓释制剂是已知的，例如UcerisTM/CortimentTM，一种含布地奈德的缓释制剂。
因此所述类固醇以含类固醇的口腔缓释制剂的形式与所述含环孢菌素的口腔缓释组合物同步使用以用于本文所述的任一溃疡性结肠炎的治疗。特别地根据本发明含类固醇的缓释组合物可与所述含环孢菌素的缓释组合物同步使用以用于溃疡性结肠炎的诱导缓解，更特别地用于轻度或中度溃疡性结肠炎的诱导缓解。
在进一步的方面所述含环孢菌素的口腔缓释组合物可进一步包括类固醇。用于治疗溃疡性结肠炎的含环孢菌素和类固醇的缓释组合物可提供环孢菌素和类固醇从同一组合物中的释放(如到结肠中)。因此这样的组合物方便以单一缓释组合物的口腔给药提供环孢菌素和类固醇的剂量。这样的组合剂量形式对用于溃疡性结肠炎的诱导缓解特别有用，可选地用于轻度或中度溃疡性结肠炎的诱导缓解，或可选地用于中度或重度溃疡性结肠炎的的诱导缓解。
环孢菌素
所述缓释组合物包含环孢菌素。环孢菌素为通常具有免疫抑制性和抗炎活性的多肽类。最常见的已知环孢菌素为环孢菌素-A。环孢菌素的其它形式包括环孢菌素-B，-C，-D和-G及其衍生物。应当理解的是，本文中的术语“环孢菌素(cyclosporin)”或“环孢菌素(cyclosporins)”是指若干环孢菌素，其衍生物或其前药中的任意一种，或任一上述的任意混合物。合适地所述环孢菌素为环孢菌素A。
含环孢菌素的口腔缓释组合物
所述缓释组合物包括基质和环孢菌素。所述基质可由形成水凝胶的聚合物形成，且可包含添加到所述聚合物中的赋形剂。所述环孢菌素被包含在所述基质中。所述环孢菌素可在溶液中或悬浮液中，或其组合中，然而本发明并不限于含所述环孢菌素的溶液或悬浮液的制剂并且包括，例如，包封在脂质体或环糊精中的环孢菌素。所述基质可包含内含所述环孢菌素的内含物；例如，所述内含物可包括疏水介质，所述环孢菌素溶解或悬浮于疏水介质中。因此环孢菌素可直接溶解或悬浮于所述基质中，或者其可通过内部溶解或悬浮有所述活性成分的内含物的方式间接溶解或悬浮于所述基质中。
因此所述组合物可包括基质-形成的聚合物，特别是形成水凝胶的聚合物。所述组合物的所述基质可为或包括聚合物基质，所述聚合物基质包括选自水可渗透性聚合物，水溶胀性聚合物和可生物降解聚合物中的聚合物。特别地，所述基质可为或包括如下详述的形成水凝胶的聚合物。
所述基质材料可为或可包括水溶性聚合物，低聚糖和/或蜡。所述基质材料可包括或为疏水性聚合物(例如选自聚(酰胺)，聚(氨基酸)，透明质酸；脂蛋白；聚(酯)，聚(原酸酯)，聚(氨基甲酸酯)或聚(丙烯酰胺)，聚(乙醇酸)，聚(乳酸)和相应的共聚物(聚(丙交酯-共-乙酸)；PLGA)；硅氧烷，聚硅氧烷；二甲基硅氧烷/-甲基乙烯基硅氧烷共聚物；聚(二甲基硅氧烷/-甲基乙烯基硅氧烷/-甲基氢硅氧烷)二甲基乙烯基或三甲基共聚物；聚硅氧烷聚合物，例如硅氧烷；烷基硅树脂；硅石，硅酸铝，硅酸钙，硅酸铝镁，硅酸镁，硅藻土，或其组合)。
所述环孢菌素从所述组合物中缓释可通过借助所述基体材料的特性来实现。例如，所述基质可为内含，例如溶解有或悬浮有所述环孢菌素的可渗透性的或可侵蚀性的聚合物；在口腔给药后所述基质逐渐溶解或侵蚀，进而从所述基质释放环孢菌素。侵蚀也可通过可生物降解的聚合物基质的生物降解来实现的。其中，所述基质是可渗透的，水渗透所述基质使药物从基质中扩散。聚合缓释基质材料包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素，聚(乳酸)，聚(乙醇)酸，聚(乳酸-共乙醇酸共聚物)，聚乙二醇嵌段共聚物，聚原酸酯，聚酐，聚酐酯，聚酐酰亚胺，聚酰胺和聚膦腈。因此由形成水凝胶的聚合物形成的基质可包括一种或多种这样的缓释聚合物。
缓释包衣
在本发明的优选实施例中，环孢菌素的缓释通过在含环孢菌素的核上全部或部分使用一种或多种合适的包衣实现。术语“缓释”旨在包括控制释放，延长(或持续)释放和延迟释放或其任意的组合，例如环孢菌素在口腔给药所述组合物后从所述组合物延迟和控制释放。因此本文所使用的包衣“来控制或调节释放”包括如本节和它处所述的缓释包衣。
因此根据本发明的某一实施例，提供了一种含核的缓释组合物，其中所述核包括环孢菌素，且所述核带有一包覆在所述核外侧的缓释包衣(即，被包覆)以从所述核调节释放环孢菌素。
所述缓释包衣可以如本说明书任何部分所述的用量存在。
如下文详细描述的，所述核优选以小珠形式存在。所述缓释包衣可为一薄层或可为一薄膜。所述缓释包衣，例如薄层或薄膜，可起到延缓释放，直到胃后；因此，所述包衣可为肠溶衣。所述包衣可包括一种或多种优选地具有聚合物性质的物质(例如，如下文详细描述的甲基丙烯酸酯等；多糖类等)，或这些物质中的一种或多种组合，可选地包括其它赋形剂，例如，增塑剂。优选的增塑剂，如果使用的话，包括亲水性增塑剂如柠檬酸三乙酯(TEC)，如下所述柠檬酸三乙酯在使用EudragitTM族聚合物作为包衣时特别优选。另一优选的增塑剂，如下文详细描述的与乙基纤维素包衣有关，为癸二酸二丁酯(DBS)。可替代地或额外可选地包括在内的赋形剂为助流剂。助流剂是加到粉末或其它介质中以改进其流动性的物质。典型的助流剂为滑石，其在使用EudragitTM族聚合物作为包衣时是优选的。所述缓释包衣可包括本文所述的两种或多种聚合物缓释包衣，以在口腔给药所述组合物后调节环孢菌素从所述组合物释放到胃肠道的所需部位，优选地为结肠。
所述缓释包衣可如下文所述施用，且可随厚度和密度变化。所述缓释包衣的用量由施用的加入到所述干组合物(例如珠)的额外重量(获得)限定。因缓释包衣增加的重量合适地在0.1％至50％，例如5％至40％或从1％至18％范围内；或为所述珠的干重的1至15％，更优选地在3％至10％范围内或5-12％范围内或在7-12％范围内。
所述缓释包衣的厚度可从1μm至1mm，但合适地为1μm至150μm，例如1至100μm。合适地所述缓释包衣在所述组合物上的包覆厚度为从约10μm至约1mm，例如，从约10μm至约500μm，从约50μm至约1mm，或约从约50μm至约500μm。因此所述厚度可从约100μm至约1mm，例如100μm至约750μm或约100μm至约500μm。所述厚度可从约250μm至约1mm，例如约250μm至约750μm或250μm至约500μm。所述厚度可从约500μm至约1mm，例如约750μm至约1mm或约500μm至约750μm。因此所述厚度可从约10μm至约100μm，例如从约10μm至约50μm或约50μm至约100μm。
所述缓释包衣的所述聚合物包衣材料可包括甲基丙烯酸共聚物，胺基甲基丙烯酸酯共聚物，或其混合物。甲基丙烯酸共聚物诸如，例如，EUDRAGITTM S和EUDRAGITTM L(赢创)是特别合适的。这些聚合物为胃顽固和肠溶聚合物。它们的聚合物膜不溶于纯水和稀酸。它们可在较高pH值下溶解，取决于它们的羧酸含量。EUDRAGITTM S和EUDRAGITTM L可作为所述聚合物包衣的单一组分或以任意比组合使用。通过使用聚合物的组合，所述聚合材料可显示出在不同pH水平下的溶解度，例如在使EUDRAGITTM S和EUDRAGITTM L单独溶解的pH之间。特别地，所述包衣可为含有一种或多种本段中所述的共聚物的肠溶包衣。需要提到的一种特殊的包衣材料为Eudragit L 30D-55。
下文中使用的商标“EUDRAGIT”指甲基丙烯酸共聚物，特别地为由赢创在售的EUDRAGITTM。
所述缓释包衣可包括聚合物材料，所述聚合物材料包括占主要比例(例如，大于总聚合物包衣含量的50％)的至少一种药学上可接受的水溶性聚合物，和可选地占次要比例(例如，小于总聚合物含量的50％)的至少一种药学上可接受的不溶于水的聚合物。可替代地，所述膜包衣可包括聚合物材料，所述聚合物材料包括占主要比例(例如，大于总聚合物含量的50％)的至少一种药学上可接受的水溶性聚合物，和可选地占次要比例(例如，小于总聚合物含量的50％)的至少一种药学上可接受的水溶性聚合物。
胺基甲基丙烯酸酯共聚物诸如，例如，EUDRAGITTMRS和Eudragit RLTM(赢创)适合用于本发明。这些聚合物在整个生理pH范围内不溶于纯水，稀酸，缓冲液，和/或消化液。所述聚合物在水和消化液中溶胀，不受pH影响。在溶胀状态，它们随后渗透到水中并溶解活性试剂。所述聚合物的渗透性取决于聚合物中丙烯酸乙酯(EA)，甲基丙烯酸甲酯(MMA)，和三甲基铵基乙基甲基丙烯酰氯(TAMCl)基团的比例。例如，EA:MMA:TAMCl比例为1:2:0.2(EUDRAGITTM RL)的那些聚合物比比例为1:2:0.1(EUDRAGITTM RS)的聚合物渗透性更好。EUDRAGITTM RL聚合物为高渗透性的不溶性聚合物。EUDRAGITTM RS聚合物为低渗透性的不溶性膜。该族中扩散受控的pH非依赖性聚合物为RS 30D，其为丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和低含量甲基丙烯酸酯的共聚物且具有作为盐存在的季铵基团以使聚合物可渗透的。RS30D可作为水性分散液。
氨基甲基丙烯酸酯共聚物可以任何所需比率组合，且其比例可改变以改变药物释放的速率。例如，可使用EUDRAGITTMRS:EUDRAGITTM RL为90:10的比例。可替代地，EUDRAGITTMRS:EUDRAGITTM RL的比例可为约100:0至约80:20，或约100:0至约90:10，或其间的任一比例。在这些制剂中，渗透性较低的聚合物EUDRAGITTMRS通常包括大部分具有更好溶解性的RL的聚合物材料，当其溶解时，允许形成间隙，溶质通过该间隙与所述核接触使得所述活性脱离受控方式。
氨基甲基丙烯酸酯共聚物可与聚合物材料中的甲基丙烯酸共聚物组合，以在所述包衣内实现药物释放和/或包衣退去和/或组合物暴露所需的延迟，从而允许药物释出和/或固载化或水溶性聚合物基质的溶出。氨基甲基丙烯酸酯共聚物(例如，EUDRAGITTMRS)与甲基丙烯酸共聚物的比例在约99:1至约20:80范围内可被使用。两种类型的聚合物也可组合成同一聚合材料，或者作为单独的包衣施加到所述珠上。
EudragitTM FS 30D为一种由甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯组成的阴离子型的水基丙烯酸聚合物分散液，其对pH敏感。所述聚合物含有较少的羧基，从而在较高的pH(>6.5)下溶解。这种体系的优点是易于在合理的处理时间内使用常规粉末层和流化床包衣技术进行大规模制备。进一步的例子是EUDRAGITTML30D-55，其为一种具有甲基丙烯酸官能团的阴离子聚合物的水分散液。其可以作为30％的水性分散液。
除了上述的EUDRAGITTM聚合物，大量其它的此类共聚物可用于控制药物释放。这些包括甲基丙烯酸酯共聚物诸如，例如，EUDRAGITTM NE和EUDRAGITTM NM系列。EUDRAGITTM聚合物的进一步信息可见于“聚甲基丙烯酸酯包衣体系的化学和应用属性”，在用于药物剂型的水性聚合物包衣中，编辑：James McGinity，马塞尔德克尔公司(Marcel Dekker Inc.)，纽约，第109-114页，其全部内容通过引用并入本文。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)的若干衍生物也显示出pH依赖性的溶解度，且在本发明中可用于缓释包衣。作为这样的衍生物的实例可为提到的HPMC酯，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，其在上肠道快速溶解，和存在可电离的羧基基团的羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)导致所述聚合物在高pH(LF级>5.5和HF级>6.8)下溶解。这些聚合物市售购于Shin-Etsu化学有限公司。与本文所述的其它聚合物一样有助于延迟释放包衣，HPMC和衍生物(例如酯)可与其它聚合物例如EUDRAGIT RL-30D组合。
其它聚合物可用于提供缓释包衣，特别地为肠道，或pH依赖性，聚合物。这些聚合物可包括邻苯二甲酸酯、丁酸、琥珀酸、和/或苯六甲酸酯组。这样的聚合物包括，但不限于，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯，邻苯二甲酸氢纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，邻苯二甲酸醋酸淀粉、邻苯二甲酸酯淀粉、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和聚乙烯醇丁酸酯。
pH依赖性的聚合物缓释包衣
在一具体的实施例中，所述缓释包衣为或包括聚合物包衣，该聚合物包衣在其溶出曲线和/或释放掺入在本发明所述组合物中的环孢菌素的能力是pH非依赖性的。pH非依赖性聚合物缓释包衣包括缓释聚合物，可选地多个缓释聚合物，以及一种或多种其它可选的组分。其它组分可用于调节制剂的性质具体在实施例中已被赋予(例如，Eudragit RS和RL)。
pH非依赖性聚合缓释包衣的另一个例子为含乙基纤维素的包衣。应该理解的是，用于包衣剂型的乙基纤维素组合物可包括，除了乙基纤维素和-在液体组合物的情况下-液体媒介物，一种或多种其它组分。其它组分可用于调节所述组合物的特性，例如所述包衣的稳定性或物理性质如膜包衣的柔韧性。所述乙基纤维素可为在这样的组合物中唯一控制释放的聚合物。所述乙基纤维素的用量可为至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％或至少95％的用于包衣剂型的包衣组合物的干量的重量。因此，乙基纤维素包衣可包括除了乙基纤维素外的其它组分。所述乙基纤维素的用量可为至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％或至少95％的所述乙基纤维素包衣的重量。合适地所述乙基纤维素包衣进一步包括如下所述的增塑剂，以改善膜的柔软性和改善在包衣施用过程中，所述包衣组合物的成膜性能。
可施用到本发明所述组合物中的具体乙基纤维素包衣组合物为亚微米至微米颗粒尺寸范围，例如尺寸从约0.1至10微米，在乳化剂例如油酸铵作用下均匀悬浮于水中的分散液。所述乙基纤维素分散液可选地且优选地含有增塑剂。合适地增塑剂包括例如癸二酸二丁酯(DBS)，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，三醋酸甘油酯，或中链甘油三酯。存在于所述包衣组合物中的增塑剂用量将根据所需的包衣性质变化。典型地所述增塑剂包括从1至50％，例如约8至约50％的所述增塑剂和乙基纤维素的组合重量。这样的乙基纤维素分散液可，例如，根据美国专利号4,502,888制备，其通过引用并入本文。一种适合用于本发明且市售可得的这样的乙基纤维素分散液标记在由美国宾夕法尼亚州Colorcon of West Point提供的商标SURELEASETM下。在此市售产品中，所述乙基纤维素颗粒为，例如，与油酸和增塑剂混合，然后可选地挤出熔融。所述熔融增塑的乙基纤维素然后例如在氨水中直接乳化，可选地在一高剪切混合装置中，例如在压力下。可原位形成油酸铵，例如，稳定并形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散液。然后可添加额外的净化水以实现最终的固含量。也可参见美国专利号4,123,403，其通过引用并入本文。
下文中使用的商标“SureleaseTM”指乙基纤维素包衣材料，例如颗粒尺寸范围在亚微米至微米范围内，例如尺寸从约0.1至10微米，在乳化剂例如油酸铵作用下均匀悬浮于水中的乙基纤维素分散液。特别地，本文使用的商标“SureleaseTM”指由Colorcon销售的在SureleaseTM商标下的产品。
SureleaseTM悬浮液是成膜聚合物，增塑剂和稳定剂的组合的一个例子，其可被用作包衣通过对pH相对不敏感的重复曲线以调节活性成分的释放速率。药物释放的主要手段是通过透过SureleaseTM分散膜的扩散并且由膜厚直接控制。SureleaseTM的使用是特别优选的，并且有可能提高或降低用作包衣的SureleaseTM的量，以改变所述被包衣的组合物的溶解。除非另有规定，术语“Surelease”的使用可适用于Surelease E-7-19020，E-7-19030，E-7-19040或E-7-19050。乙基纤维素包衣制剂，例如Surelease E-7-19020，可包括与油酸和癸二酸二丁酯共混，然后挤出熔融的乙基纤维素。所述熔融增塑的乙基纤维素，然后直接在氨水中在高剪切混合装置中于压力下乳化。油酸铵由原位形成，以稳定并形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散液。然后可添加额外的净化水以实现最终的固含量。乙基纤维素包衣制剂，例如E-7-19030还包括分散到所述材料中的胶体无水二氧化硅。乙基纤维素包衣制剂，例如E-7-19040，可包括中链甘油三酯而非癸二酸二丁酯，特别地，特别地在含胶体无水二氧化硅和油酸的制剂中。乙基纤维素包衣配方，例如Surelease E-7-19050，可由混合乙基纤维素和油酸然后熔融挤出得到。所述熔融增塑的乙基纤维素，然后直接在氨水中在高剪切混合装置中于压力下乳化。油酸铵由原位形成，以稳定并形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散液。然而，含中链甘油三酯，胶体无水二氧化硅和油酸的制剂是优选的。SureleaseE-7-19040是特别优选的。
本发明还考虑了使用乙基纤维素的组合，例如Surelease制剂与其它包衣组分，例如海藻酸钠，如可得的商品名为NutratericTM的海藻酸钠。
除了上述讨论的EUDRAGITTM和SureleaseTM聚合物，当兼容时，可混合如本文中公开的任一包衣聚合物的组合以提供额外的控释或靶向释放曲线。
所述延迟释放的包衣可进一步包括至少一种可溶性赋形剂以增加所述聚合物材料的渗透性。这些可溶性赋形剂也可被称为或为成孔剂。合适地，所述至少一种可溶性赋形剂或成孔剂选自水溶性聚合物，表面活性剂，碱金属盐，有机酸，糖和糖醇。这种可溶性赋形剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇，水溶性羟丙基甲基纤维素，氯化钠，表面活性剂诸如，例如，月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯，有机酸诸如，例如，乙酸，己二酸，柠檬酸，富马酸，戊二酸，苹果酸，琥珀酸和酒石酸，糖诸如，例如，葡萄糖，果糖，葡萄糖，乳糖和蔗糖，糖醇诸如，例如，乳糖醇，麦芽糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，和木糖醇，黄原胶，糊精和麦芽糖糊精；和易被通常在结肠中发现的细菌酶降解的多糖，例如多糖包括硫酸软骨素，果胶，葡聚糖，瓜尔胶和淀粉酶，壳聚糖等及上述任一物质的衍生物。在某些实施例中，聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇，和/或聚乙二醇可被用作可溶性赋形剂。所述至少一种可溶性赋形剂可基于所述聚合物包衣的总干重以约0.1％至约15％范围内的重量用量使用，例如，从约0.5％至约10％，约0.5％至约5％，约1％到约3％，合适地为约基于所述聚合物包衣总干重的2％。所述缓释包衣可为无HPMC的。
在释放速率上的改变，例如在释放中延迟或延长，可以任何数目的方式来实现。机制可依赖或不依赖于肠道中的局部pH，并且还可依赖于局部酶活以实现期望的效果。缓释制剂的例子在本领域中是已知的，并且在例如，在美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5674533；5059595；5591767；5120548；5073543；5639476；5,354,556；和5733566中进行了描述，所有这些通过引用将其整体并入本文。
除了SureleaseTM或第二聚合物的其它pH非依赖性聚合物物质(例如多糖，特别是杂多糖)，其易于通过结肠细菌酶(和可选地或可替代地由胰腺或其它相关的酶)降解，有助于提供环孢菌素靶向释放到胃肠道的位点，所述第二聚合物在胃肠道中被降解。通过改变存在于所述包衣中的第二聚合物的添加量，可优化溶出曲线，以提供环所需的孢菌素从所述组合物的释放。
在某一具体的实施例中，所述缓释包衣提供了所述环孢菌素至少在结肠中的释放。因此，在某一实施例中，所述包衣包括乙基纤维素(优选地如上所述，且特别地与乳化剂诸如，例如，油酸铵和/或增塑剂诸如，例如，癸二酸二丁酯或中链甘油三酯配制)和易被通常在结肠中发现的细菌酶降解的多糖的组合。这样的多糖包括硫酸软骨素，果胶，葡聚糖，瓜尔胶和淀粉酶，壳聚糖等及上述任一物质的衍生物。壳聚糖可结合使用以获得结肠特异性释放曲线；额外地或可替代地，果胶也可如此使用。
为包衣目的使用的多糖本身已进行过尝试且获得有限的成功。大部分的非淀粉多糖存在缺乏良好成膜性的缺点。此外，它们往往在胃肠道膨胀并形成多孔，从而导致药物的提前释放。即使是对胰腺α淀粉酶降解抗性但在结肠细菌酶下能降解的无定形直链淀粉，具有在水性介质中溶胀的缺点尽管这可通过掺入不溶性聚合物来控制，例如将乙基纤维素和/或丙烯酸酯掺到直链淀粉膜中。然而直链淀粉不溶于水，虽然并不排除不溶于水的多糖，水溶性多糖(WSP)易受细菌酶降解，这根据本发明的这一实施例在用作包衣时带来了特别有利的结果。在本发明的这一实施例中特别优选的多糖为果胶。可使用的各种果胶包括不同等级的果胶即具有不同甲基化程度(DM)，即甲醇酯化的羰基百分比，如DM大于50％的果胶，被称为高甲氧基(HM)果胶或低甲氧基(LM)果胶，或含HM果胶和LM果胶的组合果胶。在本实施例中也可使用具有不同乙酰化程度(DAc)的果胶。结合在一起，DM和DAC或取代程度被称为酯化度(DE)。各种DE的果胶可根据本发明进行使用。作为果胶的替代品，海藻酸钠可根据本发明的一实施例作为多糖使用。然而，其它实施例可方便地包括直链淀粉和/或淀粉，其中包含直链淀粉。可使用不同等级的淀粉，其含不同的直链淀粉百分比，包括例如具有56％直链淀粉百分比的Hylon V(国民淀粉食品创新)，或具有70％直链淀粉百分比的Hylon VII。剩余百分比为支链淀粉。所述多糖果胶，直链淀粉和海藻酸钠在实现环孢菌素的结肠递送是特别优选的。
已经发现，水溶性多糖，合适的果胶，可在由乙基纤维素(优选地Surelease)提供的包衣中作为成孔剂。“孔”不意味着所述组合物从表面到核是轴状孔，而是薄弱区域或无包衣随机发生在本发明的包衣上和包衣内部。
如前所述成孔剂与SureleaseTM有关(参见例如US 2005/0220878)。如上所述，成孔还可通过在所述聚合物包衣内包含其它可溶性赋形剂以增加聚合物材料的渗透性实现。
根据本发明的一具体实施例，所述缓释包衣包括乙基纤维素，例如SureleaseTM和水溶性多糖(WSP)，其中SureleaseTM与WSP的比例基于所述包衣的干重理想地为90:10至99:1，优选地为95:5至99:1，更优选地为97:3至99:1，例如约98:2。合适地在如本文所述的SureleaseTM被用作包衣的这一实施例和其它实施例中，所述组合物因施用含乙基纤维素的包衣(例如SureleaseTM和WSP)增加的重量在从1至30％(例如从：3％至25％；5％至15％；8％至14％；10％至12％；12％至18％；或16％至18％，合适地增重为约11％，约11.5％，或约17％)。特别优选地，当WSP用于所述包衣中时，该WSP为果胶。使用含乙基纤维素例如SureleaseTM的特别有利的增重为在5-12％，8-12％或5至10％范围内；合适地约8％，约8.5％，约9％，约9.5％，约10％，约10.5％，约11％，约11.5％或约12％。
因此在某一实施例中，所述缓释包衣包括乙基纤维素和水溶性多糖(特别地为果胶)，其中，所述水溶性多糖(WSP)的用量基于所述缓释包衣的干重以0.1％至约10％的重量存在。合适地所述WSP的量基于所述缓释包衣的总干重以约0.5％至约10％，例如约0.5％至约5％，约1％至约3％存在，合适地约2％。在本实施例中所述WSP优选为果胶。在本实施例中，所述缓释组合物合适地进一步包括增塑剂。合适的增塑剂如上所述包括这些与SureleaseTM有关的。合适地因施用本实施例中的缓释包衣所述组合物增加的重量在1至30％(例如从：3％至25％；1％至20％；5％至15％；8％至14％；10％至12％；12％至18％；或16％至18％范围内，合适地增加的重量为约11％，约11.5％，或约17％)。
底包衣
已发现在施用缓释包衣前，底包衣一含环孢菌素的核可提供给所述组合物有利的优势。底包衣的存在，根据本发明已发现，可提高所述缓释组合物的溶解性。特别地，与不使用底包衣制备的组合物相比，底包衣的存在已发现可提高环孢菌素从所述组合物释放的速率，且还可在设定的时间期限内提高释放的环孢菌素的量。底包衣的存在还发现可减少批与批之间的可变性，特别地当所述核以小珠形式存在时。因此，底包衣可减少患者内和患者间的可变性。
因此所述缓释组合物可为含环孢菌素的缓释组合物，其中所述组合物进一步包覆一第一包衣和一包覆在所述第一包衣外侧的第二包衣；且其中
所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性衍生物；且
所述第二包衣为或包括缓释包衣。
合适地在本实施例中所述第一包衣(底包衣)被施用到含环孢菌素的核上。在某一具体的实施例中，所述核为或包括在聚合物基质中的环孢菌素，特别地为水溶性聚合物基质。更特别地，所述核包括形成水凝胶的聚合物基质和环孢菌素。这样的核如下文详烯描述的。所述第一包衣合适地为在所述核外表面的包衣。
所述第一包衣为水溶性的，合适地所述第一包衣在口腔给药所述组合物后在下消化道环境中是可溶的，例如所述第一包衣在pH 5.5或以上，合适地在pH 6.5或以上的水中是可溶的。
所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性衍生物或这些材料中的两种或多种的组合。所述纤维素醚的水溶性衍生物可为或包括纤维素醚的水溶性酯。因此，在某一实施例中，所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性酯。优选地，所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚。在一些实施例中，所述第一包衣可为或包括纤维素醚的水溶性衍生物，例如纤维素醚的水溶性酯。
合适地，所述第一包衣(即底包衣)的材料与在所述组合物中的所述缓释包衣不同。例如，当所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚或其衍生物时，所述缓释包衣的主要组分(例如占50％以上)为或包括不同于所述第一包衣的聚合物。因此，所述第一和第二包衣合适地提供两层材料作为组合物的一部分。但应该理解的是，当所述缓释包衣包括组分的混合物时，所述缓释包衣外侧的次要组分可与所述底包衣的材料相同。以举例的方式，当所述第一包衣为或包括HPMC且所述缓释包衣(第二包衣)包括乙基纤维素时，所述乙基纤维素可选地进一步包括少量(例如，低于50％，40％，30％或30％)的所述第一包衣材料，本实施例中为HPMC。在本实施例中所述底包衣和所述缓释包衣被认为是不同的。
所述水溶性纤维素醚可为选自烷基纤维素，例如甲基纤维素，乙基甲基纤维素；羟烷基纤维素，羟乙基纤维素(可得地为CellosizeTM和NatrosolTM)，羟丙基纤维素(可得地为KlucelTM)或羟甲基纤维素；羟烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羟丙基甲基纤维素(可得地为MethocelTM，PharmacoatTM，BenecelTM)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)；和羧烷基纤维素，如羧甲基纤维素的水溶性纤维素醚。合适地所述水溶性纤维素醚可为，例如选自甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
所述第一包衣的聚合物，例如水溶性纤维素醚，可为适合用作膜或包衣应用于所述组合物中的低粘度聚合物。所述聚合物的粘度可为约2至约60mPa.s，例如：约2至约20mPa.s；约2至约8mPa.s的粘度；更合适地约4至约10mPa.s，如约4到约6mPa.s的粘度。可替代地，所述聚合物的粘度可能落在刚提及的任一范围或所有范围外，例如高于20mPa.s。所述聚合物的粘度可通过ASTM标准方法(D1347和D2363)使用Ubbelode粘度计于20℃下测量2％的聚合物水溶液的粘度来确定。
所述第一包衣可为或包括水溶性羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)。HPMC由用甲氧基和羟丙基取代羟基改性纤维素代替制备得到。纤维素链上的每个葡糖酐单元具有三个羟基。在葡糖酐单元的取代基的量可用取代度表示。如果每个单元中三个羟基均被取代时，取代度为3。环上的取代基数目决定了HPMC的性质。取代度也可用存在的甲氧基和羟丙基的重量％表示。合适地HPMC具有从约19至约30％的甲氧基取代和从约7至约12％的羟丙基取代。特别地所述HPMC具有25至30％的甲氧基取代和7至12％的羟丙基取代。合适地所述HPMC为适合用作膜或包衣应用于所述组合物中的低粘度HPMC。所述HPMC的粘度合适地为约2至60mPa.s，例如约2至约20mPa.s，更合适地为约4至约10mPa.s的粘度。所述HPMC的粘度通过ASTM标准方法(D1347和D2363)使用Ubbelode粘度计于20℃下测量2％的聚合物水溶液的粘度来确定。这样的HPMC可得的例如MethocelTM，如MethocelTM E，包括MethocelTM E5。
当所述第一包衣为或包括纤维素醚的水溶性衍生物时，所述衍生物可为，例如纤维素醚的水溶性酯。纤维素醚的水溶性酯是众所周知的，并且可包括由一种或多种合适的酰化剂形成的纤维素醚的酯。酰化剂可为，例如合适的酸或酸酐或酰卤。因此纤维素醚的酯可包含单个酯部分或两个或多个酯部分，以得到混合酯。纤维素醚的水溶性酯的例子可为纤维素醚(例如HPMC)的水溶性邻苯二甲酸酯，醋酸酯，琥珀酸酯，丙酸酯或丁酸酯。合适地纤维素醚的水溶性酯为纤维素醚(例如HPMC)的水溶性邻苯二甲酸酯，醋酸-琥珀酸酯，丙酸酯，乙酸丙酸酯或乙酸-丁酸酯。
所述纤维素醚的水溶性酯可为或包括上述与底包衣有关的任一水溶性纤维素醚的水溶性酯。
特别的纤维素醚的水溶性酯为HPMC的水溶性酯。HPMC的酯可溶于pH大于5.5的水，并且可为或包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)，其中可电离的羧基的存在使得聚合物在高pH(LF级>5.5且HF级>6.8)下可溶。这些聚合物可市售购于Shin-Etsu化学有限公司。
所述第一包衣可包括或为羟丙基甲基纤维素，例如其可为由羟丙基甲基纤维素，二氧化钛和聚乙二醇的混合物组成；所述第一包衣可包含至少50wt％的羟丙甲纤维素和可选地至少75wt％的羟丙基甲基纤维素，例如至少80wt％，或至少85wt％或90wt％的羟丙基甲纤维素。用于形成所述第一包衣的所述包衣材料因此可包括在前句中提到的羟丙基甲基纤维素的干重百分比。
如果希望所述第一包衣使用羟丙基甲基纤维素，二氧化钛和聚乙二醇的混合物，对应于这样的混合物的市售产品可包括Opadry White，由Colorcon提供的市售产品。更一般地，可以举出在商品名Opadry和Opadry II下的各种市售产品。进一步的非限制性例子包括Opadry YS-1-7706-G white，Opadry Yellow 03B92357，Opadry Blue 03B90842。这些组合物作为使用前即时在水中稀释的干膜包衣组合物是可得的。Opadry和Opadry II制剂包括纤维素成膜聚合物(例如，HPMC和/或HPC)，并且可包含聚葡萄糖，麦芽糊精，增塑剂(例如，三醋酸甘油酯，聚乙二醇)，聚山梨醇酯80，着色剂(例如，二氧化钛，一种或多种染料或色淀)，和/或其它合适的成膜聚合物(例如，丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物)。合适的OPADRY或OPADRY II制剂可包括增塑剂和一种或多种麦芽糖糊精，和聚葡萄糖(包括但不限于a)三醋酸甘油酯和聚葡萄糖或麦芽糖糊精或乳糖；或b)聚乙二醇和聚葡萄糖或麦芽糖糊精)。特别优选的市售产品为Opadry White(HPMC/HPC为主)和Opadry II White(PVA/PEG为主)。
所述第一包衣还可作为含水和所述第一包衣的聚合物的简单溶液施用。例如，当所述聚合物为HPMC时，例如甲基纤维素，所述第一包衣可以HPMC的水溶液或分散液施用到所述核上。可选地所述包衣溶液可包括其它溶剂，例如醇。可替代地，所述包衣可以在挥发性有机溶剂中的溶液或分散液施用。
合适地，所述第一包衣的用量以在施用所述第一包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第一包衣的重量从0.5％至40％(例如从0.5％至30％；从0.5％至20％；从1％至25％；从1％至20％；1％至15％；从1％到6％；从1％到4％；从4％至6％；从6％至10％；从9％到15％；或从12％至15％)时的所述组合物的重量增加。
所述第一包衣的用量以在施用所述第一包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第一包衣的重量选自从9至30％，合适地9％至20％，或特别地10％至15％时的重量增加。
合适地，所述第一包衣(底包衣)提供了在所述组合物上约10μm至约1mm，例如约10μm至约500μm，约50μm至约1mm，或约50μm至约500μm的包衣厚度。因此所述厚度可约100μm至约1mm，例如100μm至约750μm或约100μm至约500μm。所述厚度可为约250μm至约1mm，例如约250μm到约750μm或250μm至约500μm。所述厚度可为约500μm至约1mm，例如约750μm至约1mm或约500μm至约750μm。因此，所述厚度可约10μm至约100μm，例如约10μm至约50μm或约50μm至约100μm。
优选地如下文与包衣过程相关的详细描述，在施用所述第一包衣前干燥本发明所述的组合物。
所述第二包衣在所述第一包衣的外侧，且可为如上所述的任一缓释包衣。具体地，所述第二包衣为或包括如上所述的pH非依赖性聚合物缓释包衣。例如所述第二包衣可为或包括肠溶衣或pH非依赖性包衣。所述第二包衣可包括由细菌或其它酶可降解的聚合物的混合物。在一具体的实施例中，所述第二包衣包括乙基纤维素(例如SureleaseTM包衣)。在另一具体的实施例中，所述第二包衣包括乙基纤维素和水溶性多糖，特别地在结肠细菌下易于降解的多糖，合适地为果胶。因此所述第二包衣可包括如上所述的Surelease-果胶混合物。所述第二包衣可为或包括乙基纤维素(例如SureleaseTM)和成孔剂，其中所述成孔剂为水溶性赋形剂，其在置于水性环境，例如在已发现的下消化道时，可作用于增强所述包衣的渗透性。合适的成孔剂包括如上所述的那些。在实施例中，所述第二包衣不包括成孔剂，例如，所述第二包衣可包括乙基纤维素和无孔剂例如果胶。
因此所述缓释组合物可包括一核，一第一包衣和包覆在所述第一包衣外侧的第二包衣，且其中：
所述核包括一聚合物基质和环孢菌素；
所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚，特别地为羟丙基甲基纤维素；
所述第二包衣为或包括缓释包衣，特别地为pH非依赖性的缓释包衣；
所述第一包衣的用量以在施用所述第一包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第一包衣的重量选自：(i)从1％至20％；(ii)从8％至12％，例如约10％；(iii)从4％至6％，例如约5％；或(iv)约6％至约10％，例如约7％，约7.5％，约8％，约8.5％，约9％或约9.5％时的重量增加；且其中
所述第二包衣的用量以在施用所述第二包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第二包衣的重量选自从(a)从5％至40％；(b)从10％至12％，例如约11％或约11.5％；(c)从16％至18％，例如约17％；或(d)从约8％至约12％，例如约8.5％，约9％，约9.5％，约10％，约10.5％或约11％时的所述组合物的重量增加。
合适地在本实施例中，所述核包括水溶性聚合物基质和环孢菌素。更特别地如下文详细描述的所述核包括形成水凝胶的聚合物基质和环孢菌素。
在本实施例中所述第一和第二涂料合适地为上文或下文描述的任一第一和第二包衣。因此本节中所述的包衣旨在应用到本文所述的任一组合物中以提供所需的缓释包衣。如本申请中描述的，所述包衣对在含聚合物基质和环孢菌素的核提供缓释包衣特别有用。
除其它事项外，相较于无底包衣的组合物，底包衣的存在，增加了溶解过程中从所述组合物中释放的环孢菌素的量。因此如本文所描述的，所述含环孢菌素的缓释组合物，可包括一第一包衣(底包衣)和一第二包衣(缓释包衣)；其中当采用本文所述的两阶段溶出试验测量时，所述第一包衣存在的量提供环孢菌素的a％释放，其比无第一包衣的相应组合物在8小时至18小时的时间周期内环孢菌素的a％释放要高。例如，所述被底包衣的组合物在两阶段溶出试验中在10小时和16小时之间，合适地在10小时至14小时之间的阶段，更特别地在约10小时，约12小时，约14小时或约16小时时提供了更高％的释放。本发明的底包衣组合物相较于无底包衣的同样的组合物，可在两阶段溶出试验中在特定的时间点提供，例如，2％或更高，5％或更高，10％或更高，20％或更高，或30％或更高的环孢菌素释放。例如2至30％，特别地2至20％更高的环孢菌素。在本实施例中应当可以理解的是引用的更高％释放指绝对百分比增加。通过示例的方式，如果未包衣的组合物在特定的时间点释放10％环孢菌素，所述被包衣的组合物释放高于10％的环孢菌素，这意味着在相同的时间点被包衣的组合物释放20％的环孢菌素。
外部屏蔽或保护包衣
本文所述的组合物可包括保护包衣。所述保护包衣可助于保护所述缓释包衣免受因，例如配制所述组合物的最终剂型，或组合物处理，运输或储存中遭受的损害。所述保护包衣合适地施用到所述组合物的外表面。当所述组合物具有缓释包衣时，所述保护包衣合适地在所述缓释包衣的外侧。所述保护包衣可施用所述组合物的外表面，例如所述保护包衣可直接施用于所述缓释包衣，这样所述保护包衣与所述缓释包衣接触。可替代地，所述保护包衣可通过，例如，处于所述缓释包衣和所述保护包衣之间的一种或多种中间赋形剂和/或物质层与所述缓释包衣隔离开来。可选地所述保护包衣可在配制成单位剂量，例如片剂后施用到所述组合物的外表面。所述保护包衣合适地为在使用时不会负面影响环孢菌素从所述组合物中释放的水溶性包衣。合适地所述保护包衣为或包括水溶性聚合物。所述保护包衣可包括水溶性纤维素或聚乙烯醇成膜聚合物。合适地如本文所描述的，所述保护包衣可为或包括Opadry(HPMC/HPC为主)，Opadry II(PVA/PEG为主)或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR)。所述保护包衣可以约2至约50μm的层形式存在。合适地所述保护包衣基于施用所述保护包衣前的所述组合物的重量施用以获得约0.5至约10％的重量增加。
聚合物基质核
合适地，本发明所述的组合物包括一核，其中所述核包括环孢菌素相和连续相或基质相以提供机械强度。在实施例中，所述环孢菌素相为或包括在连续相或基质内的分散相。所述连续相或基质相合适地包括水溶性聚合物基体，和特别地包括形成水凝胶的聚合物基质。所述核可包括聚合物基质，其中所述基质形成聚合物为形成水凝胶的聚合物或其组合。可选地如上所述所述核可被缓释包衣或底包衣和缓释包衣进行包衣，以提供特定的缓释曲线。
所述环孢菌素可以分散的疏水相存在于所述核的形成水凝胶的聚合物基质(连续相或水相)中。例如所述分散相可包括脂质和环孢菌素。所述核可通过在所述水相内分散所述环孢菌素相形成胶体，然后使所述组合物固化(凝胶)，进而在形成水凝胶的聚合物基质中固定所述环孢菌素来制备。
所述核可具有固体胶体的形式，所述胶体包括连续相和分散相，其中所述连续相为或包括形成水凝胶的聚合物，所述分散相为或包括环孢菌素。所述分散相可包括含环孢菌素的赋形剂，例如含其的溶液或悬浮液。所述赋形剂可为疏水性的，并且可包括或为环孢菌素的溶液或环孢菌素的悬浮液。所述分散相以实例的方式可为液体，半固体或固体。
所述核可具有干胶体的特性，其中环孢菌素分散在形成水凝胶的聚合物基质内。因此，所述核可具有干胶体的形式，所述胶体包括连续相和分散相，其中所述连续相为或包括形成水凝胶的聚合物，所述分散相为或包括环孢菌素。所述分散相可包括含环孢菌素的赋形剂，例如含其的溶液或悬浮液。所述赋形剂为疏水性的，并且可包括或者为环孢菌素的溶液或环孢菌素的悬浮液。所述分散相以实例的方式可为液体，半固体或固体。所述干胶体可为干燥的乳液，即，所述核可具有干胶体的特性。
这样的含水溶性聚合物，特别地形成水凝胶的聚合物和含环孢菌素的分散相的核在下文将进行详细描述。
连续相聚合物基质(水相)
本说明书的这一部分与所述聚合物基质有关，阐述了以所述制剂的重量百分比计的成分的量。在说明书的这一部分的上下文中，指的是所述核，即不包括包衣的干重的重量百分比。
需要再次提及的是所述核可包括基质或连续相和可选地，但并必须地，还包括分散相或不连续相。合适地所述核的连续相为或包括形成水凝胶的聚合物。形成水凝胶的聚合物为能够形成水凝胶的聚合物。水凝胶可描述为一种固体或半固体材料，其在静止时表现为不流动，其包含整个水性液体介质体积范围内的亲水性聚合物链的网络(矩阵)。
所述核可包括选：明胶；琼脂；琼脂糖；果胶；卡拉胶；壳聚糖；海藻酸钠；淀粉；黄原胶；阿拉伯胶；瓜尔豆胶；刺槐豆胶；聚氨酯；聚醚型聚氨酯；纤维素；纤维素酯，醋酸纤维素，三醋酸纤维素；交叉键合聚乙烯醇；丙烯酸，丙烯酸羟烷基酯，丙烯酸羟乙酯，二甘醇单丙烯酸酯，2-羟丙酯，3-羟丙酯的聚合物和共聚物；甲基丙烯酸，甲基丙烯酸羟乙酯，二甘醇单甲基丙烯酸酯，2-羟丙基甲基丙烯酸酯，3-羟丙基甲基丙烯酸酯，二丙二醇单甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物；乙烯基吡咯烷酮；丙烯酰胺的聚合物和共聚物，N-甲基丙烯酰胺，N-丙基丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺的聚合物和共聚物，N-异丙基异丁烯酰胺，N-2-羟乙基异丁烯酰胺；和乙烯基吡咯烷酮；及其组合中的一种或多种形成水凝胶的聚合物。在具体的实施例中，可预见上述任一物质中的二元或三元的组合。
在进一步的实施例中，所述形成水凝胶的聚合物选自明胶，琼脂，聚乙二醇，淀粉，酪蛋白，壳聚糖，大豆蛋白质，红花蛋白质，藻酸盐，结冷胶，角叉菜胶，黄原胶，邻苯二甲酸明胶，琥珀酸明胶，纤维素邻苯二甲酸酯-醋酸酯，油树脂，聚乙酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素，丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合产物和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和前述任何一种的任一衍生物；或如这样的形成水凝胶的聚合物中的一种或多种的混合物中的一种或多种。
所述形成水凝胶的聚合物也可指水胶体，即胶体体系其中胶体颗粒分散于水中且水的用量可使得凝胶形成。在实施例中，优选使用可逆水胶体优选地为热可逆水胶体(例如琼脂，琼脂糖，明胶等)，而不是不可逆的(单态)水胶体。热可逆水胶体可以凝胶和溶胶状态存在并且通过加热或去热在两状态间交替转变。明胶，琼脂和琼脂糖为热可逆的复水胶体且是特别优选的。明胶衍生物诸如，例如，琥珀酸或邻苯二甲酸明胶也可以考虑。根据本发明可能会单独或组合使用的热可逆水胶体，包括那些从天然来源诸如，例如，角叉菜胶(从海藻中提取)，明胶(从牛，猪，鱼或植物来源提取)，琼脂(从海藻)，琼脂糖(从琼脂获得的多糖)和果胶(从柑橘皮，苹果和其它水果提取)获得的。非动物基的水胶体可优选用于某些应用例如给药素食者或因宗教或健康原因不希望摄取动物产品的人。与角叉菜胶的使用有关的，参考美国专利申请2006/0029660A1(Fonkwe等人)，其全部内容通过引用并入本文。所述形成水凝胶的聚合物可包括或为明胶与一种或多种其它热可逆水胶体，例如与所列的一种或多种其它热可逆水胶体的组合。所述形成水凝胶的聚合物可包括或为琼脂和明胶的组合；可选地，进一步至少一种热可逆水胶体可包括在该组合内，例如，所列的其中一个。
热可逆胶体具有优于其它形成水凝胶的聚合物的好处。热可逆胶体的凝胶化或硬化通过冷却胶体发生，例如在液体冷却浴中或通过空气流。其它形成水凝胶的聚合物的凝胶化由化学驱动，可导致所述组合物的内容物漏入到所述凝胶介质中因为硬化过程需经一段时间发生。所述组合物的内容物的漏入可导致该组合物内的活性成分的量不准确。热可逆胶体也被称为热可逆凝胶，因此所述水凝胶的形成剂优选地为热可逆胶凝剂。
“热致”是用于有利的水凝胶形成剂的另一术语：热致胶凝剂(读者可推知用于本发明时其为优选的水凝胶形成剂)通过温度变化诱导胶凝，并且这样的胶凝剂比那些化学诱导胶凝的胶凝剂例如离子胶凝剂，其胶凝由离子诱导，如壳聚糖，能够更迅速地胶凝。在本发明的实施例中，因此，所述水凝胶的形成剂为热致形成凝胶的聚合物，或这些聚合物的组合。
用所述组合物制备核的制备可能需要形成水凝胶的聚合物以溶液存在，优选地为水溶液。如本文所描述的，在如本文所述的制备过程中，所述形成水凝胶的聚合物介于所述水相重量的5％和50％之间，优选地10％和30％之间，更优选地15％和20％之间。此外，所述形成水凝胶的聚合物可包括8至35％的(例如15-25％，地17-18％)形成水凝胶的聚合物；65％-85％的水(优选地77-82％)加上可选地1-5％(优选地1.5至3％)的山梨糖醇。当所述水相中存在表面活性剂(例如阴离子表面活性剂)时，可以0.1至5％(优选地0.5至4％)的用量预混合，其中所有部分均为所述水相中的重量。
在实施例中，以所述组合物的干重计，所述组合物包括至少25％，合适地至少40％重量的形成水凝胶的聚合物。例如所述形成水凝胶的聚合物以占所述组合物的25至70％，例如40至70％，合适地45至60％存在，其中所述％为基于所述组合物干重的重量百分比。
在实施例中，所述形成水凝胶的聚合物为药学上可接受的聚合物。
在某些实施例中，所述形成水凝胶的聚合物为明胶。在某些实施例中，所述形成水凝胶的聚合物包括明胶。在某些实施例中，所述明胶包含至少40％，例如40至70％，合适地45至60％的所述组合物，其中所述％为基于所述组合物干重的重量百分比。
所述形成水凝胶的聚合物可选地包括增塑剂，例如山梨糖醇或甘油，或其组合。特别地一种或多种增塑剂可与明胶组合。
在实施例中，其中所述形成水凝胶的聚合物包括或为，特此引用的“Bloom强度”，由O.T.Bloom在1925年开发的凝胶或明胶的强度度量。该测试通过探头(通常直径为0.5英寸)使凝胶表面偏转4mm而不破坏它来确定所需的重量(克)。结果用Bloom(级别)表示，且通常在30至300将的Bloom范围内。为了在明胶上进行Bloom测试，测试前将6.67％的明胶溶液在10℃下保持17-18小时。
当所述形成水凝胶的聚合物包括或为明胶时，所述明胶的Bloom强度可在125Bloom至300Bloom，200Bloom到300Bloom，优选地250Bloom到300Bloom范围内。应当理解的是，在较高浓度下更高Bloom强度的明胶可被较低Bloom强度的明胶替换。
在本发明实施例中，其中形成水凝胶的聚合物基质包括或为明胶，所述明胶的来源可为各种途径。例如，其可通过胶原材料，例如皮肤，白结缔组织，或动物骨头的部分水解而获得。A型明胶主要通过酸处理猪皮获得，并显示出在pH 7和pH 9之间的等电点，而B型明胶由碱处理骨头和动物(牛)皮获得，并显示出在pH 4.7和pH 5.2之间的等电点。稍微优选A型明胶。用于本发明的明胶也可从冷水鱼皮获得。A型和B型明胶的混合物可用于本发明以获得具有制备珠所需的粘度和bloom强度特性的明胶。
在较低温度下，也可使用较低温度的明胶(或明胶衍生物或具有熔点降低作用的明胶混合物)或其它聚合物基质固化(例如海藻酸钠)。因此可确信，包括或为低温明胶的聚合物是优选的基质聚合物。
在实施例中，其中所述聚合物包含或为明胶，所述起始明胶材料在制备生产“软明胶”前优选通过在所述明胶中加入增塑剂或软化剂进行改性，以调节本发明所述组合物的硬度。增塑剂的加入实现了柔软性和弹性的增强，这对优化溶解和/或进一步处理诸如，例如，包衣是希望的。本发明用于与明胶或其它形成水凝胶的聚合物组合的有用的增塑剂包括甘油(1,2,3-丙三醇)，D-山梨糖醇(D-葡萄糖醇)，山梨糖醇BP(非结晶性的山梨糖醇溶液)或D-山梨醇的水溶液，山梨聚糖(例如Andidriborb 85/70)，甘露糖醇，麦芽糖醇，阿拉伯胶，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三正丁酯，癸二酸二丁酯。还可考虑其它或类似的低分子量的多元醇，例如乙二醇和丙二醇。还可使用聚乙二醇和聚丙二醇尽管这些并不是优选的。甘油和D-山梨醇可从美国密苏里州圣路易斯或法国罗盖特的西格玛(Sigma)化学公司获得。用于其它功能包括在内的一些活性试剂和赋形剂可作为增塑剂。
软化剂或增塑剂，如果使用的话，以本发明所述组合物的干重计，理想地可以高达30％，优选地高达20％，更优选地高达10％，甚至更优选地3至8％之间，最优选地4％和6％之间的比例掺入。
尽管不是必要的，所述形成水凝胶的聚合物基质还可选地包含崩解剂，其对提高本发明组合物的崩解速率是特别希望的。包含在内的崩解剂的实例为褐藻酸，交联羧甲基钠，交聚维酮，低取代的羟丙基纤维素和羟基乙酸淀粉钠。
本发明所述的组合物还可包括结晶抑制剂(例如，以所述组合物的干重计约1％)。一个实例是羟丙基/甲纤维素(HPC或HPMC，羟丙甲纤维素等)，其可发挥其它作用诸如，例如乳化剂。
在另一实施例中，所述形成水凝胶的聚合物基质为壳聚糖，如美国专利4,659,700(强生)；Kumar Majeti N.V.Ravi在反应性和功能性聚合物期刊Reactive and FunctionalPolymers,46,1,2000中；和Paul等在STP药物科学期刊ST.P.Pharma Science,10,5,2000中所描述的，壳聚糖在含有或不含有添加剂下以生物凝胶的形式存在，此处通过引用将3篇文献全部并入本文。还可考虑壳聚糖衍生物例如硫醇化的壳聚糖。
所述形成水凝胶的聚合物基质可为非水胶体胶。举例如褐藻酸的交联盐。例如，暴露于二-和三价阳离子时从具有胶凝公知特性的褐藻的壁中提取的海藻酸钠胶水溶液。典型的二价阳离子为钙，通常为氯化钙水溶液的形式。在本实施例中优选通过与这样的多价阳离子，特别地为钙，反应产生交联或胶凝。
所述形成水凝胶的聚合物基质可具有低水含量，因此所述组合物可具有低水含量。如下文所述，在核的制备过程中，将所述含环孢菌素的分散相与形成水凝胶的聚合物的水溶液混合，并胶凝所得组合物，例如，以提供小珠形式的核。合适地，所述核形成后进行干燥，以降低存在于所述核中的水含量。
在某些实施例中，所述组合物不包括含二硫键的化合物。在实施例中，所述形成水凝胶的聚合物不包括含二硫键的化合物。
所述形成核(水相)的连续相的形成水凝胶的聚合物基质可进一步包括表面活性剂。可用于所述组合物的表面活性剂在下文“表面活性剂”一节进行了说明。
存在于所述核的连续水相中的表面活性剂可包括，例如，选自：阳离子；两性离子；阴离子表面活性剂中的一种或多种表面活性剂，如全氟辛酸(PFOA或PFO)，全氟辛烷(PFOS)，十二烷基硫酸钠(SDS)，月桂基硫酸铵和其它烷基硫酸盐，月桂基醚硫酸钠，也称为月桂基醚硫酸钠(SLES)和烷基苯磺酸盐；和非离子表面活性剂例如全氟化碳，聚氧乙烯十二烷基醚(例如，Brij诸如，如，Brij 35)，Myrj(例如Myrj 49，52或59)，吐温20或80(也称为聚山梨醇酯)(Brij，Myrj和吐温产品市售购于Croda)，泊洛沙姆其由中心为疏水性的聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))链和侧边为亲水性的两聚氧乙烯链(聚(环氧乙烷))构成的非离子型三嵌段共聚物，或前述的组合。具体地，所述表面活性剂可选自，或包括，阴离子表面活性剂及其组合，所述阴离子表面活性剂可选地为本段中提到的那些。特殊类的表面活性剂包括硫酸盐。在水相中优选的阴离子表面活性剂为SDS。还可进一步考虑表面活性剂的混合物，例如含全氟化碳的混合物。
在本发明所述实施例中，所述核包括亲水性表面活性剂，其中，不受理论限制，已确信至少部分分配到所述水相(聚合物基质)。
旨这样包含在所述核的水相中的此类表面活性剂优选容易扩散或可扩散的表面活性剂以促进本发明所述组合物的制备和处理。所述表面活性剂的HLB至少为10和可选地至少为15，例如至少为20，或至少为30和可选地38-42，例如40。这样的表面活性剂可为任何特定类型的(离子型的，非离子型的，两性离子型的)，并且可包括占所述组合物干重约0.1％至6％，例如0.1％至5％，0.1％至4％，或0.1％至3％的比例，更优选地至少1％的比例，特别地在1.0和4.5或5％之间，理想地为在或刚划出2-4％的范围，例如从2至3％或约2％或约4％。
除非另有说明或要求，所有百分比和比例均以重量计。
在某一实施例中，所述阴离子表面活性剂可为选自烷基硫酸盐，羧酸盐或磷脂，或其组合的阴离子表面活性剂。
在制备所述核的过程中，在引入到水相中时的表面活性剂的物理形式起着易于制备核的作用。这样，尽管可使用液体表面活性剂，仍优选采用室温下呈固体形式(例如晶体，颗粒或粉末)的表面活性剂，特别当所述水相中包含明胶时。
一般而言，可使用表面活性剂的混合物例如实现本发明组合物的最佳长期稳定性，其中较短链的表面活性剂一般促进短期稳定性(辅助处理)，较长链的表面活性剂促进长期稳定性(辅助货架寿命)。在一些实施方案例中，较短链的表面活性剂具有多至C10的烷基(例如C6-C10烷基)以作为表面活性剂的疏水部分，而较长链的表面活性剂具有C10或更多烷基(例如C10-C20烷基)以作为表面活性剂的疏水部分。据设想，C10烷基的表面活性剂可易于处理或易于延长保质期，或两者均有，这取决于其它赋形剂和活性成分的性质。在本发明特别实现的较多的烷基可为C11-C22或C12-C22烷基，并且在一些实施例中具有不超过C18的长度。
分散相
上述核的聚合物基质(例如形成水凝胶的聚合物)进一步包括分散相。合适地所述分散相为或包括环孢菌素。在实施例中，所述分散相包括环孢菌素。在这样的实施例中，所述环孢菌素优选溶于所述分散相。所述环孢菌素可溶于所述分散相的实施例是优选的，因为这些组合物在溶解形式下释放所述环孢菌素，这可提高释放位点处的药物治疗效果，例如通过增加吸收进入结肠粘膜。
在实施例中，所述环孢菌素为或被包括在所述分散相中。
合适地所述分散相包括油相且可选地所述油相为或包括液体脂质和可选地与之混溶的溶剂。环孢菌素可存在于油相中。合适地所述环孢菌素可溶于所述油相。
所述分散相可包括组合油。所说液体脂质可为短、中或长链甘油三酯组合物，或其组合。中链甘油三酯(MCT)包括至少一种选自C6，C7，C8、C9、C10，C11和C12的脂肪酸的一种或多种甘油三酯。应当理解的是，用于本发明的市售甘油三酯，特别地为MCT，组合物是来自天然产品的混合物并且通常或总是包含少量不是MCTS的化合物；因此术语“中链甘油三酯组成物”可解释为包括这样的组合物。短链甘油三酯包括至少一种选自C2-C5脂肪酸的短链脂肪酸的一种或多种甘油三酯。长链甘油三酯包括至少一种具有至少13个碳原子的长链脂肪酸的一种或多种甘油三酯。
所述液体脂质可为或包括甘油三酯和/或甘油二酯。这样的甘油酯可选自中链甘油酯或短链甘油三酯或其组合。
所述液体脂质可为辛酸/癸酸甘油三酯，即辛酸/癸酸甘油三酯组合物(应当理解的是可含有少量不是辛酸/癸酸甘油三酯的化合物)。
所述溶剂可选地包含在油相中，可与所述液体脂质和水均混溶。合适的溶剂的实例为市售可得的商品名为CarbitolTM，Carbitol cellosolve，TranscutolTM，DioxitolTM，Poly-solv DETM，和Dowanal DETM的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；或者市售购于Gattefosse更纯的TranscutolTM HP(99.9).Transcutol P或HP是优选的。另一可以的溶剂为聚(乙二醇)。分子量为190-210(例如PEG200)或380-420(例如PEG400)的PEG在本实施例中是优选的。合适的PEG可市售购于联合碳化合物公司(Union Carbide Corporation)生产的名称为"Carbowax"的聚乙二醇尽管许多可替代的生产商或供应商也是可以的。
所述分散相以所述核的干重计可为10-85％。
如上所述所述分散相可为含任一药学上合适的油，例如液体脂质的油相。所述油相以油滴形式存在。以所述核的干重计，所述油相可包括从10％至85％，例如15％至50％，例如20％至30％，或从35％至45％的比例。术语“油”指在环境温度或接近环境温度下，例如10℃和40℃之间，或15℃和35℃之间，全部或部分为液体且为疏水的至少溶于一种有机溶剂的任何物质。油包括植物油(例如印度楝树油)和石化油。
可包含在油相中的油包括多不饱和脂肪酸诸如，例如，ω-3油，如二十碳五烯酸(EPA)，廿二碳六烯酸(DHA)，α-亚油酸(ALA)，共轭亚油酸(CLA)。优选使用超纯EPA，DHA或ALA或CLA例如纯度高达或98％以上。Omega油可来源于例如任一合适的植物如sachainchi。这样的油可单独使用例如EPA或DHA或ALA或CLA或以任何组合。这些组分的组合包括以任意比例组合的二元，三元等组合物，还可考虑例如市售可得的商品名为EPAX6000EPA和DHA比例为1:5的二元混合物。所述油相的油部分可包括或为如本段中提到的油。
包含在所述油相油中的油特别地为天然甘油三酯基油，其包括橄榄油，芝麻油，椰子油，棕榈仁油，印度楝树油。所述油可为或者可包括饱和椰子油和棕榈仁油衍生的辛酸和癸脂肪酸和甘油例如商品名MiglyolTM系列下供应的，并且本发明所述油相中的一种或多种组分可选自包括MiglyolTM810，812(辛酸/癸酸甘油三酯)；MiglyolTM818：(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯)；MiglyolTM829：(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯)；MiglyolTM840：(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。需要注意的是MiglyolTM810/812是仅C8/C10比值不同的MCT组合物，并且由于其低的C10含量，MiglyolTM810的粘度和浊点较低。MiglyolTM系列可市售购自SasolIndustries。如上文所指出的，可包括在所述油相中的油在室温下不必是液体或全液体。蜡质型油也是可以的：其在制备温度下为液体但在正常环境温度下为固体或半固体。所述油相的油部分可包括或者为在本段中提到的油。
根据本发明可包括在所述油相中的替代油或附加油为其它中链甘油三酯组合物例如由Gattefosse生产的LabrafacTM Lipophile，特别地产品号为WL1349。MiglyolTM810，812也是中链甘油三酯组合物。
因此，所述油相可为或包括中链单-双-或三-甘油酯。
本文中提到的所述中链甘油酯(例如单-双-或三-甘油酯)为那些包括至少一种选自具有6，7，8，9，10，11或12个碳原子的脂肪酸，例如C8-C10脂肪酸的一种或多种甘油三酯。
其它可能的(可替代的或附加的)油包括酰甘油酯(聚乙二醇甘油酯)诸如，例如，Labrafil(例如由Gattefosse提供的产品号M2125CS)和辛酰己酰聚乙二醇甘油酯诸如，例如，由Gattefosse提供的Labrasol Gattefosse。
所述油相可进一步包括如下文在“表面活性剂”一节中描述的一种或多种表面活性剂。例如，所述油相可包括一种或多种非离子型或两性离子型表面活性剂。特别地所述油相可包括如下文“表面活性剂”中所列的一种或多种非离子表面活性剂。在所述油相中存在的所述表面活性剂可提供环孢菌素改善的溶解性(即充当增溶剂)和/或可在所述核的制备过程中将所述分散相与所述聚合物相混合提供改善的乳化性(即作为乳化剂)。
所述油相中的表面活性剂可包括例如聚乙氧基化蓖麻油(聚乙二醇醚)，其可通过环氧乙烷与蓖麻油的反应制备。市售制剂也可用作表面活性剂/增溶剂例如含有次要组分诸如，例如，蓖麻油酸的聚乙二醇酯，聚乙二醇和聚乙二醇的聚乙二醇醚。优选的实例是KolliphorTMEL，之前称为CremophorTM EL。可存在于所述油相中的另一表面活性剂为例如磷脂。
在实施例中所述油相中的表面活性剂可为或包括选自山梨糖醇系表面活性剂，PEG脂肪酸，甘油脂肪酸，或泊洛沙姆中的非离子表面活性剂。
在实施例中，所述油的HLB可在0-10范围内(可选地1-8，例如1-6，有时1-5)。
在某一实施例中，所述油相包括HLB在0-10(优选地为1-5)范围内的油和HLB在1-20可选地1至15范围内的表面活性剂(合适地为非离子表面活性剂)。
在另一实施例中，所述油相包括HLB在0-10(优选地为1-5)范围内的油和HLB在10-20可选地11-20(优选地为11-15)范围内的表面活性剂。
在另一实施例中，所述油相包括油和表面活性剂(合适地为非离子表面活性剂)，其中所述油和所述表面活性剂的HLB均在0-10范围内。例如所述油的HLB为1-5，例如1-4或1-2，并且所述表面活性剂的HLB为2-8，例如3-7，2-6或3-4。
具有低HLB(HLB小于10)的合适的油包括中链甘油三酯，酰甘油酯(聚乙二醇甘油酯)，辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯。在市售产品方面，HLB在较低范围内的油特别优选LabrafacTM Lipophile(如1349WL)，Labrafil，Labrasol，Captex 355和Miglyol810。
可用于低HLB油的具有高HLB的表面活性剂的一个实例包括聚氧乙烯蓖麻油(聚乙二醇醚)，例如市售产品KolliphorTM EL。
在一实施例中，所述油相包括具有高HLB的表面活性剂和具有低HLB的油，两者的重量比为1-4:1，例如重量比1.2-3.0:1，优选地重量比1.5-2.5:1，最优选地重量比1.8-2.2:1(高HLB:低HLB)，可在所述核的制备过程中利于所述乳液在油滴在水相中固化前后的稳定。在此上下文中，“稳定”特定指实施例在体外提高所述组合物的溶解和/或分散。在本实施例中“高”HLB一般指高于10，优选地10-14，更优选地12和13之间。“低”HLB一般指低于10，优选在1至4范围内，更优选地1至2。
应当理解的是，在上述实施例中所述油相可进一步包括或多种溶剂(共溶剂)，例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或如上文提到的低分子量的PEG。
特别的油相包括油(低HLB)，高HLB的非离子表面活性剂和共溶剂。例如以下三种市售产品：Transcutol P或HP(作为共溶剂)，Miglyol 810(作为油)和KolliphorTMEL(表面活性剂)。Miglyol具有低的HLB，KolliphorTMEL具有高的HLB。因此油相可包括或由下述组合组成，且可选地药物活性成分：2-乙氧基乙醇中，MCT和特别地辛酸/癸酸甘油三酯制剂，以及聚乙氧基化蓖麻油。
所述环孢菌素优选地溶于所述油相中。如下文关于所述核的制备的描述，所述环孢菌素合适地溶解在所述油相中且所述油相与含有所述形成水凝胶的聚合物的水相混合。
所述分散相(油相)可为或包括甘油酯组合物，可选地其中所述分散相为或包括脂肪酸单甘油酯，甘油二酯或甘油三酯或其组合，或者所述分散相为或包括辛酸/癸酸甘油三酯组合物。
在实施例中所述分散相可为或包括表面活性剂。合适的表面活性剂包括含疏水链和亲水链的表面活性剂，可选自：聚乙二醇酯；聚乙二醇醚；两嵌段共聚物；三嵌段共聚物；和两亲性聚合物。适合用于本发明的聚乙二醇酯为具有至少6个碳原子的脂肪酸的聚乙二醇酯，可选地至少10个碳原子，和特别地至少12个碳原子；某些脂肪酸的碳原子不超过22个，例如C10-C20，C12-C20或C15-C20脂肪酸。所述脂肪酸可为饱和的或不饱和的但在特定情况下为饱和的。需要提到的聚乙二醇25鲸蜡硬脂醚(CremophorTM A25)；聚乙二醇6十六十八醚(CremophorTM A6)；聚乙二醇甘油蓖麻醇35(Kolliphor TMEL)；聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40(KolliphorTMRH 40)；聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(聚氧乙烯-15-羟基硬脂酸酯，美国药典和国家处方，欧洲药典，例如Kolliphor HS 15，之前称为SolutolTM HS 15)。适合用于本发明的聚乙二醇醚的离子为具有至少6个碳原子和可选地至少10个碳原子，和特别地至少12个碳原子的脂肪醇的聚乙二醇醚；某些脂肪酸的碳原子不超过22个，例如C10-C20，C12-C20或C15-C20脂肪酸。所述脂肪酸可为饱和的或不饱和的但在某一实施例中为饱和的。KolliphorTMHS 15由15摩尔的环氧乙烷与1摩尔的12-羟基硬脂酸反应获得；因此，所述表面活性剂可为或包括由(具有获得的表面活性剂的特性)10-25摩尔的环氧乙烷与1摩尔的12-羟基硬脂酸反应所获得的表面活性剂；所述环氧乙烷的摩尔数为12-25可选地15-20，例如15或20。
KolliphorTM HS 15由聚乙二醇单-和12-羟基硬脂酸酯和约30％的游离聚乙二醇组成所述酯部分的主要组成具有以下化学结构：
其中x和y为整数，小部分12-羟基可用聚乙二醇醚化。
为或包括表面活性剂的分散相可通过例如形成自组装结构，如胶束，改善环孢菌素吸收进入胃肠道组织，这与环孢菌素有关因此药物到胃肠道粘膜组织以改善组织摄取/吸收的形式呈现。
术语“自组装结构”指在水性环境中自发形成任何类型的胶束，囊泡，微乳液，溶致相，层或其它自组织结构，或其组合。如所知的，当形成自组装结构的物质，例如包括或由表面活性剂组成时，这样的自组装结构形式存在于特定的临界浓度以上。该术语包括，例如，胶束，可逆微胶粒和脂质体，及其组合。本说明书提及的自组装结构可包括，或为，胶束。更多自组装结构的信息可见于Raoul Zana的“表面活性剂自组装胶束，微乳液，囊泡和溶致相”，特别是第1章，通过引用将其全部并入本文。
本发明自组装结构从珠或其它组合物中释放可通过将所述组合物与水接触，并采用适当的分析方法如动态光散射来观察这样的结构来确定。
所述油相还可包括一种或多种挥发性的或非挥发性的溶剂，其可与前面提到的溶剂或共溶剂相同或不同。这样的溶剂可例如在所述核中的组分初始溶出后保留在本发明所述组合物中，并在所述核组合物中不具备特别的功能。可替代地，这样的溶剂如果存在可在所述油相内起到维持所述环孢菌素的溶解状态(在溶液中)或促进分散，释出等的作用。在其它实施例案中，所述溶剂在处理过程中可部分或完全蒸发，因此就算有溶剂其也仅是少量的。在一相关的实施例中，所述溶剂，特别地当使用既溶于油又溶于水的溶剂时，可部分或完全存在于所述核的水相中。这样的溶剂的一个实例是乙醇。另一个实例是TranscutolP或HP(2-(乙氧基乙氧基)乙醇)，其已在前面提到作为助溶剂。
相应地，所述核可包括形成水凝胶的聚合物基质，其包括连续相和含环孢菌素的分散相，高HLB非离子表面活性化合物，低HLB油，和可选地助溶剂。
所述核可包括一为或包括形成水凝胶的聚合物的连续相，和一为或包括环孢菌素和油相的分散相，所述油相包括油和一种或多种表面活性剂，其中所述油和所述表面活性剂的HLB高达10。HLB高达10的表面活性剂的存在已发现在所述组合物的制备中可提供有利的效果，例如当所述分散相与所述连续相混合形成胶体，例如水包油乳液时通过例如抑制环孢菌素结晶从油相中释放。这样的组合物形成本发明的进一步方面。
存在于所述油相中的HLB高达10的表面活性剂可在口服给药后提高环孢菌素从所述组合物的释放速率或程度。所述表面活性剂的存在可在其从所述组合物释放到水介质中，例如，在已发现的胃肠道下部，特别是结肠中后起到使高比例的环孢菌素保持在溶解形式的作用。
因此，所述口腔缓释组合物可包括具有固体胶形式的核，所述胶体包括连续相或包括形成水凝胶的聚合物和分散相或包括环孢菌素，和油相，所述油相包括油和一种或多种表面活性剂，其中所述表面活性剂的HLB高多10，例如HLB在1-10范围内。
存在于所述油相中的所述表面活性剂的HLB值可高达8，高达7，1-8，1-7，1-5，2-5，1-4，1-3，1-2，2-4，3-4，5-8，6-8或6-7，例如HLB值可为约1，约2，约3，约4，约5，约6或约7。所述表面活性剂可为具有如上范围的HLB值的任一表面活性剂，例如如本文“表面活性剂”一节或本说明书和实施例其它部分所述的任一表面活性剂。所述表面活性剂合适地为非离子表面活性剂。所述环孢菌素可溶于所述表面活性剂，例如所述环孢菌素在所述表面活性剂中的溶解度为约200mg/g以上。因此，所述表面活性剂可具有约200mg/g以上的环孢菌素溶解度，可选地约250mg/g以上。所述表面活性剂可具有约200mg/g至约500mg/g，可选地约250mg/g至约500mg/g，约200mg/g至约400mg/g，约225mg/g至约375mg/g，约250mg/g至约375mg/g，约200mg/g至约300mg/g，约300mg/g至约400mg/g，约250mg/g至约350mg/g，约225mg/g至约275mg/g，约350mg/g至约400mg/g的环孢菌素溶解度。优选地，所述表面活性剂具有约200mg/g至约400mg/g，或约225mg/g至约375mg/g的环孢菌素溶解度。环孢菌素在表面活性剂中的溶解度可按照Zhao等人在液固体压缩技术中的环孢菌素的自微乳化片剂的发展中所描述的实验进行(国际药物科学和研究期刊，2011年，卷2(9)，2299-2308)，通过引用将其并入本文。
所述表面活性剂的HLB可高达6且环孢菌素的溶解度为200mg/g至400mg/g。所述表面活性剂的HLB可为2-6(可选地3-6)且环孢菌素的溶解度为200mg/g至400mg/g。所述表面活性剂的HLB可为2-6(可选地3-6)且环孢菌素的溶解度为250mg/g至400mg/g。所述表面活性剂的HLB可为2-6(可选地3-6)且环孢菌素的溶解度为225mg/g至275mg/g。所述表面活性剂的HLB可为2-6(可选地3-6)且环孢菌素的溶解度为250mg/g至350mg/g。
所述表面活性剂可为或包括选自：脂肪酸甘油酯，聚乙二醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯，脂肪酸乳酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪醇醚，环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物和聚氧乙烯醚的表面活性剂；其中所述表面活性剂的HLB值高达10，高达8，或特别地如上所述的HLB值例如1至8，或1至4。
所述表面活性剂可为或包括选自：脂肪酸甘油酯，聚乙二醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯，脂肪酸乳酸酯或蔗糖脂肪酸酯的表面活性剂，其中所述表面活性剂的HLB值高达10，高达8，或特别地如上所述的HLB值例如1至8，或1至4。
所述表面活性剂可为或包括脂肪酸甘油酯，，其中所述表面活性剂的HLB值高达10，高达8，或特别地如上所述的HLB值例如1至8，或1至4。
所述表面活性剂可为或包括山梨醇脂肪酸酯，例如山梨醇单，二-或三-脂肪酸酯，并且其中所述表面活性剂具有以上所述的HLB值，例如1至8或1至4。所述脂肪酸可为或包括例如一种或多种C10-C20，C12-C20或C15-C20脂肪酸，更特别地C16或C18脂肪酸。所述脂肪酸可为饱和的或不饱和的。特别的表面活性剂为或包括山梨糖醇三油酸酯(市售可得如司盘85)。另一具体的表面活性剂为或包括山梨糖醇单棕榈酸酯(市售可得如司盘40)。
所述表面活性剂可为或包括聚乙二醇脂肪酸酯，合适地酯例如一种或多种C10-C20，C12-C20或C15-C20脂肪酸，其中酸可为饱和的或不饱和的。合适地所述表面活性剂为或包括含聚乙二醇脂肪酸酯和脂肪酸甘油酯的混合物，其中所述脂肪酸为C15-C20脂肪酸，其可为饱和的或不饱和的。特别的表面活性剂为或包括油酰基聚乙二醇和油酰甘油酯的混合物，例如油酰基聚乙二醇-6-甘油酯(市售可得如Labrafil M1944CS)。
所述表面活性剂可为或包括聚甘油酯化的脂肪酸例如聚甘油二油酸酯。因此，所述表面活性剂可作为乳化剂，并且可为聚甘油-3二油酸酯(例如商标为Oleique的市售产品)。
HLB值高达10的表面活性剂与油的重量比可为约5:1至约1:5，约3:1至约1:2，约3:1至约1:1或约2.5:1至约1.5:1。合适地所述重量比可为约1:1，约2:1，约2.5:1，约3:1，约1:1.5或约1:2。
所述HLB值高达10的表面活性剂，在所述组合物中的用量以所述核的干重计重量约5％至约20％，约8％至约15％，或约10％至约14％。应当理解的是，引用的“核的干重”指存在于所述未包衣的而非水中的组分的重量。
所述油可为如本文所述的任一油，特别地为在“分散相”一节中所描述的油。所述的油可为或包括短、中或长链甘油三酯组合物，或其组合。中链甘油三酯(MCT)包括至少一种选自C6，C7，C8、C9、C10，C11和C12脂肪酸的一种或多种甘油三酯。特别的油相为，或包括甘油三酯基油，例如市售可得的如MiglyolTM，例如MiglyolTM810、812(辛酸/癸酸甘油三酯)；MiglyolTM818:(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯)；MiglyolTM829:(辛酸/癸酸、琥珀酸甘油三酯)。
存在于所述组合物中的所述油相的用量以所述核的干重计重量约2％至约25％，约3％至约20％；约3％至约10％或约5％至约10％。
所述油相可包括溶剂。本文所述的合适的溶剂与所述分散相有关，且与油和水均适溶。所述溶剂可以重量约1％至30％，约5％至约30％，约10％至约25％，或从约12％至约22％的用量形式存在于所述组合物中。特别的溶剂为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(市售可得如TranscutolTMP或HP)。
所述形成水凝胶的聚合物可为或包括本文所述的一种或多种形成水凝胶的聚合物，特别地为那些在“连续相聚合物基质”中描述的聚合物。合适地所述形成水凝胶的聚合物为或包括选自明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、干酪素、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白、海藻酸钠、结冷胶、卡拉胶、黄原胶、邻苯二甲酸明胶、琥珀酸明胶，纤维素邻苯二甲酸酯-醋酸酯，树脂油，聚醋酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素、丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合产物，和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及前述任一一种的任一衍生物；或一种或多种这样的形成水凝胶的聚合物的混合物中的一种或多种可形成水凝胶的聚合物。特别的可形成水凝胶的聚合物选自卡拉胶、明胶、琼脂、果胶、或其组合，特别地明胶和/或琼脂，更特别地明胶。所述形成水凝胶的聚合物在所述核中合适地以胶凝状态存在这样所述聚合物形成内分散有所述分散相的固体基质，以提供例如固体胶。所述形成水凝胶的聚合物优选充分胶凝的，以提供足够刚性的核，该核能够处理并进一步加工成剂型或被例如本发明所述的缓释包衣进行包衣。
所述形成水凝胶的聚合物的用量以所述核的干重计重量约20％至约70％，约20％至约55％，约25％至约50％，约30％至约50％，或约40％至约45％。
所述连续相可包括适当的增塑剂，特别地当所述形成水凝胶的聚合物为或包括明胶时。特别的增塑剂为山梨醇。当存在时，增所述塑剂的用量以所述核的干重计重量例如高达约20％或高达约10％，合适地约3％至约8％，或约4％至约6％。
所述连续相可包括表面活性剂。存在于所述连续相中的所述表面活性剂优选与存在于所述油相中的表面活性剂不同。可存在于所述连续相中的合适的表面活性剂如本文“连续相聚合物基质”一节中所描述的。因此特别的存在于所述连续相中的表面活性剂可为阳离子，两性(两性离子)或阴离子表面活性剂。合适地存在于所述连续相中的所述表面活性剂为或包括阴离子表面活性剂，更特别地亲水性阴离子表面活性剂。在所述连续相中的所述表面活性剂可为或包括选自脂肪酸盐，烷基硫酸盐和胆汁盐，特别地烷基硫酸盐，例如C10-C22烷基硫酸盐合适地十二烷基硫酸钠中的至少一种表面活性剂。存在于所述连续相中的所述表面活性剂，特别地存在于所述组合物中的阴离子表面活性剂的用量以所述核的干重计重量为0.1％至6％，例如0.1％至5％，0.1％至4％，0.1％至3％，1％至4％，1.5％至4.5％，或2.5％至4.5％，优选地用量为2-4％。
合适地存在于所述组合物中的所述环孢菌素的用量以所述核的干重计重量为约5％至约20％，约8％至约15％，或约9％至约14％。
在一具体的实施例中，所述口腔缓释组合物包括具有固体胶形式的核，所述胶体包括连续相或包括形成水凝胶的聚合物和分散相；
其中，所述分散相为或包括：
环孢菌素；
为或包括短链，中链或长链甘油三酯的组合物，或其组合，例如辛酸/癸酸甘油三酯，辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯；和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯的油；
HLB高达10，高达8，高达7，1-8，1-7，1-5，2-5，1-4，1-3，1-2，2-4，3-4，5-8，6-8或6-7，例如约1，约2，约3，约4，约5，约6或约7的一种或多种非离子表面活性剂，可选地其中所述表面活性剂为或包括脂肪酸甘油酯，山梨醇脂肪酸酯，或聚乙二醇脂肪酸酯；和
可选地溶剂，其中所述溶剂与所述油和水混溶，例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；
其中所述连续相为或包括：
形成水凝胶的聚合物，例如形成水凝胶的聚合物为或包括角叉菜胶，明胶，琼脂和果胶，或其组合，可选地明胶或琼脂或其组合，更可选地所述形成水凝胶的聚合物基质的聚合物为或包括明胶；
阴离子表面活性剂，可选地阴离子表面活性剂选自脂肪酸盐，烷基硫酸盐和胆汁盐，特别地烷基硫酸盐，例如C10-C22烷基硫酸盐合适地，十二烷基硫酸钠；和
可选地增塑剂，例如山梨糖醇。
在另一实施例中，所述口腔缓释组合物包括具有固体胶形式的核，所述胶体包括连续相或包括形成水凝胶的聚合物和分散相；
其中，所述分散相为或包括：
约8％至约15％的环孢菌素；
约2％至约20％，例如约3％至约10％的油，或包括辛酸/癸酸甘油三酯，辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯；和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯，优选地辛酸/癸酸甘油三酯；
HLB高达10，高达8，高达7，1-8，1-7，1-5，2-5，1-4，1-3，1-2，2-4，3-4，5-8，6-8或6-7，例如约1，约2，约3，约4，约5，约6或约7的一种或多种非离子表面活性剂，可选地其中所述表面活性剂为或包括脂肪酸甘油酯，山梨醇脂肪酸酯，或聚乙二醇脂肪酸酯；可选地其中所述非离子表面活性剂的用量为约8％至约15％；和
可选地约12％至约22％的溶剂，其中所述溶剂与所述油和水混溶，例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；
其中所述连续相为或包括：
约30％至约70％，例如约30％至约50％的形成水凝胶的聚合物，可选地其中所述形成水凝胶的聚合物为或包括角叉菜胶，明胶，琼脂和果胶，或其组合，可选地明胶或琼脂或其组合，更可选地其中所述形成水凝胶的聚合物为或包括明胶；
阴离子表面活性剂，可选地阴离子表面活性剂选自脂肪酸盐，烷基硫酸盐和胆汁盐，特别地烷基硫酸盐，例如C10-C22烷基硫酸盐合适地十二烷基硫酸钠，可选地其中所述阴离子表面活性剂的用量为约0.1％至约5％，合适地2％至4％；和
可选地高达约10％的增塑剂，例如山梨糖醇；
其中所有％均以所述核的干重计。
在另一实施例中，所述口腔缓释组合物包括具有固体胶形式的核，所述胶体包括连续相或包括形成水凝胶的聚合物和分散相；
其中，所述分散相为或包括：
约8％至约15％的环孢菌素；
约3％至约10％的油，或包括辛酸/癸酸甘油三酯；
HLB高达7，例如1-7或2-4的一种或多种非离子表面活性剂，可选地其中所述表面活性剂为或包括脂肪酸甘油酯，山梨醇脂肪酸酯，或聚乙二醇脂肪酸酯；可选地其中所述非离子表面活性剂的用量为约8％至约15％；和
可选地约12％至约22％的溶剂，其中所述溶剂与所述油和水混溶，例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；
其中所述连续相为或包括：
约30％至约50％的形成水凝胶的聚合物，其选自明胶或琼脂或其组合，可选地其中所述形成水凝胶的聚合物基质为或包括明胶；
0.1％至约5％，合适地2％至4％的阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠；和
可选地高达约10％的增塑剂，例如山梨糖醇；
其中所有％均以所述核的干重计。
在另一具体的实施例中，所述核的形式为固体胶，所述胶体包括连续相和分散相，其中所述连续相包括形成水凝胶的聚合物；其中；
其中，所述分散相为或包括：
环孢菌素；
中链单-，二-，或三-甘油酯，例如中链甘油三酯，特别地辛酸/癸酸甘油三酯；
非离子表面活性剂(例如聚乙氧基化蓖麻油)；和
溶剂(例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇)；
且其中所述连续相为或包括：
形成水凝胶的聚合物基质，其为或包括选自角叉菜胶，明胶，琼脂和果胶，或其组合的水胶体，可选地选自明胶和琼脂或其组合，更可选地所述形成水凝胶的聚合物基质的聚合物为或包含明胶；
可选地增塑剂，例如选自甘油，多元醇如山梨糖醇，聚乙二醇和柠檬酸三乙酯或它们的混合物，特别地山梨糖醇；和
阴离子表面活性剂，例如选自脂肪酸盐，烷基硫酸盐和胆汁盐中的至少一种表面活性剂，特别地为烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠。
在进一步的具体实施例中，所述核包括含用量为300至700mg/g明胶的形成水凝胶的聚合物，所述核进一步包括环孢菌素，用量为20至200mg/g的中链单-，二-，或三-甘油酯(例如中链甘油三酯，特别地辛酸/癸酸甘油三酯)，且所述核进一步包括以下组分：
用量为150至250mg/g的溶剂(例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇)；
用量为80至200mg/g的非离子表面活性剂；和
用量为15至50mg/g的阴离子表面活性剂，
其中重量基于所述核的干重。
合适地在上段实施例中，所述环孢菌素的用量可为60至150mg/g，例如80至120mg/g或特别地80至100mg/g。如本文所定义的非离子和阴离子表面活性剂，例如选自烷基硫酸盐，羧酸盐或磷脂(特别地为SDS)的阴离子表面活性剂；或选自山梨醇系表面活性剂，PEG脂肪酸，或甘油脂肪酸或泊洛沙姆的非离子表面活性剂。特别的非离子表面活性剂为聚乙氧基化蓖麻油(例如KolliphorTMEL)。
上述含形成水凝胶的聚合物基质和环孢菌素的核如本文所述进行包衣以提供本发明的缓释组合物。用于这些实施例的特别包衣为包括一第一包衣的包衣，第一包衣为或包括水溶性纤维素醚，特别地羟丙基甲基纤维素；
一包覆在所述第一包衣外侧的第二包衣，第二包衣为或包括缓释包衣，特别地为非依赖性缓释包衣，更特别地为含乙基纤维素(例如SureleaseTM)的包衣，进一步更特别地为含乙基纤维素和水溶性多糖例如果胶(例如如本文所述的SureleaseTM果胶包衣)的包衣；且其中
所述第一包衣的用量以在施用所述第一包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第一包衣的重量选自：(i)从1％至20％；(ii)从8％至12％，例如约10％；或(iii)从4％至6％，例如约5％时的重量增加；且其中
所述第二包衣的用量以在施用所述第二包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第二包衣的重量选自从(a)从5％至40％；(b)从10％至12％，例如约11％或约11.5％；或(c)从16％至18％，例如约17％时的所述组合物的重量增加。
如本文所述的组合物可选地进一步包覆有如本文所述的合适的保护包衣。例如，所述保护包衣可包括水溶性纤维素或聚乙烯醇成膜聚合物例如欧OpadryTM包衣。如上所述，所述保护包衣合适地施用到所述组合物的外表面。
表面活性剂
所述组合物可包含一种或多种表面活性剂，例如存在于所述核(包括在形成水凝胶的聚合物基质中，和在分散相中或两者中)的表面活性剂。表面活性剂也可存在于一种或多种施用到所述核上的包衣。
合适的表面活性剂可为阴离子，阳离子，两性离子或非离子的。在本申请文件的说明书和权利要求书中，术语“表面活性剂(surfactant)”被用作“表面活性试剂(surfaceactive agent)”的缩写。基于本说明书和权利要求书的目的，据推测有四大类表面活性剂；因此，所述表面活性剂可为：阴离子，阳离子，非离子和两性(两性离子)。所述非离子表面活性剂以整体保留，在水溶液中没有电荷，并且不会离解成正负离子。阴离子表面活性剂为水溶性的，具有负电荷，并且当置于水中时离解成正负离子。所述负电荷降低了水的表面张力，并充当表面活性剂。阳离子表面活性剂具有正电荷，并且当置于水中时也离解成正负离子。在这种情况下，所述正离子降低了水的表面张力，并充当表面活性剂。所述两性(两性离子)表面活性剂假定在酸性溶液中具有正电荷，并充当阳离子表面活性剂，或者假定在碱性溶液中具有阴离子，并充当阴离子表面活性剂。
所述表面活性剂可选自：阴离子表面活性剂及其组合；非离子表面活性剂及其组合；和阴离子表面活性剂(例如单个或多个这样的表面活性剂)和非离子表面活性剂(例如单个或多个这样的表面活性剂)的组合。
所述表面活性剂也可根据其亲水亲油平衡值(HLB)进行分类，HLB是一种度量表面活性剂是亲水性的或亲油性的指标，其可如Griffin在1949年及之后Davies在1954年所述的(最初用于非离子表面活性剂)通过该分子不同区域的计算值确定。所述方法应用整个分子及亲水和亲油部分的公式以得到任意的(半经验)高达40的标度虽然通常的范围在0至20之间。HLB值0对应于完全疏水的分子，HLB值20将对应于完全由亲水性组分组成的分子。所述HLB值可用于预测分子的表面活性。
HLB值 预期的性质
0至3 消泡剂
4至6 W/O乳化剂
7至9 润湿剂
8至18 O/W乳化剂
13至15 洗涤剂的典型
10至18 增溶剂或助水溶物
尽管HLB值被分配到除非离子的表面活性剂，由此发明的该体系，但阴离子，阳离子，非离子和两性(两性离子)表面活性剂的HLB值不那么重要且通常代表相对的或比较性的值并不作为数学计算的结果。这就是为什么有的表面活性剂的HLB值大于“最大值”20。然而对特定的乳液体系，HLB值有助于描述期望应用的HLB要求，以实现良好的性能。
非离子表面活性剂
所述表面活性剂可为或包括选自以下非离子表面活性剂中的至少一种表面活性剂。
PEG-脂肪酸单酯表面活性剂，PEG-脂肪酸二酯表面活性剂，PEG-脂肪酸单酯和二酯的表面活性剂的混合物，PEG甘油脂肪酸酯，油和醇的酯交换产物，低级醇脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸，丙二醇脂肪酸酯，单和二甘油酯的表面活性剂，固醇及固醇衍生物表面活性剂，PEG-山梨醇脂肪酸酯，山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇烷基醚，糖酯表面活性剂，聚乙二醇烷基苯酚表面活性剂，POE-POP嵌段共聚物，脂肪酸盐，胆汁盐，磷脂，磷酸酯，羧酸盐，酰基乳酸盐，硫酸盐和磺酸盐，以及阳离子表面活性剂。
PEG脂肪酸单酯表面活性剂，例如PEG4-100单月桂酸酯，PEG4-100单油酸酯，PEG4-100单硬脂酸酯，PEG-月桂酸酯，PEG-油酸酯，PEG硬脂酸酯和PEG蓖麻油酸单酯表面活性剂。PEG脂肪酸酯表面活性剂，例如PEG月桂酸；PEG二油酸酯，PEG二硬脂酸酯，PEG二棕榈酸酯。PEG-脂肪酸单酯和二酯的混合物。
PEG甘油脂肪酸酯例如PEG月桂酸甘油酯，PEG硬脂酸甘油酯，PEG油酸甘油酯。
PEG山梨醇脂肪酸酯例如PEG山梨糖醇月桂酸酯，PEG山梨糖醇单月桂酸酯，PEG山梨糖醇单棕榈酸酯，PEG硬脂酸山梨醇酯，PEG山梨醇三硬脂酸酯，PEG山梨糖醇四硬脂酸，PEG山梨糖醇单油酸酯，PEG山梨糖醇油酸酯，PEG山梨糖醇三油酸酯，PEG山梨糖醇四油酸酯，PEG单异山梨糖醇，PEG山梨糖醇六油酸酯，PEG山梨糖醇六硬脂酸。
丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇单辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇油酸酯，丙二醇肉豆蔻酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，丙二醇硬脂酸羟基，丙二醇蓖麻醇酸酯，丙二醇异硬脂酸酯，丙二醇单油酸酯，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，丙二醇二辛酸，丙二醇辛酸/癸酸酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二硬脂酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二癸酸酯。
山梨糖醇脂肪酸酯例如山梨醇单月桂酸酯，山梨醇单棕榈酸酯，山梨醇单油酸酯，山梨醇单硬脂酸酯，山梨醇三油酸酯，山梨醇倍半油酸酯，山梨醇三硬脂酸酯，山梨醇单异硬脂酸酯，山梨醇倍半硬脂酸。
低级醇脂肪酸酯例如油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，亚油酸乙酯，异丙基亚油酸。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如泊洛沙姆105，泊洛沙姆108，泊洛沙姆122，泊洛沙姆123，泊洛沙姆124，泊洛沙姆181，泊洛沙姆182，泊洛沙姆183，泊洛沙姆184，泊洛沙姆185，泊洛沙姆188，泊洛沙姆212，泊洛沙姆215，泊洛沙姆217，泊洛沙姆231，泊洛沙姆234，泊洛沙姆235，泊洛沙姆237，泊洛沙姆238，泊洛沙姆282，泊洛沙姆284，泊洛沙姆288，泊洛沙姆331，泊洛沙姆333，泊洛沙姆334，泊洛沙姆335，泊洛沙姆338，泊洛沙姆401，泊洛沙姆402，泊洛沙姆403，泊洛沙姆407。
聚甘油脂肪酸例如硬脂酸聚甘油，聚甘油油酸酯，聚甘油硬脂酸，聚甘油月桂酸酯，聚甘油蓖麻醇，聚甘油亚油酸酯，聚甘油五油酸酯，聚甘油二油酸酯，聚甘油硬脂酸酯，聚甘油三油酸酯，聚甘油间油酸酯(polyglyceryl septaoleate)，聚甘油四油酸酯，聚甘油十异硬脂酸酯，聚甘油十油酸酯，聚甘油单油酸酯，二油酸酯，聚甘油蓖麻油。
PEG烷基醚，例如PEG油基醚，PEG月桂基醚，PEG十六烷基醚，PEG硬脂酰醚。
PEG烷基酚，例如PEG壬基酚，PEG辛基酚醚。
醇或多元醇与天然或氢化油的酯交换产物，例如PEG蓖麻油，PEG氢化蓖麻油，PEG玉米油，PEG杏仁油(PEG almond oil)，PEG杏仁油(PEG apricot kernel oil)，PEG橄榄油，PEG-6花生油，PEG氢化棕榈仁油，PEG棕榈仁油，PEG油酸甘油酯，PEG玉米甘油酯，PEG杏仁甘油酯，PEG三油酸酯，PEG辛酸/癸酸甘油三酯，月桂酰聚乙二醇甘油酯，硬脂酰聚乙二醇甘油酯，单，二，三，植物油和山梨糖醇四酯，季戊四醇四异硬脂酸酯，季戊四醇硬脂酸酯，四油酸季戊四醇，季戊四醇四硬脂酸酯，季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯，季戊四醇四辛酸酯。
油脂溶性维生素例如维生素A，D，E，K，及其异构体，类似物和衍生物。所述衍生物包括，例如，这些油溶性维生素物质的有机酸酯，例如维生素E或维生素A与琥珀酸的酯。这些维生素衍生物包括生育酚PEG-1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)，和其它PEG部分分子量不同的生育酚PEG琥珀酸酯衍生物，例如PEG100-8000。
固醇或固醇衍生物(例如酯化或醚化固醇如PEG化固醇)，例如胆固醇，谷固醇，羊毛固醇，PEG胆固醇醚，PEG胆甾烷醇，植物固醇，PEG植物固醇。
糖酯，例如蔗糖硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯，蔗糖棕榈酸，硬脂酸蔗糖，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖单月桂酸酯，烷基糖苷，烷基麦芽糖，麦芽三糖烷基，烷基糖苷，衍生物及其它类型的糖：葡萄糖酰胺。
羧酸盐(特别地羧酸酯)例如羧醚酸盐，琥珀酰化单甘油酯，硬脂酰富马酸钠，硬脂酰丙二醇氢琥珀酸，单-和甘油二酯的单/双乙酰酒石酸酯，单-和甘油二酯的柠檬酸酯，甘油二酯，脂肪酸的甘油-乳酸酯；酰基乳酸酯：脂肪酸的乳酸酯，钙/钠硬脂酰-2-乳酸钙/钠硬脂酰乳酸，藻酸盐，丙二醇海藻酸。
脂肪酸单甘油酯，甘油二酯或甘油三酯或其组合。
阴离子表面活性剂
阴离子表面活性剂可选自以下阴离子表面活性剂。
脂肪酸盐和胆汁盐例如钠己酸酯，辛酸钠，癸酸钠，月桂酸钠，肉豆蔻酸钠，myristolate钠，棕榈酸钠，棕榈油酸钠，油酸钠，蓖麻油酸钠，亚油酸钠，亚麻酸钠，硬脂酸钠，月桂基硫酸钠，十四烷基硫酸钠，月桂基肌氨酸钠，二辛基磺基琥珀；胆酸钠，牛磺胆酸钠，甘胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺脱氧胆酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，乌索脱氧胆酸钠，鹅脱氧钠，牛磺鹅胆酸钠，糖钠鹅去氧，cholyl肌氨酸钠，N-甲基牛磺胆。
磷脂例如蛋黄/大豆卵磷脂，心磷脂，鞘磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸。
具有通式RO-PO3 -M+的磷酸酯，其中R基为酯形成基，例如烷基，烯基或芳基可选地被PEG部分取代，通过这烷基，链烯基或芳基被连接到磷酸酯部分。R可为长链(例如>C9)醇或酚的残基。具体的实例包括二乙醇聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯，脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酸酐的酯化产物。
硫酸盐和磺酸盐(特别地为其酯)，例如乙氧基化的烷基硫酸盐，烷基苯砜，α-烯烃磺酸盐，酰基羟乙磺酸盐，酰基牛磺酸盐，烷基甘油醚磺酸盐，辛基磺基琥珀酸二钠，二钠十一碳烯酰胺-MEA-磺基琥珀酸，烷基磷酸盐和烷基醚磷酸盐。
特别的阴离子表面活性剂包括烷基硫酸盐，例如C10-C22烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠。
阴离子表面活性剂可为全氟辛酸(PFOA或PFO)，全氟辛烷(PFOS)，十二烷基硫酸钠(SDS)，月桂基硫酸铵和其它烷基硫酸盐，月桂基醚硫酸钠，也称为月桂酯钠醚硫酸钠(SLES)和烷基苯磺酸盐。特别类的表面活性剂包括烷基硫酸盐。优选的阴离子表面活性剂为SDS。
阳离子表面活性剂
阳离子表面活性剂可选自以下阳离子表面活性剂。
十六三铵溴化物，十二烷基氯化铵，烷基苯基二甲基铵盐，二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苯盐，烷基吡啶鎓盐；甜菜碱(三烷基甘氨酸)：月桂基甜菜碱(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)；乙氧基胺：聚氧乙烯-15椰子胺，烷基-胺/二胺/季胺和烷基酯。
乳化剂
所述表面活性剂可作为乳化剂，例如包括非离子型乳化剂的表面活性剂，例如选自：三鲸蜡硬脂醇(triceteareth)-4-磷酸，乙二醇棕榈和二甘醇棕榈的混合物(例如市售的商标为SEDFOSTM 75)；山梨醇酯，例如山梨糖醇单油酸酯，山梨醇单月桂酸酯，山梨醇棕榈酸酯，山梨醇单硬脂酸酯(例如商标为SpanTM的市售产品)，PEG-8蜂蜡例如市售的商标为十六醇，鲸蜡醇聚醚-20和硬脂醇聚醚-20的混合物(例如EmulcireTM 61WL 2659)；单硬脂酸甘油酯EP/NF和PEG-75棕榈酸的混合物(例如GeltoTM 64)；PEG-6硬脂酸酯和PEG-32硬脂酸酯(例如1500)的混合物；PEG-6硬脂酸棕榈，乙二醇硬脂酸棕榈，和PEG-32硬脂酸棕榈(例如63)的混合物；三甘油二异硬脂酸(例如商标为Plurol的市售产品)；聚甘油-3-油酸(例如商标为Oleique的市售产品)。
其它赋形剂
所述缓释组合物可选地包含以下附加的物质或物质的类别中的一种或多种。例如，所述组合物可包含保护剂诸如，例如，蛋白水解酶抑制剂或防止酸降解的保护剂或两者均有(例如，碱如氢氧化钠)；粘合剂实体，诸如，例如，粘液(muco)-或生物粘合剂；赋形剂以使环孢菌素的溶解度最大化；赋形剂以使环孢菌素在胃肠道的渗透性最大化。用于增强上皮屏障的渗透性的典型赋形剂包括但不限于：癸酸钠，十二烷酸钠，棕榈酸钠，SNAC，壳聚糖及其衍生物，脂肪酸，脂肪酸酯，聚醚，胆汁盐，磷脂，烷基聚葡糖苷，抗氧化剂(如抗坏血酸)和/或氧化氮供体。上述所列的在提高回肠中的渗透性特别感兴趣。
为了改善在结肠中的渗透性，典型的赋形剂包括但不限于：癸酸钠，十二烷酸钠，棕榈酸钠，SNAC，壳聚糖和它们的衍生物，脂肪酸，脂肪酸酯，聚醚，胆汁盐，磷脂，烷基聚葡糖苷剂，抗氧化剂和/或氧化氮供体，包括共价连接到各种活性药物成分的氧化氮供体基团。
所述组合物可进一步包括赋形剂，以提高环孢菌素在回肠和结肠中的治疗潜力，包括但不限于吸收限制，精油诸如，例如，ω-3油，天然植物提取物诸如，例如，印楝，离子交换树脂，细菌降解的共轭连接体诸如，例如，偶氮键，多糖诸如，例如，直链淀粉，瓜耳胶，果胶，壳聚糖，菊糖，环糊精，硫酸软骨素，葡聚糖，瓜尔胶和刺槐豆胶，核因子κB抑制剂，酸诸如，例如，富马酸，柠檬酸及其它，以及起改性物。
所述组合物可进一步包括赋形剂，以减少与在胃肠道，如小肠，吸收相关的全身性副作用，包括但不限于，抗氧化剂，诸如，例如姜黄素，类黄酮类或更具体地说包括姜黄素，β-胡萝卜素，α生育酚，抗坏血酸或拉扎洛依(lazaroid)。
所述组合物可进一步或单独地包括抗氧化剂(诸如，例如，抗坏血酸或BHT-丁基羟基甲苯)掩味或光敏元件或光保护组件。抗氧化剂可掺入到水相中(例如亲水性的抗氧化剂)，或所述核的分散相中(例如疏水性抗氧化剂诸如，例如，维生素E)，例如高达重量1％，优选地重量在0.01和0.50％之间，更优选地重量在0.10和0.20％之间。
所述组合物可进一步包括免疫增强营养物质例如维生素A/B/C/E；类胡萝卜素/β-胡萝卜素与铁，锰，硒或锌。这样的营养成分可存在于所述组合物中，或者如果该组合物具有包衣，例如，如果其是以珠的形式，所述营养物质可包括在所述包衣中。
所述组合物还可包括其它公知用于药物组合物的赋形剂，包括着色剂，掩味剂，稀释剂，填充剂，粘合剂等。这样的可选的附加组分的存在当然将取决于所采用的具体剂型。
形状，尺寸和几何
本发明所述的组合物可形成数量不限的形状和尺寸。本节下文描述了制备所述组合物的方法，提供了各种方法，包括将流体分散液倾倒或引入模具中使之硬化或引起硬化。因此所述组合物可通过合适的模具创建所需的任何形式(例如盘，丸或片的形状)。然而，模具并不是必需使用的。例如，所述组合物可形成片状，例如将流体分散液倾倒到平面上使之硬化或引起硬化得到。
优选地，所述组合物的形式可为如下所述制成的球形或类球形形状。优选地，本发明所述组合物的形式基本上为球形的，无缝小珠。由于小珠表面不存在接缝处在例如进一步的处理，如包衣中是一个优点，因为它使得包衣更均匀，流动性更好等。小珠表面不存在接缝处还可提高珠粒的溶解一致性。
可根据本发明选择小珠的优选尺寸或直径范围，以避免在口腔给药所述小珠后在胃中滞留。较大的剂型将在胃中保留不同的时间段并且与食物仅通过幽门括约肌而较小的颗粒独立于食物通过幽门。因此选择合适的尺寸范围(见下文)，使给药后的治疗效果更加一致。相比于单一的大单片口服剂型诸如，例如，传统的压缩丸，释放到胃肠道(由本发明的剂型所预见)的珠群使得肠腔分散更大从而通过曝光提高了吸收的更大上皮面积，并实现了在胃肠道例如结肠中某些部分较大的局部包衣。在回肠盲肠交界处的停留时间减少是另一潜在优势。
本发明所述的组合物优选地为内部(即横截面)均匀，不包括可能的基质材料的薄皮且不含任何包衣层的单片。
提供给本发明所述组合物的小珠直径通常在0.5至10mm范围内，上限优选为5mm，例如2.5mm。特别地常规上限为2mm或1.7mm。下限优选地可为1mm，例如1.2mm，更优选地1.3mm，最优选地1.4mm。在某一实施方案中，直径为0.5至2.5mm，例如从1mm至3mm，1mm至2mm，1.2mm至3mm或1.2mm到2mm。所述小珠可具有不大于2.5mm的直径，不论其最小尺寸。所述珠可具有不大于2mm的直径，而不论它们的最小尺寸。
如本文所描述的，小珠可具有不大于1.5，例如不大于1.3，例如不大于1.2，和特别地从1.1至1.5，1.1至1.3，或1.1至1.2的纵横比。如本文所述小珠群，例如至少10珠，可具有不大于1.5，例如不超过1.3，例如不大于1.2，特别地，从1到1.5，1至1.3或1至1.2的平均纵横比。本段中提到的纵横比可选地适用于被包衣的小珠和可选地适用于未包衣的小珠。合适地使用粒度分析仪，例如爱尔兰都柏林18Innopharma实验室的EyeconTM粒子表征仪确定小珠群，例如至少10小珠的平均纵横比。
因此本发明公开的小珠可具有以上所公开的尺寸和1至1.5的纵横比。本发明公开的小珠可具有如上述所公开的尺寸和不大于1.3的纵横比，例如不大于1.2，特别地为1.1至1.5，1.1至1.3，或1.1至1.2。
珠尺寸(直径)可通过任何合适的技术测定，例如显微镜，筛分，沉降，光学感测区法，电感测区法或激光散射。对于本说明书的目的，珠尺寸是根据USP普通测试<786>方法I(USP24-NF18，(美国药典委员会，Rockville，MD，2000)，第1965-1967页)通过分析筛选测量。
在实施例中，本发明的小珠是单分散的。在其它实施例中，本发明的小珠不是单分散的。“单分散”是指对于珠群(例如至少100，更优选地至少1000)小珠直径的变化系数(CV)为35％或更低，可选地25％或更低，例如15％或更低，例如如10％或更低和可选地8％或更低，例如5％或更特别类的聚合物珠的CV为25％或更低。在本说明书中所指的CV定义为平均除以100倍(标准偏差)，其中“平均”指平均粒径且标准偏差为粒径的标准偏差。这样CV的确定可使用筛操作。
本发明包括CV为35％且平均直径为1mm至2mm，例如1.5mm的小珠。本发明还包括了CV为20％且平均直径为1mm至2mm，例如1.5mm的小珠，以及CV为10％且平均直径为1mm至2mm，例如1.5mm的小珠。在某一类实施例中，90％的小珠的直径为0.5mm至2.5mm，例如1mm至2mm。
剂型
本发明所述的缓释组合物制备成口服给药剂型以适合用于药物用途。在那些实施例中，所述组合物的形式为小珠，本发明提供了含多个小珠的剂型，例如胶囊，片剂，喷剂或囊剂。
在实施例中，包含多个珠的所述剂型可为单一的单位剂型，例如包含在单个硬凝胶或HPMC胶囊中并在例如胃中释放所述珠粒。可替代地，所述珠可在药囊或其它容器中，其允许将所述珠撒在食物上或饮料中通过饲管例如鼻胃管或十二指肠饲管给药。可替代地，珠可以作为例如片剂，如果珠子的群体如下所述被压缩成一个单一的片剂施用。可替代地，所述珠可作为片剂给药例如将珠群压缩到专门瓶盖中或填充到专门瓶盖中或其它密封容器元件(或容器被密封)中，这样例扭动瓶盖，所述珠就释放到瓶或药瓶的流体中或其它内容物中，使所述珠在伴有搅拌或不伴有搅拌下分散(或溶解)到此类内容搅动小瓶使得珠粒分散物中。一个实例是由意大利米兰Humana国际制药(HPI)S.p.A公司生产的智能交付盖。
所述剂型可以这样的方式配制，以使本发明的珠进一步发展生成较大质量的珠例如通过压缩(本领域技术人员公知与合适的油或粉基粘合剂和/或填料)。越大(如被压缩的)的质量本身可以采取多种形状，包括丸形状，平板形状，胶囊形状等。一个具体的问题是此版本的珠实施例解决了通常发现于填充有粉末或丸粒的硬凝胶胶囊中的“死空间”(在沉降的颗粒内容物上)和/或“虚空间”(在颗粒内容物之间)。在这样的具有死/虚空间的丸粒或粉末填充的胶囊中，患者被要求吞服超过必要的更大的胶囊，如果胶囊不含有这种死空间。本发明这一实施例中的所述珠可很容易地压缩到胶囊中以采用任何内部形式，其中胶囊或壳可预期留下大大减少的，例如基本上没有，死/虚空间。可替代地，所述死或虚空间可通过在赋形剂诸如，例如惰性的或具有功能特性诸如，例如，改善的渗透性或改善的溶解性，或可包括与所述珠的活性成分相同或不同的活性成分的油中悬浮珠有利使用。例如，硬明胶胶囊可填充有与未包衣和/或被包衣的珠组合的液体介质。所述液体介质可为本文所述的表面活性剂相组成中的一种或多种，或者可为一种或多种表面活性剂。特别优选地但非限制性的实例是玉米油，山梨醇三油酸酯(市售的商标SPAN 85)，丙二醇二辛酯二癸酯(市售的商标Labrafac)，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(市售的商标Transcutol P或HP)和聚山梨醇酯80(市售的商标吐温80)
在某一代表性的实施例中，所述剂型的珠粒按照本文所述的制备，例如一起混合至少以下材料：形成水凝胶的聚合物；和环孢菌素，合适地溶解在疏水性材料中的环孢菌素，例如油，以形成环孢菌素在形成水凝胶的聚合物中的分散液。所述分散液通过从单孔喷嘴喷射到合适的冷却液在固化珠内固定。在除去干燥液体后，所述珠被缓释包衣包覆(合适地底包衣在缓释包衣下)，然后将所述被包衣的珠配制成所需的剂型，例如填充到胶囊或药囊以适合药物使用，例如硬凝胶，明胶或HPMC胶囊。可替代地，所述珠可与适合的压片赋形剂例如粘合剂，填充剂，和润滑剂一起配制成片剂组合物。片剂可用常规方法，例如混合，造粒和/或直接压制来制备。所述最终剂型可包装在合适的使用的形式中，例如，在泡罩包装或其它合适的容器中，如含有片剂或胶囊的瓶子。其中所述最终剂型为药囊，所述珠可包装在适当的药囊材料中，为保护包含在药囊中的珠远离，例如水分和光提供一种屏障，并在使用前保持无菌。这样的材料是公知的，包括层压材料，例如纸层压板，金属箔层压板，聚合物膜。药囊材料可选地为透气性材料，例如包括闪纺聚乙烯纤维基质，市售可得的TyvekTM。
合适地，所述剂型制备成包括口服给药形式的单位剂量形式，含有0.1mg至1000mg，可选地1mg至500mg，例如10mg至300mg，或25至250mg，合适地为约25mg，约35mg，约37.5mg，约50mg，约75mg，约100mg，约105mg，约112.5mg，约125mg，约150mg，175mg，约180毫克mg，约187.5mg，约200mg，约210mg或约250mg环孢菌素。
制备方法
可以使用各种方法来制备本发明的缓释组合物。
在那些实施例中，其中所述缓释组合物包括在不溶于水的聚合物基质中的环孢菌素，制备所述组合物的基本方法是混合基质材料的流体形式，例如不溶于水的聚合物基质材料(例如聚(酰胺)，聚(氨基酸)，透明质酸；脂蛋白；聚(酯)，聚(原酸酯)，聚(氨基甲酸乙酯)或聚(丙烯酰胺)，聚(乙醇酸)，聚(乳酸)和相应的共聚物(聚(丙交酯-共-乙酸；PLGA)；硅氧烷，聚硅氧烷；二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷共聚物；聚(二甲基硅氧烷/甲基乙烯基硅氧烷/-甲基氢硅氧烷)二甲基乙烯基或三甲基共聚物；聚硅氧烷聚合物；烷基聚硅氧烷；硅石，硅酸铝，硅酸钙，硅酸铝镁，硅酸镁，硅藻土等更一般地如本文其它部分所述，和环孢菌素以形成可采取悬浮液，溶液或胶体形式的混合物。所述混合物被处理形成所述组合物，例如小珠。例如，所述组合物可使用模制或热熔挤出工艺来形成所需形状的珠。
制备含环孢菌素和水溶性聚合物基质的核的方法如下所述。通常这些核包覆有缓释包衣(和合适地底包衣)，以得到本发明的最终缓释组合物。所述组合物可使用已知方法制备，例如在WO2010/133609，WO2011/018504，WO2012/069658和PCT申请号为PCT/EP2013/064327中的类似方法，其公开的内容通过引用并入本文。
一般来说，本文所描述的制备方法包括液体的混合。这种混合过程必须在预混合的物质在液态下为液体形式的温度下进行。例如，热可逆性胶凝剂必须在其处于液体状态的温度下混合，例如在50至75℃温度下，例如50至70℃，或55-75℃，例如60-70℃，在具体实施例中在混合含水性明胶的组合物时为约55℃或65℃。类似地所述组合物的其它组分可能需要加热以熔化成分该组分，例如蜡或可在分散相中使用的表面活性剂。
本文公开的核包括形成水凝胶的聚合物和环孢菌素，其可通过混合含例如水，形成水凝胶的聚合物和表面活性剂的材料以形成水连续相和混合分散相制得。所述水相和所述分散相中的至少一种包括环孢菌素。合适地两相在一起混合前可为透明的液体。例如，所述分散相可包括环孢菌素(例如含油，可选的表面活性剂，环孢菌素和表面活性剂的分散相)与水相以形成胶体。所述胶体可具有乳液或微乳液的形式，其中所述环孢菌素分散相分散在所述水性连续相中。然后导致或允许所述形成水凝胶的聚合物胶凝。合适地，所述方法包括将所述核组合物配制或加工成所需的形式，例如小珠，其形成方法可包括模制，但优选地包括通过单孔喷嘴喷射水性胶体以形成引起或允许进入到冷却介质的液滴，例如与水不混溶的冷却液，其中所述液滴冷却以形成例如小珠的形式。
所述材料的混合可包括混合水性预混物(或水相)和分散相预混物(例如油相预混物)，其中所述水性预混合物包括水和水溶性物质而所述分散相预混可包括例如含活性成分的赋形剂。所述赋形剂可为疏水性液体，例如液体油脂，或者其可为或包括材料，例如表面活性剂，用于形成自组装结构。特别地，所述分散相预混物可包括环孢菌素，油和其它可溶的组分例如表面活性剂和可选的溶剂。如前所述，所述预混物可包含适于形成所述相的一种或多种表面活性剂。
水性预混合物包括，或通常由水溶性成分，即形成水凝胶的聚合物和水溶性赋形剂的水溶液组成。所述水性预混物可包括用于形成水凝胶的聚合物的增塑剂，如本说明书其它部分所描述的。所述水性预混合物可包括表面活性剂，例如以提高聚合物粘度，改善乳化，从而有助于在处理过程中防止活性剂的沉淀。SDS是这种表面活性剂的一个实例。在任何情况下，所述水性预混物的组分可搅拌一段时间以充分溶解/熔化所述组分，例如，从1小时至12小时，以形成完整的水性预混物。
如上所述，所述分散相预混物可包括环孢菌素作为分散液或优选地赋形剂溶液，例如包括如上所述的油和/或表面活性剂的液体。例如所述油相预混物因此可为液体脂质，例如中链甘油三酯(MCT)组合物，所述中链甘油三酯是选自C6-C12脂肪酸中的至少一种脂肪酸的一种或多种甘油三酯和环孢菌素。合适地所述油相预混物在环境温度下进行搅拌以形成环孢菌素的油溶液。在一些实施例中，所述油相预混合物的组分混合(或搅动)一段时间，例如10分钟到3小时，以形成预混物。
可组合该两预混合物并搅拌，例如几秒至1小时，例如30秒至1小时，合适地5分钟至1小时，以形成分散相在形成水凝胶的水性聚合物中的分散，其中分散液可然后进一步加工以形成最终制剂。该两预混合物可通过在混合容器中的搅拌组合成分散液；它们可附加地或可替代地在连续流动混合器中组合。
因此制备含环孢菌素和形成水凝胶的聚合物基质的核的基本为混合液体形式(优选溶液)的形成水凝胶的聚合物(或聚合物的混合物)和环孢菌素(和其它分散相组分)，以形成所述聚合物的分散液，其在后续过程中形成的水凝胶。所述方法通常包括将水性聚合物相预混物和分散相预混物混合在一起。考虑所需的最终组合物(如本文其它部分所述)，所述分散相预混物和流体的形成水凝胶的聚合物(即形成水凝胶的聚合物的溶液或悬浮液)可以在1:1至1:10的重量比进行混合，特别地1:4至1:9，例如1:5至1:8，优选地约1:7。在一般情况下，所述组分的温和搅拌仅需要使用磁力或机械体系例如本领域技术人员熟知的顶置式搅拌器来实现分散相在水相中的分散，以形成胶体(其可以例如乳液或微乳液的形式，其中水凝胶为连续相)。优选连续搅拌。混合也可使用在线混合系统来实现。任一合适的实验室搅拌装置或工业规模混合器可用于该目的，例如磁力搅拌器(由Stuart生产)或顶置式搅拌器(由KNF或Fisher提供)。优选地以这样的方式设置所述设备，以使内容物的蒸发最小化诸如，例如，水。在本发明的某一方法实施例中，优选利用封闭的系统搅拌以实现这一目的。在线混合可特别适合封闭系统的处理。合适地在50至70℃，或55-75℃，例如60-70℃温度下混合两种组分。
该两相的混合导致形成胶体，其中形成水凝胶的水性聚合物为水连续相且组分不溶于所述水相，包括环孢菌素为分散相。所述胶体的形式为乳液或微乳液。
在实施例中，所述分散相为或包括表面活性剂，可选择所述分散相预混物中的表面活性剂的量，这样上述组合的分散相预混物和水相预混物，组合后的混合物浓度超过用于在水相中形成包含形成水凝胶的聚合物的胶束的表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)。取决于用于自组装结构的表面活性剂的浓度除了也可形成胶束外。具体的表面活性剂的CMC可使用公知方法，例如Holmberg等人在水溶液第二版，第2章中表面活性剂和聚合物中描述的方法来确定。在实施例中，混合所述水相和为或包括表面活性剂的分散相，可导致透明液体的形成，例如微乳液，其中含形成水凝胶的聚合物的水相为连续相。微乳液是水相中自组装结构的热力学稳定的分散液，所述自组装结构的尺寸足够小以得到透明的外观。从混合水相和表面活性剂相得到的以分散相存在的自组装结构的尺寸可为约0.5nm至200nm，例如约1nm至50nm，或约5nm至25nm。形成的自组装结构的尺寸和其它特性，如所述组合物(例如微乳液)的光学各向同性可用已知技术，例如动态光散射测定。
所述聚合物基质基本上由明胶和添加的山梨糖醇组成，所述聚合物基质的水相由向水中添加适量的山梨糖醇(和表面活性剂如果需要的话)，加热溶液到约50至75℃，例如60-75℃，然后加入明胶制备，虽然加入的确切顺序和时机并不重要。典型的“明胶溶液”包括8至35％，(例如15-25％，优选地17-18％)的明胶；加上65％-85％的水(优选地77-82％)，可选地1-5％(优选地1.5至3％)的山梨糖醇。存在于所述水相预混物中的表面活性剂(例如阴离子表面活性剂)的用量可为0.1％至5％(优选地0.5％至4％)，其中所有份数均以水相的重量计。
可选地标准明胶所需的处理温度可通过使用较低熔点的明胶(或明胶衍生物或具有降低熔点作用的明胶混合物)或其它聚合物基质材料诸如，例如，海藻酸钠降低到理想的目标温度例如37℃。如果明胶液滴通过机械挤出形成，并且立即冷却例如在冷却浴中，可在从珠喷嘴喷射前于环境温度下使用附加的合适的入口管道将含环孢菌素的油相引入到较热的流体明胶溶液(且混合物可立即均质化)或者使用其它液滴工艺，这样环孢菌素暴露于较高温度明胶下的持续时间是有限的，以便减少任何所述活性成分的热依赖性劣化程度。这一过程可使用任一合适的设备诸如，例如，均质器，例如螺杆均质器，与挤出式装置并用，如WO 2008/132707(乙状结肠制药)中所述的，其全部内容描述通过引用并入本文。
所述胶体可如上所述通过将所述分散相预混物与所述液体水相搅拌组合形成。然后所得胶态分散液具有如上所述的固化核的组合物但是所述液态水仍然存在于所述核组合物中。
可选地，所述环孢菌素可在水相和分散相的其它成分混合后加入，分散相除环孢菌素外还包含赋形剂，然而，优选地是将环孢菌素与分散相作的任何其它组分一起添加以预混合。
然后将所得的胶体倾倒或引入到模具或其它容器中或倒到片材上或片材见或递送液滴(或挤出)至另一流体中，这样含聚合物基质的水相，凝固形成所需的模具，容器，片材或液滴/珠的形式。优选地成模例如珠的过程进行不延迟。
固化(凝胶化)可以各种方式进行，取决于所用基质的聚合物，例如通过改变模具，容器，片材，液滴/珠等周围的温度或通过施加凝固流体或硬化溶液，这样就可凝胶或成模具的形状。在某些实施方案中，一起或同时使用凝固流体或硬化溶液的温度变化和应用。
在优选实施例中，含环孢菌素的核以小珠形式存在，所述小珠可通过逐滴滴加胶体至流体中形成，这影响固化。其中预成珠的组合物的粘度达到某一点时，液滴形成将变得更困难，然后优选专用的装置。
使用的术语“干”，并不试图暗示干燥步骤对生成干核是必要的(尽管这并不排除)，而是所述固体或固化的含水外相基本上不含水或不含可得的水。所述水相(外相)的固化已可通过各种方式，包括化学(例如通过交联)或物理(例如通过冷却或加热)出现。在这方面，本申请文件仍采用术语“水相”表示所述核的外部(连续)相，尽管所述核中的水在某些实施例中基本上不存在(或限于所述交联基质中)。然而所述核的外相为水溶性的且溶于水介质中。
在该情况下，固化可通过提高或降低温度来实现，可调整凝固液的温度以实现所述核在期望速率下固化。例如，当明胶用作形成水凝胶的聚合物时，所述凝固液处于低于乳液温度的较低温度，从而导致所述聚合物基质的固化，即胶凝。在这种情况下，所述凝固流体被称为冷却流体。
在该情况下，固化可通过化学地，例如通过引入交联剂曝于凝固流体的组分中实现，所述凝固流体中这样的组分浓度和/或其温度(或其它特性或内容)可进行调整以实现预期的速率和固化程度。例如，如果选择藻酸盐作为聚合物基质，所述凝固流体中的一个组分可为能够诱导藻酸盐交联并随后固化的含钙实体(诸如，例如，氯化钙)。可替代地，在成珠前相同的或类似的含钙实体可包括(例如，分散)在所述流体乳液的水相中，并引发诱导交联例如通过逐滴滴加或引入乳液液滴对凝固流体施加一个较高或较低的pH值。这种静电交联可通过控制钙离子的可用性(浓度)和其它物理条件(特别地温度)使最终的小珠的特征为可变化的。所述凝固流体可为气体(例如空气)或液体或两者。例如，当明胶用作形成水凝胶的聚合物基质时，所述凝固流体初始可为气态(例如穿过冷却空气的液滴)随后为液态(例如传递到冷却流体的液滴)。当还使用单独的气态或液态冷却流体时，也可应用相反的顺序。可替代地，所述流体可为喷雾冷却的，其中所述乳液被喷入冷却气体中以影响固化。
在明胶或其它水溶性聚合物(或聚合物的混合物)注定形成固定化基质的情况下，所述凝固流体优选地为非水性液体(诸如，例如，中链甘油三酯，矿物油或类似的优选具有低HLB的以确保最小程度的润湿)其可方便地置于浴(冷却浴)中在胶体固化形成所述核的小珠时接收胶体液滴。非水液体的使用使得对进行冷却时的温度选择具有更大的灵活性。
当使用标准明胶作为形成水凝胶的聚合物时，所采用的液体冷却浴，通常保持在20℃以下，优选保持在5-15℃范围间，更优选地为8-12℃。如果选择甘油三酯作为在冷却浴中的冷却流体时，优选的例子是来自Sasol的Miglyol 810。
如果选择藻酸作为聚合物基质，制备小珠的典型方法包括将分散有如上所述的油滴的3％的藻酸钠溶液逐滴滴加到含0.1M氯化钙的4℃交联浴中，以生成海藻酸钙(这种方法可被称为“扩散设定”，因为钙被认为扩散进入小珠以影响交联或设置)。使用注射泵，或Inotech机，可通过消毒针头或其它喷嘴(如本文其它部分描述的)产生或挤出液滴(例如，以5mL/h的速度如果使用泵的话)，消毒针头或其它喷嘴可进行如本文其它部分所述的振动。流量在15和20L/min间的气流可通过4.5mm管道向下施加到针上，以减少液滴尺寸如果需要的话。然后将新形成的小珠可氯化钙浴中搅拌长达一个小时。如卡拉胶既用作聚合物基质又用作盐，降低温度例如通过滴加入冷却油中可获得固化。
当使用藻酸盐时，可替代的方法是内部凝胶，其中钙离子在活化前分散于所述水相中以使水胶体颗粒凝胶化。例如，这可通过加入非活性形式的能引发藻酸盐交联的离子，然后在离子充分分散结束后通过改变例如pH活化实现(参见Glicksman，1983a；Hoefler，2004二者均通过引用并入本文)。这种方法是特别有用，其中快速凝胶化是期望的和/或其中所述扩散方法可导致由扩散药物进入交联浴的损失。
如果使用的是另一离子型聚合物而非藻酸盐，可使用于本文所述的有关于藻酸盐的合适的类似方法。
在成形，成模或成珠后，清洗所得形状或形式，然后干燥如果合适的话。在小珠在凝固流体中固化的情况下，如上所述的生产方法的一个可选的最后步骤因此包括从凝固流体中去除固化小珠。这可例如通过网状筐的收集实现，通过这凝固流体(例如中链甘油三酯)被排出，且小珠被保留，优选地无延迟下进行例如小珠一形成时或在它们形成的5，10，15，20，25或30分钟以内。过量的固化流体然后可使用离心机移除(或其他适于除去过量流体的装置或机器)，随后干燥小珠除去水或游离水和/或去除部分或全部的任一附加溶剂例如用于溶解或促进活性成分溶解在前述步骤中的乙醇或异丙醇，随后进行洗涤(例如乙酸乙酯)和后续的“干燥”步骤以除去过量的溶剂(例如乙酸乙酯)。溶剂的一个实例为异丙醇，其优选地在处理后除去，以减少在油相或水相中的残留物。干燥可通过本领域已知的任一合适的方法实现，例如使用转筒式干燥器(例如Freund Drum干燥机其可为Spherex设备车的一部分如果使用的话)用15℃和25℃间的热空气，优选地在20℃左右，借助蒸发或空气夹带水实现。可替代地，干燥可使用流化床干燥机(例如Glatt GPCG 1.1)在40℃和60℃间的温热空气下进行。在多数情况下使用明胶作为聚合物基质(例如，作为水固定化相的主要成分)需要一个干燥步骤并且对于小珠这优选通过如上所述的空气干燥来实现的。如上文更详细描述的，所得组合物(本发明所述的组合物)基本上是干的。
一般而言，所述小珠可通过在液体分散液(水和表面活性剂相的混合物)和合适的凝固流体诸如，例如，气体或液体之间的表面张力的应用产生，以创建最终小珠的球形或基本球形的形状。
可替代地，小珠可通过喷孔或喷嘴喷射或挤出液体分散液生成特定的直径，可选地在受所选的振动(使用选择的频率)和/或重力流动下生产。用于形成小珠的设备实例包括封装造粒，滴造粒，喷雾冷却或喷雾冻凝装置，例如，Freund Spherex，ITAS/Lambo，Globex，Inotech，GEA Niro，Droppo，Buchi，Gelpell处理设备。由Freund生产的Spherex设备的操作可用于本发明小珠的制备，且在美国专利5882680(Freund)中进行了描述，该申请的全部内容通过引用并入本文。优选选择在2-200Hz合适地在10-15Hz区域内的振动频率尽管最终选择(和选择的单独振动的幅度)取决于将要成珠的分散液的粘度。如果选择在较低温度下固化所述聚合物基质，保持到喷孔/喷嘴的线路在特定温度下以保持所述溶液的流动性是合适的。合适地所述胶体通过单口喷嘴喷射，例如直径为0.1mm至5mm的喷嘴(例如0.5-5mm)，以形成液滴然后将其引起或使其落入冷却油或其它硬化介质中使之硬化而形成种子，在此之后将所述种子从冷却油回收并干燥。
可以理解的，因此，本发明包括制备在聚合物基质中含环孢菌素的核的方法，其包括：形成含水和水溶性/可分散物质(包括形成水凝胶的聚合物)的水相预混物和含环孢菌素和可选地赋形剂(vehicle)和其它赋形剂(例如，油和油溶性的/可分散的材料)的分散相预混物(例如油相预混物)，和组合两预混物以形成水相包含形成水凝胶的聚合物的胶体(分散相)。所述胶体可形成成形单元，例如小珠以提供含环孢菌素的核。更特别地含环孢菌素和聚合物基体(合适地为形成水凝胶的聚合物基质)的核的制备可包括：
(i)形成水相预混物，其包括水溶性组分的水溶液(例如形成水凝胶的聚合物，任一水溶性成分)，如本文其它部分所描述的；
(ii)形成分散相预混物，其典型地包括含环孢菌素的分散液或优选地含环孢菌素的液体溶液，可选地其中所述液体为油(可选地与其它分散相组分一起(例如表面活性剂，溶剂等如本文其它部分所描述的))；
(iii)混合所述水相预混物(i)和所述分散相预混物(ii)以形成胶体；
(iv)通过喷嘴喷射所述胶体以形成液滴；
(v)引导或允许所述形成水凝胶的聚合物胶凝或固化以形成水溶性聚合物基质；和
(iv)干燥所述固体。
作为本发明的另一方面，提供了由(具有特征)本文所述任一方法获得的组合物。应当理解的是，本文中所描述的方法因此可用于提供本文中任一实施例提供的具体的核，其通过分散合适的组分而在合适的组分中形成所述核的分散相，形成所述核的水性连续基质相。
前面的段落描述了例如形成水凝胶的聚合物基质中含环孢菌素的未被包衣的核的形成。根据本发明所述核合适地被包衣以提供所述缓释组合物。合适地所述核首先用底包衣，然后进一步用缓释包衣包包覆。可选地如本文所描述的，所述组合物进一步被外保护包衣包覆。合适的底包衣，缓释包衣和外保护包衣为本文所述那些中的任一一种。所述包衣可使用公知的方法，例如如下所述喷涂包衣以获得所需的底包衣和缓释包衣的重量增加。
关于如上所述具有两个同心孔(中心和外部)的方法之一(通过可选地振动喷嘴喷射乳剂)，所述外部流体如本文所述可形成包衣(在小珠外)。优选使用由Freund生产的Spherex机(参见美国专利5882680，Freund)(该专利的全部内容通过引用并入本文)。也可使用其它类似的喷射或挤出设备，例如，前述喷射装置。
使用Spherex机实现了非常高的单分散性。例如，典型的100g，小珠的97g批次直径分别在1.4至2mm之间或1至2mm之间。所希望的尺寸范围可通过本领域用于排斥/筛选不同尺寸颗粒中的已知方法来实现。例如，可通过传递第一批过例如2mm筛网，并随后过1.4mm筛孔来排斥/筛选出较大/较小的小珠。
如果期望喷雾包衣所述小珠，在1.4至2mm直径范围的尺寸是好的(如果较小，包衣机的喷雾可能会绕过所述小珠；如果过大，则所述小珠可能更难流化，而这是均匀包衣所需要的。)
包衣工艺
所述包衣工艺可通过任何合适的方式诸如，例如，通过使用包衣机施加聚合物包衣溶液(特别地如上所述)到所述组合物上进行。用于包衣的聚合物由厂家以现成溶液的方式提供以直接使用或者可按照厂家说明书进行配制。
合适地使用流化床包衣系统例如Wurster柱进行包衣，以施加所述包衣到所述核上。合适的包衣机是本领域技术人员已知的包括，例如，带孔盘或流化基系统(包括顶喷，底喷和各种径向喷射)。具体实例包括GLATT，Vector(例如，CF360EX)，ACCELACOTA，Diosna，O’Hara，Huttlin和/或Hi-Coater处理设备。需要提到的是在“底喷”配置使用的MFL/01流化床包衣机(Freund)。
典型的包衣条件如下：
工艺参数 值
流化风量(m3/h) 20-60(优选地30-60)
进气温度(℃) 20–65
排风温度(℃) 20–42
产品温度(℃) 20–45(优选地40至42)
雾化空气压力(bar) 高达1.4例如0.8-1.2
喷雾率(g/min) 2-10和3-25RPM
合适地，所述包衣作为包衣聚合物(和其它组分)的溶液或分散液施加。通常所述包衣作为水性分散溶液施加，尽管也需要使用其它溶剂体系。所述包衣分散液在流化床包衣机上作为喷雾施加到所述核上，以得到所需的包衣重量增加。通常所述包衣工艺在保持核温度在35至45℃的温度进行下，优选地40至42℃。
施加包衣后，干燥所述组合物，例如在40至45℃下。
本发明进一步提供了具有如本文所述所获得的组合物特征的产品，一种用其特性限定的产品，即由所述组合物的特征限定而非用制备它的方法限定。
如本文所述描述的方法可用于提供本文各实施例中所描述的任一组合物。以举例的方式，提供了含核和缓释包衣的缓释组合物，其中所述核包括含明胶，环孢菌素，中链单-二-或三-甘油酯的形成水凝胶的聚合物基质，共溶剂和表面活性剂，所述核具有包括如上所描述的形成核的步骤(i)至(iv)的方法获得的核的特性，其中所述方法步骤(i)中的所述水相预混物包括明胶和表面活性剂(合适地阴离子表面活性剂)，并且所述方法步骤(ii)中的所述分散相预混物包括中链单-二-和/或三-甘油酯，环孢菌素，表面活性剂(合适地为非离子表面活性剂)和溶剂(例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇例如Transcutol P)；并且其中所述核可选地包覆有含水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性衍生物的第一包衣(底包衣)，可选地所述被底包衣的核包覆有缓释包衣；其中所述第一包衣(底包衣)和缓释包衣为本文所述的那些中的任一一种。
本文所述的核具有到以下适用的特征，例如在紧接前面的段落中，下列特征可存在：
明胶的用量可为300至700mg/g的用量；
中链单-，二-或三-甘油酯(例如辛酸/癸酸甘油三酯)的用量可为20至200mg/g；
共溶剂(例如2-(乙氧基乙氧基)乙醇)的用量可为150至250mg/g；
非离子表面活性剂(例如，山梨糖醇基表面活性剂，PEG脂肪酸，或甘油脂肪酸或泊洛沙姆或特别地聚乙氧基化蓖麻油例如KolliphorTMEL)的用量可为80至200mg/g；
阴离子表面活性剂(例如，烷基硫酸盐，羧酸盐或磷脂(特别地SDS))的用量可为15至50mg/g；和
环孢菌素的用量可为60至150mg/g，合适地为80至100mg/g，例如81至98mg/g；
其中所有重量均以包衣前所述核的干重计。
优选地上述核，或如本文所述的任一核包覆有第一包衣(底包衣)和包覆在所述第一包衣外侧的第二包衣；其中所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚或其水溶性衍生物，特别地羟丙基甲基纤维素；所述第一包衣的用量以在施用所述第一包衣前的所述核的重量为基准，对应于因所述第一包衣的重量选自：(i)从1％至20％；(ii)从8％至12％，例如约10％；(iii)从4％至6％，例如约5％；或(iv)约6％至约10％，例如约7％，约7.5％，约8％，约8.5％，约9％或约9.5％时的重量增加；且其中
优选地，任一缓释包衣，特别在紧跟前面段落的实施例中，为或包括pH非依赖性的缓释包衣，更特别地含乙基纤维素(例如SureleaseTM)的缓释包衣，还更特别地含乙基纤维素和和可选地水溶性多糖，例如果胶(如本文所述的SureleaseTM果胶包衣)；且其中所述第二包衣(缓释包衣)的用量以在施用所述第二包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述组合物的重量选自从(a)从10％至12％，例如约11％或约11.5％；或(b)从约8％至约12％，例如约8.5％，约9％，约9.5％，约10％，约10.5％或约11％时所述组合物的重量增加。
其它疗法
除了用本发明所述的含环孢菌素和任一活性试剂的缓释组合物治疗患者外，所述患者可与另一种适合用于治疗溃疡性结肠炎的药物(例如，2种药物)进行治疗。附件的药物可为，例如，适合用于治疗溃疡性结肠炎的免疫抑制剂或生物(例如抗体)疗法。
所述免疫抑制剂可为硫嘌呤免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤。
所述免疫抑制剂可为适合用于治疗溃疡性结肠炎的calcinuerin抑制剂，例如环孢菌素(除了包含内所述缓释组合物中的环孢菌素)，他克莫司或西罗莫司。
附加的药物可为生物疗法(“生物制剂”，例如抗体，抗体片段(例如抗原结合片段)或抗体融合蛋白等)，或小分子药物，以适合用于治疗任何情况下的溃疡性结肠炎。适合用于治疗溃疡性结肠炎的抗体疗法的实例包括抗TNF抗体疗法，例如英夫利昔单抗，阿达木单抗或戈利木单抗和整合素抑制剂抗体如维多珠单抗(vedolizumab)。
在一些实施例中，患者可用如本文所述的组合物进行治疗，另外还可用一种或多种所述附加疗法进行治疗。例如，患者可同步用所述组合物，活性试剂和生物疗法进行治疗，其中所述生物疗法适合用于治疗溃疡性结肠炎(例如英夫利昔单抗，阿达木单抗，戈利木单抗或维多珠单抗(vedolizumab))。
例如，在一些实施例中，所述患者可用本发明所述的含环孢菌素的缓释组合物进行治疗，并且同步用环孢菌素的附加源进行治疗，其中所述环孢菌素的附加源并不是含环孢菌素的缓释组合物。所述环孢菌素的附加源例如可以静脉给药环孢菌素，作为灌肠给药的环孢菌素，或口腔给药的环孢菌素制剂可选地(例如即时释放的环孢菌素制剂如NeoralTM或SandimmunTM)。
在另一实施例中，所述患者可同步用本文所述的组合物进行治疗，且不用免疫抑制剂或生物疗法进行治疗。
在另一实施例中，所述患者可同步用本文所述的组合物进行治疗，且不用硫嘌呤免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤进行治疗。
在另一实施例中，所述患者可同步用本文所述的组合物进行治疗，且不用适合用于治疗溃疡性结肠炎的生物疗法(例如英夫利昔单抗，阿达木单抗或戈利木单抗)进行治疗。
患者
本发明所述的缓释组合物可用于哺乳动物例如人的治疗。在一方面，所述患者为人。在一方面，所述患者为成人(18岁或以上)。在另一方面，所述患者为年龄小于18岁的人。
具体实施方式
实施例1制备含有Surelease/果胶包被的微球
根据下列步骤形成核，然后用(乙基纤维素分散剂)包被该核，以98:2(Surelease:果胶)的比例增加果胶，其占核重量的9％。
制造核
采用下面Spherex步骤制备无缝微球形式的核
通过混合十二烷基磺酸钠(SDS)和山梨醇，用纯净水连续搅拌来获得液相。然后向溶液中加入明胶，然后微热至约60-70℃来获得完全熔融的明胶。
通过混合2-(2-乙氧乙氧基)乙醇(二乙二醇单乙基醚)、聚氧乙烯醚蓖麻油(Kolliphor EL)和辛酸/辛酸甘油三酯(Miglyol 810)，并在室温下搅拌形成溶液获得油相。添加环孢素A混合至得到澄清的溶液。油相与加热的液相以大约1:7的比例混合(油相:液相)。所得混合物在60-70℃下搅拌以达到均一。
然后(通过一控温管道)经过振动喷嘴给喂所得的混合物，单个喷嘴的出口的直径为3mm。当溶液流经振动喷嘴进入冷却腔中形成无缝的微珠，该冷却腔含有常速流动的中链三酰甘油(Miglyol 810)的10℃冷却油。
从冷却油中移除该微珠，离心以除去多余的油。离心后，通过设置冰箱温度10℃和加热温度20℃来起始第一步干燥步骤。干燥器以15RPM的转速旋转。当观察到珠子能够在干燥鼓中自由旋转时，认为它们是干燥的。
用乙酸乙酯清洗该微珠，然后进一步使用第一步干燥步骤中的相同的干燥条件干燥24小时。过筛干燥的微珠来去除尺寸过大或过小的珠子，从而使核的直径在1-2mm中。上述步骤提供了含有如表1所示的成分的核，属于为每个成分占总重的质量百分比。
表1
成分 w/w％
环孢菌素A 10.8
Miglyol 810N 4.6
二乙二醇单乙基醚 16.4
Kolliphor EL 9.2
SDS 4.0
山梨醇 5.7
明胶 49.3
包被核
通过以下的步骤包被/果胶。在不锈钢容器的纯水中增加果胶混合以得到溶液。一边缓慢地向容器中增加一边混合，从而提供包被所需的果胶，其中和果胶的比例为98:2。所得的包被分散剂施用于微球核的表面，该微球载入至一个流化床涂料器(Wurster column)。调整步骤中的参数，如进气口的温度和进气体积，从而使微球的温度保持在40-42℃，直至所需的包被的增重达到9％。所得的包被的微球在包被温度至40-45℃干燥1小时。根据上述步骤制得的微球含有如下表2的成分。
表2
成分 w/w％
环孢菌素A 9.9
Miglyol 810N 4.2
二乙二醇单乙基醚 15.1
Kolliphor EL 8.4
SDS 3.7
山梨醇 5.2
明胶 45.2
Surelease 8.1
果胶 0.2
实施例2实施例1制得的微球的效力的评价
(包含实施例1的微球的组合物)以随机、双盲、安慰剂对照的形式对人体给药，研究微球中表2所示环孢素的可控释放，从而温和地治疗中度溃疡性结肠炎。
该研究是涉及多个医学研究中心、随机、双盲、安慰剂对照、两组平行的。实验主体是从爱尔兰共和国和英国招募的炎症性肠疾患者。118明主体是随机的，其中1个主体被认为是不适格的。因此目标治疗的主体是117人。
筛选后，在基线(0天)时适格主体中随机的53人接受口服75mg(3x 25mg胶囊)的剂量，为可控释放的环孢素的微胶囊，每天服用1次。65个主体接受安慰剂(3个视觉上匹配的胶囊)每天1次持续4周。
在基线(0天)、4周(治疗期结束)和后续，通过就诊评价主体。在1周和2周时，主体通过电话沟通来评价不良反应(AEs)和伴随的用药。当研究药的最后剂量施用后约4周时，进行访问。
在4周的门诊时，主体通过UC临床评价(即排便频率、直肠出血的记录和研究者存在疾病活性的比例)、完全的体检、伴随的药物监控、生命体征(包括血压、心率、体温和呼吸速率)、AE评价和包括灵活的乙状结肠镜组织活检的实验室检查来评价粘膜的状况和组织结构。疾病活性在0天的1周和4周间进行。
下面的标准用以判断主体是否适格于该研究：
1、主体的年龄大于18岁的男性或女性；
2、通过组织学(>0天前3个月)结肠镜检查或者乙状结肠镜检查并由活组织检查确认的，诊断有至少包括直肠和乙状结肠(即溃疡性直肠乙状结肠炎，左侧溃疡性结肠炎或全结肠炎)的中度UC的主体。
3、使用疾病活性指数(DAI，表1)中4至10筛选评价为临床严重的，包括粘膜单项分≥1(0天起8天内)。
4、所记录并通过灵活的乙状结肠镜检测，在研究治疗起(即0天)8天内粘膜亚分数≥1的评价为临床严重的。
5、主体必须以书面形式知悉同意并签字标注时间。
6、主体必须同意不改变任何目前来筛选的UC药物治疗的给药剂量(如低剂量类固醇(如≤每天10mg泼尼松龙、5-ASA化合物或者免疫调节试剂，即嘌呤类似物))直至4周治疗周期结束。
7、主体必须同意不摄入St.Johns麦芽汁或其它处方、不通过处方可得的药物或草药，已知这些药物在研究的整个4周治疗周期中影响细胞色素P450的代谢。
8、主体必须同意不摄入西柚、西柚汁或任何其它已知的在研究的整个4周治疗周期中影响细胞色素P450的代谢的食品或饮料。
如果主体存在以下的情况则不适格于本研究：
1、有严重或暴发的UC的主体；
2、UC仅限于直肠的主体；
3、之前做过直肠外科手术的主体；
4、通过肠镜组织活检，存在患有发育不良的任何组织学证据的主体。
5、有生育能力的妇女不能或不愿使用足够的避孕措施来避免怀孕的主体。
6、在先前的环孢素治疗中失败的主体。
7、在0天前的过去2月内进行了任何的生物学治疗的主体。
8、在0天前的过去4周内进行了氨甲喋呤治疗的主体。
9、在0天前的过去4周内进行了剂量大于10mg/天的泼尼松龙(或相等物)的类固醇治疗的主体。
10、在0天前的过去4周内进行了局部治疗(如灌肠)，并且必须在从筛选访视至4周治疗期间结束的时间内不接受针对UC的局部治疗的主体。
11、有严重的肾损害、肝损伤、不受控的高血压、癌变前的皮肤损伤或者现有的恶性肿瘤，或者任何其它严重的病情的主体。
12、具有任何已知的对环孢素或其任何的赋形剂过敏的主体。
13、粪检艰难梭状芽胞杆菌、出血性E.Coli 0157:H7、沙门氏菌或志贺氏杆菌呈阳性的主体。
14、诊断患有克罗恩结肠炎、缺血性结肠炎、NSAID诱发结肠炎或放射性结肠炎的主体。
本研究的首要目的是评价实施例1中的微球在主体中诱发临床缓解的效力，从而温和地调节包括至少直肠和乙状结肠的UC。此处缓解定义为在治疗4周后疾病活性指数(DAI)分数≤2，并且4周时非个体的DAI单项分>1。具备所定义的缓解的主体在直肠出血的DAI单项分为0或1。
本研究的第二目的是评价实施例1中的微球基于粘膜治疗的效力，其中出现完整粘膜的单项分为0或1，在4周时DNA分数减少了至少3分，直肠出血的单项分至少1分，或者完全直肠出血的单项分为0或1，并且组织学上治愈。DAI这样的减少被分类为临床反应。
此处所用缓解和反应的定义与在Dignass A,et al,Second EUROPEAN evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis:Definitions and diagnosis,Journal of Crohn's and Colitis(2012)中建立的定义一致。
疾病活性指数用表3的打分系统表进行评价。
表3
研究中的主体接收或者25mg含有实施例1微球的环孢菌素胶囊，或者视觉上匹配的安慰剂胶囊。指示主体一次服用3个胶囊，每天在餐前30分钟一次口服，持续4周。所有3个胶囊一起服用。值得注意的是，环孢菌素的剂量75mg相对于器官移植时10-115mg/Kg或者其它情况下2.5-5mg/Kg的浓度相比非常低，按人平均体重(70Kg)计大约等价于1mg/Kg。
该研究包括117个主体为倾向治疗(ITT)群，64个主体接受了安慰剂，53个接受了含有实施例1的微球的胶囊进行环孢菌素治疗(在表格和图片中标记为)。如下所示的表4，暗示了主体在研究的治疗期间接受治疗或安慰剂的药物治疗后溃疡性结肠炎的情况。
表4
N＝主体的数目,％＝基于N计算
主体的临床缓解(首要研究目的)
如下所示的表5呈现了统计学上ITT群在治疗组和安慰剂治疗组基于DAI的缓解率的比较。在缓解中将主体治疗4周后DAI分数≤2且4周后非个体的DAI单项分>1的主体分类。缓解的主体的定义为具有直肠出血DAI单项分0或1的主体。
表5
n＝缓解的主体的数目,N＝主体的数目,
表5中的数据也参见于图1柱状图。
治疗组的缓解率(13.2％)在数字上高于安慰剂组(6.3％)，然而，这个差异不是统计学上显著的(p＝0.2211)。统计学上显著的结果根据费希尔精确检验P值等于或小于0.05来定义。
主体的临床反应(研究的第二目的)
如下所示的表6显示了不同治疗组件，达到临床反应的主体的数目。这些主体在4周时DAI分数减少至≥3，并且减少直肠出血的单项分≥1或者完全直肠出血的单项分为0或1。
表6
n＝缓解的主体的数目,N＝主体的数目,
表6中的数据也参见于图2柱状图。
在组中DAI分数减少的速率在数字上更高，但是该结果不是统计学上显著的(p＝0.0684)。统计学上显著的结果根据费希尔精确检验P值等于或小于0.05来定义。安慰剂和治疗组在缓解率上的差异(Δ)为14.2。
实施例3中度溃疡性结肠炎主体的缓解和反应
在研究中收集数据并分析，描述数据分析的内容参见下面的表7。
表7
在ITT群中，将上述由二选一的分析后，将主体按照具有中度溃疡性结肠炎(根据DAI为6或更高定义)来分类。该群的亚组和安慰剂治疗组的缓释率和响应率如表8所示。
表8
n＝反应/缓解的主体的数目,N＝主体的数目
表8中的数据也参见于图3a和3b。
与安慰剂组相比，治疗组的缓解率和响应率在数字上更高。和安慰剂组的响应率的差异在统计学上显著。和安慰剂组的缓解率的差异(Δ)为21.2。
实施例4轻微-中度溃疡性结肠炎主体的缓解和反应通过5-ASA单独同时调节
在ITT群中，将上述由二选一的分析后，将主体按同时仅用5-ASA治疗分成亚组。和安慰剂组的这些亚组的缓解率和响应率如表9所示。
表9
n＝反应/缓解的主体的数目,N＝主体的数目
表9中的数据也参见于图4a和4b。
与安慰剂组相比，治疗组的缓解率和响应率在数字上更高。和安慰剂组的响应率的差异在统计学上显著。和安慰剂组的缓解率的差异(Δ)为24.5。
实施例5中度溃疡性结肠炎主体的缓解和反应通过5-ASA单独同时调节
在ITT群中，将上述针对临床缓解和反应的由二选一的分析后，将54个主体以局部中度UC表征并同时仅用5-ASA治疗。该群的亚组和安慰剂治疗的缓解率和响应率如表10所示。
表10
n＝反应/缓解的主体的数目,N＝主体的数目
表10中的数据也参见于图5a和5b。
与安慰剂组相比，治疗组的缓解率和响应率在数字上更高。和安慰剂组的响应率的差异在统计学上显著。和安慰剂组的缓解率的差异(Δ)为31.7。
实施例6实施例2～5ΔRes的比较
表11显示了ΔRes，治疗组与安慰剂组相比病人显示临床反应的％的差异——针对于实施例2～5的每个主体亚组。数据如表11和图6所示。
表11
根据整个主体群(ITT)和每个实施例3到5中讨论的群亚组，所分析的数据显示与安慰剂组相比，治疗组的响应率更大。整个主体群(ITT，实施例2)的ΔRes为14.2，其中主体患轻度或中度UC。患有中度UC的病人亚组的ΔRes比整个主体群的高。相似地，中度UC和用5-ASA治疗的主体亚组的ΔRes比患有轻微/中度UC并用5-ASA的主体亚组高。这显示了治疗中度UC相较于轻度UC的效力的提高；并且与不用5-ASA治疗相比，同时给药5-ASA的治疗的效力的提高。
实施例7治疗与被认可的溃疡性结肠炎的ΔRes值的比较
图7显示了接受安慰剂或被认可的UC治疗的群产生临床反应的主体的百分比。图7还显示了接受安慰剂或被认可的UC治疗(ΔRes)的群产生临床反应的主体的百分比的差异。图7中被认可的治疗的ΔRes值为16％至40％。
针对目标UC群的治疗，用5-ASA治疗中度UC，显示出与五种被认可的治疗方法中的三种相比更高的ΔRes值，并且显示了与其它两种被认可的治疗方法相比可比较的ΔRes值(英孚利谱活性溃疡性结肠癌实验1(ACT1)和英孚利谱活性溃疡性结肠癌实验2(ACT2))。
另外，目前的研究持续4周，然而图7显示的结果表明实验持续了6或8周。
实施例8同时给药5-ASA和类固醇的轻微-中度溃疡性结肠炎病人的缓解和反应
在主体群中，经由新的二选一的分析后，有同时使用5-ASA和类固醇的10个主体的亚组。该亚组中和安慰剂治疗的缓解率和响应率参见表12。
表12
n＝反应/缓解的主体的数目,N＝主体的数目
表12中的数据也参见于图8a和8b。
与安慰剂组相比，治疗组的缓解率和响应率在数字上更高。和安慰剂组的响应率的差异不在统计学上显著。和安慰剂组的缓解率的差异(Δ)为60。
用5-ASA和类固醇治疗的主体没有任何观察到的提高暗示了主体可能是难以通过类固醇治疗的。相反地，所有的治疗组达到了缓释或反应的效果，因此，难以通过类固醇治疗的亚种类的主体能够从在给药治疗中包括而获益。
实施例9评价实施例1的微球的安全性和耐受性
通过研究评价安全性和耐受性：
·不良反应(AEs)
·体检
·生命特征
·临床实验(血液学、血清化学)
·UC临床评价(根据排便频率、直肠出血、粘膜形成确定)
不良反应(AE)
此处AE定义为在一个临床研究的过程中主体给药药物而发生的任何不幸的医疗事故。因此AE能够有任何不利的和不期望的信号、症状或与使用试验用药品或研究步骤相关的突发的疾病，无论其是否被认为与试验用药品有关。
从知情同意期直到AEs的研究结束，主体均被监视。
记录不良反应，并且根据以下的定义对严重性进行分级：
·轻微：主体意识到了症状，但是症状不用特殊治疗就能被轻易地忍耐或控制
·中度：主体感受的不适已达到干扰正常活动的程度，和/或情况需要特殊的治疗。
·严重：主体丧失了工作或正常活动的能力，和/或需要重大的治疗措施。
所采取的措施被分为无、伴随的给药、非药物治疗、住院或中止药物研究，解决反应结果或持续的时间被记录为解决反应、有后遗症的解决、持续反应或死亡。
不良反应与研究药物之间的关系由研究者根据下面的标准决定：
·不相关：反应很大程度上由其它因素如主体的临床情况、中途发生的疾病产生，没有已知的针对研究药物的反应模式，或者反应与给药研究药物之间暂时的关系，因此两者之间不可能有因果关系
·可能相关：反应在合理的给药时间顺序后发生，和/或存在针对研究药的已知的反应模式，但是反应也可能由于其它因素产生，如主体的临床情况、中途发生的疾病或被污染的药品。
·极可能相关：反应在合理的给药时间顺序后发生，和/或存在针对研究药的已知的反应模式，且反应不能被解释为由于其它因素产生，如主体的临床情况、中途发生的疾病或被污染的药品。
严重的不良反应(SAE)
由研究者确定不良反应的“严重性”。AE的任意剂量下发生的以下任意的情况即为SAE：
·死亡
·威胁生命的不良用药经历
·导致入院或延长住院时间
·永久性或严重的残疾/丧失能力
·先天性异常/先天缺陷
严重的医疗事故也可不导致死亡，而是威胁生命或者要求住院，这些反应也被称为SAE。基于合适的医学判断，严重的医疗事故可能会损害主体，因此需要医学或外科干预来阻止该定义中所列的结果。实施例中，这些医疗事故包括需要在急救室或家中进行加强治疗的过敏性支气管痉挛，血质不调，或不导致入院的抽搐，或药物依赖或药瘾的发展。
如果从接受研究药物其主体先前的条件没有恶化，没有被认为发生了SAEs，则可选择住院或外科手术的程序。实施例包括，但是不限于，计划的对胆结石的胆囊切除术、关节置换手术或诊断测试，
生命特征
在筛选、0天、4周和后续的访诊时表征生命特征(血压、心率、呼吸率和体温)，在主体每次访诊时至少静坐5分钟后测定生命特征。
溃疡性结肠炎临床评价和DAI
根据排便频率和直肠出血确定UC临床评价。基于病人在研究访诊前3天的回忆对每项评价(即排便频率和直肠出现)进行打分。累加每项评价3天的分数，然后除以3得到用以DAI的总分。
根据乙状结肠镜检查以及在基线和4周记录的DAI表中的总分评价和打分出现的粘膜。
安全性评价数据
安全性群(SAF)由118个主体组成，包括117个尝试治疗的群和1个不适格的主体。在整个SAF群中暴露至研究药品的平均值为24.5天(SD：7.19)。其中组，为25.7天(SD:5.99)；安慰剂组为23.5天(SD:7.96).
对整个SAF群服用胶囊的平均值为70.9(SD:22.55)(74.9(SD::18.75)，安慰剂：67.2(SD:25.13))。
不良反应
整体上，SAF中的94个主体(79.7％)有238次治疗-意外的不良反应(TEAEs)，并根据MedDRA有262种症状。每个治疗组的TEAEs发生的情况参见表14。各个治疗组之间有至少1中TEAE的主体的比率并没有显著的差异(p＝0.6485)。
表14
N＝(主体)数目
不良反应的表现
整体上，根据MedDRA偏好术语(PT)中最常报告的症状为“溃疡性结肠炎”(N＝26[22.0％])、“直肠出血”(N＝23[19.5％])和“腹泻”(N＝21[17.8％])。
根据不同的治疗组，主体所具备PT中最频繁报道(发生率整体上≥5％)的TEAEs参见表15。在安慰剂组中，“溃疡性结肠炎”在主体中被记录的发生率高于组。值得注意的是表15所没有的感觉异常，如人皮肤的刺痛感、痒感或灼烧感，这是SandimmuneTM和NeoralTM(参见NeoralTM软明胶胶囊(cyclosporin capsules,USP)MODIFIED,NeoralTM口服溶液(环孢菌素口服溶液,USP)MODIFIED,剂型信息)的临床实验中常见的确认的不良反应。
表15
N＝(主体)数目
严重的不良反应
没有主体在该研究中死亡。
整体上，10个主体(18.5％)被报道有SAF15和16种症状的严重的TEAEs。所有的反应为中度(N＝4[26.7％])或严重(N＝11[73.3％])程度。治疗组间有至少有1个严重TEAE的主体没有显著性差异(p＝0.7518)。
14个严重的TEAE主体(93.3％)被评价为与研究药物无关。
在安慰剂组中的1个严重的TEAE主体(93.3％)(主体编号为1901)被认为与治疗积极相关。其存在从2010年7月24日到30日UC的严重恶化，并且该主体需要住院，因此中止了该研究药物，反应完全消失了。
其它的严重的不良反应
22个SAF主体(18.6％)由于组中6个AE的主体(11.3％)和安慰剂组中16个主体(24.6％)而过早地中止了研究。
生命特征和其它体检
整体上，在生命特征和SAF的体重上，基线和4周间没有临床的显著的变化。表16显示了两个治疗组在基线和4周间前后处理的差异，也没有揭示任何的临床上显著的差异。
表16
N＝数目(主体),Nmiss＝缺少数据的数目,SD＝标准差
结论
相当多的TEAEs记录在本研究中，但是其中的绝大部分被认为不与本研究的药物治疗相关。此外，MedDRAPT的分析显示，大部分的TEAEs归咎为潜在的疾病。
在安慰剂治疗组中1个严重的TEAE与本研的药物治疗极可能相关，在不进行药物治疗后就完全消除了。
实验室分析(包括验孕和粪检)显示没有临床上显著的异常。
接受和安慰剂的主体间不存在差异说明满足了安全的要求。有很好的耐受性，没有安全性方面的规律。此外，也没有观察到与环孢菌素治疗相关的常规副作用感觉不适，因此治疗与其它环孢菌素治疗相比有显著的优异性。
实施例10制备有欧巴代(Opadry)次包被和Surelease/果胶包被的微球
如实施例1所讨论的那样制备微球。然而，在形成了核之后，用(乙基纤维素)和果胶的混合物包被该核之前，按照以下描述的步骤将Opadry White 20A28380(购自Colorcon)的分散剂的包被剂用于该核。
微球核被置于流化床涂料器(Wurster column)上并用作为分散剂的OpadryWhite 20A28380(购自Colorcon)包被。反应参数，如进口气温度和进气体积将被调整以适应于保持微球的温度在40～42℃直至所期望的的包被的种类增加了5％。所得的亚包被微球在40℃下在涂料器中干燥5分钟。
接着亚包被核用和果胶的混合物包被，增重达11.5％，并按照实施例1进行操作，该步骤所提供的含有如表17所示的成分的核，其中数值的含义为每个组分占总重的质量百分比。
表17
实施例11在中度至严重溃疡性结肠炎主体中微球的效力的评价
此处描述口服含有环孢菌素的修饰的缓释组合物的效力，如实施例10的微球的效力将通过研究评价并通过以下的方式描述。该研究时双盲的，用安慰剂可控研究来评价(含有实施例10所述的微球的组合物)在中度至严重溃疡性结肠癌主体中的安全性和效力，该主题在常规的临床实践中使用5-氨基水杨酸(5-ASA)和/或口服的皮质类固醇治疗。具有缓释的微球组合物与本研究中实施例10显示的不同，如此处披露的任何一个组合物为例，包括所用的微球。该组合物(如微球)可含有亚包被，如欧巴代的亚包被，或不含有亚包被。本研究的微球可含有可溶的环孢菌素。
首要目的
首要目的是显示在具有中度至严重的溃疡性结肠炎的主体中8周时引起临床缓解的效力。
临床缓解被定义为总Mayo评分为2分或更低，并且没有个体的单项分大于1分。
次要目的
次要的目的为：评价在8周的治疗时引起临床反应的效力。临床反应定义为从基线起，总Mayo评分减少了至少3分，并且至少30％。同时伴随着直肠出血的单项分减少了至少1分，或者直肠出血的总单项分为0或1。
评价在治疗8周时诱发粘膜痊愈的效力。粘膜痊愈被定义为在内窥镜检查时至少1分的减少，或者总单项分为0或者1。
评价的安全性和耐受性。通过不良反应(AEs)、严重的不良反应(SAEs)、实验室评估、生命特征、体检和AEs和污染的药物治疗引起的中止来评价安全性和耐受性。
研究计划
研究设计和给药方案的概述
本研究是在多个医学中心、随机、双盲、安慰剂可控和平行组的研究，包括和安慰剂的两个剂量在中度至严重的UC的主体中，其或者单独利用5-ASA或类固醇治疗，或者利用两者。
适格的主体被随机分为8周口服72mgBID，112.5mgBID或者安慰剂。根据当前的皮质类固醇暴露(是/否)和疾病的严重性(6-10、11-12)随机分组。
研究方法
本研究可由3个时期组成：至多至4周的筛选、8周的治疗和如图9所示10周的后续时期。
主体群和选择
大约300名男性和女性成人先前诊断患有中度至严重的溃疡性结肠炎，他们对目前的治疗剂量，包括本研究中的剂量不产生足够的治疗反应。
包括标准
为了适格于本研究，主体必须满足以下所有的标准：
1、主体的年龄大于18岁的男性或女性；
2、在筛选访诊前3个月被诊断为UC；
3、在筛选访诊时基于Mayo评分指数的排便频率和直肠出血的DAI总分≥4分；
4、在基线访诊时基于Mayo评分指数的DAI的总分在6-12，粘膜出现的分数≥2分。
5、目前至少经历以下一种治疗：
a.在基线前至少14天口服稳定的5-ASA剂量(如氨水杨酸或其同等物，≥2.4g/天)。并且该剂量必须在整个治疗时期内持续保持；
b.在基线前至少14天口服稳定的皮质类固醇剂量(≤30mg/天或等同)
6、病人没有已知的不治疗或不充足治疗潜在的或活性的TB感染的历史，
并且
在筛选访诊或者在筛选访诊后3个月内的结核菌素实验为阴性，其决定于：
a.Mantoux纯化蛋白衍生物(PPD)皮肤测试，或者
b.QuantiFERON TB Gold(QFT褶皱实验)
并且，
在筛选访诊后3个月内胸透检查，其中TB感染活性为阴性。
7、病人愿意采用足够的避孕措施来避孕；
8、遵守研究访诊、治疗剂量和其它研究所需的步骤；
9、以书面形式知悉同意并签字标注时间。
排除选择
如果主体满足了以下任意一条标准，则主体将被排除于本研究：
疾病
1、限于直肠(溃疡性直肠炎)的UC
2、有爆发性结肠炎、中毒性巨结肠或肠穿孔的证据；
3、诊断为克罗恩结肠炎、未定型结肠炎、缺血性结肠炎、NSAID诱发的结肠炎或辐射的结肠炎
4、主体有致病性肠感染的证据；
5、先前有UC的手术或主体在研究中很可能需要UC手术；
6、任何有关粘膜发育不良或肠狭窄的解剖学证据。
实验室和其它医疗条件
1、主体目前有严重、进展性或不可控的心脏(包括不可控的高血压)、肾的、肝的、血液的、胃肠的、代谢的、内分泌的、肺的、心脏的或神经性的疾病或其病史，或任何其它严重的由调查者确认的共患的或精神上的疾病。
2、根据下面的实验室评估，有造血性紊乱的证据。
3、在筛选访诊时或在基线前的3个月内血红蛋白水平<9.0g/dL或者血细胞压积<30％。
4、在筛选访诊时或在基线前的3个月内完全白细胞(WBC)数<3.0x109/L(<3000/mm3)或者，ANC of<1.2X 109/L(<1200/mm3)。
5、在筛选访诊时或在基线前的3个月内有血小板减少症，其被定义为血小板计数<100x 109/L(<100,000/mm3)。
6、在筛选访诊时，主体的总胆红素、天冬氨酸转氨酶(AST)或者丙氨酸转氨酶为正常值上限的2倍以上。
7、主体的血清肌酸酐>2mg/dl。
8、恶性肿瘤或恶性肿瘤史，除了足够的治疗或清除皮肤的非转移性基底细胞恶性上皮肿瘤或鳞状细胞恶性上皮肿瘤。
9、目前系统性感染(临床上或体温>38OC)或者先前有在基线前3个月临床上严重感染，包括住院或亲本抗菌治疗或机会性感染和由研究者判断的在研究中存在参与恶化的潜在性。
药物特异性
1、主体在研究之前或期间的任何时间接受治疗；
2、在筛选前14天内或筛选期间静脉注射皮质类固醇；
3、在筛选访诊的14天内以任何理由静脉注射或口服抗体治疗；
4、在基线访诊前的14天内用任何的治疗用灌肠机或栓剂治疗，除了所需的乙状结肠镜检查；
5、在基线访诊的14天内的免疫调节治疗(如AZA/6-MP)；
6、在基线访诊的56天内之前用过英利昔单抗或任何的抗TNF抗体。
7、在基线访诊的56天内用任何的钙调磷酸酶治疗。
8、在治疗周期的8周内使用St.John’s Wort或任何抑制抑制或诱导细胞色素(CYP)P450酶的药物或物质。
9、在治疗周期不同意不食用西柚或西柚汁。
10、已知对环孢菌素或任何中所含的赋形剂过敏。
11、在基线访诊的30天内计划接收或已经接收任何的研究产品。
通常
1、在基线访诊前1年有酗酒或药物滥用的历史；
2、在给药研究的随后给药至少90天后主体不愿推迟怀孕或开始哺乳；
3、在研究中任何其它的研究者或赞助者的所持观点的情况而可能使主体不适于参加。
治疗
实施例2描述的研究温和地针对中度溃疡性结肠癌，其以每日1次75mg(3x 25mg胶囊)的形式评价。该剂量近似等于人的平均体重(70kg)1mg/kg的剂量。
在该研究中，37.5mg胶囊可被测试作为75mg和112.5mg BID剂量，其以人的平均体重(70kg)计近似等于1mg/kg和1.5mg/kg。本研究也使参与者每天1次至少接受1、2或4个胶囊。此外，该胶囊壳含有任意含量的环孢菌素，如35mg至40mg。
在研究的基线访诊(1天)或临床访诊时，将由研究者或被指派者进行第一次给药。如果临床访诊在早晨进行，则主体须被指导在家按以下的描述进行晚间的给药。否则，主体须被指导在第二天早晨进行下一次给药。
主体须每天在早晨和晚间一次服用3个胶囊。所用3个胶囊须在研究过程中进餐时至少30分钟前或2小时后一起服用。这些胶囊不能被咀嚼、打开或与食物或饮料混合。
以上临床实验的规程可根据此处所述的口服缓释组合物在研究时由二选一的剂量范围进行调整，如预期口服缓释组合物按照下面的给药范围给药：
37.5mg环孢菌素每日1次；
37.5mg环孢菌素每日2次；
75mg环孢菌素每日1次；
75mg环孢菌素每日2次；
150mg环孢菌素每日1次；或者
150mg环孢菌素每日2次。

Claims (130)

1.一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的溃疡性结肠炎，其中所述组合物通过所述环孢菌素和活性试剂用于所述患者的同步治疗，活性试剂选自氨基水杨酸盐和类固醇及其固定的或自由的组合。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述溃疡性结肠炎为轻度或中度溃疡性结肠炎。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述溃疡性结肠炎为中度或重度溃疡性结肠炎。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述溃疡性结肠炎为中度溃疡性结肠炎。
5.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述溃疡性结肠炎为类固醇难治性的。
6.如权利要求1-4任一项所述的组合物，其中所述溃疡性结肠炎为类固醇依赖性的。
7.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述溃疡性结肠炎为免疫抑制剂难治性的，例如硫唑嘌呤难治性的或硫嘌呤难治性的。
8.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述溃疡性结肠炎为活性溃疡性结肠炎。
9.如前述任一项权利要求所述的组合物用于患者的溃疡性结肠炎的诱导缓解。
10.如权利要求1-8任一项所述的组合物，其中所述组合物用于诱导溃疡性结肠炎的临床反应，可选地所述临床反应为粘膜愈合、直肠出血减少或排便次数减少中的一种或多种。
11.如权利要求1-8任一项所述的组合物，其中所述组合物用于诱导结肠的粘膜愈合。
12.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述组合物用于治疗方案，其中所述组合物给药至少8周，可选地至少12周。
13.如权利要求1-7任一项所述的组合物用于溃疡性结肠炎的维持缓解治疗。
14.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述活性试剂包括或为氨基水杨酸盐。
15.如权利要求1-13任一项所述的组合物，其中所述活性试剂包括或为类固醇。
16.如权利要求1-13任一项所述的组合物，其中所述活性试剂为氨基水杨酸盐和类固醇，所述氨基水杨酸盐和所述类固醇可选地以单独的剂量形式自由组合使用以同时，单独或顺序给药。
17.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述缓释组合物以同时，单独或顺序给药氨基水杨酸盐和/或类固醇使用。
18.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述缓释组合物和所述活性试剂以单独的剂量形式使用。
19.如权利要求1-14任一项所述的组合物，其中所述氨基水杨酸盐和/或所述类固醇包括在所述组合物中。
20.如权利要求1-14任一项所述的组合物，其中所述氨基水杨酸盐为口腔给药或直肠给药；可选地其中所述氨基水杨酸盐为口腔给药。
21.如权利要求1-13或15所述的组合物，其中所述类固醇为口腔给药，直肠给药或静脉给药；可选地其中所述类固醇为口腔给药或静脉给药；或者可选地其中所述类固醇为口腔给药或直肠给药；或者可选地其中所述类固醇为口腔给药。
22.如权利要求1-12任一项所述的组合物，其中所述组合物通过所述环孢菌素和所述活性试剂用于所述患者的同步治疗，其中所述活性试剂为或包括(i)氨基水杨酸盐和类固醇；或(ii)类固醇；其中所述组合物用于剂量方案，其中：
对所述患者给药一包含所述组合物和(i)所述氨基水杨酸盐和所述类固醇或(ii)所述类固醇的第一剂量方案；以及一个或多个包含所述组合物和(i)所述氨基水杨酸盐和所述类固醇或(ii)所述类固醇的后续剂量方案；和其中
在所述第一剂量方案中所述类固醇的日总剂量大于至少一个所述后续剂量方案中的所述类固醇的日总剂量。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述后续剂量方案包括两个或多个用所述组合物，类固醇和可选地氨基水杨酸盐对所述患者进行同步治疗的治疗周期，其中在每个治疗周期结束后减少所述患者的类固醇日给药剂量；可选地其中每个治疗周期持续地从约1周至约8周，或可选地从约1周至约4周。
24.如权利要求1-12任一项所述的组合物，其中所述组合物通过所述环孢菌素和所述活性试剂用于所述患者的同步治疗，其中所述活性试剂为或包括(i)氨基水杨酸盐和类固醇；或(ii)类固醇或(iii)氨基水杨酸盐；其中所述组合物用于剂量方案，其中：
对所述患者至少给药一包含所述组合物和(i)氨基水杨酸盐和类固醇；或(ii)类固醇或(iii)氨基水杨酸盐的初始剂量方案；以及一个或多个仅包含所述组合物或包含所述组合物和氨基水杨酸盐的后续剂量方案；其中所述后续剂量方案不包含类固醇。
25.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述患者不采用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗。
26.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述患者不采用抗体疗法治疗溃疡性结肠炎，例如所述患者不采用抗TNF抗体如英夫利昔单抗，阿达木单抗或戈利木单抗或整合素抑制剂抗体如维多珠单抗(vedolizumab)治疗。
27.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述组合物用于患者的治疗，患者的溃疡性结肠炎用所述组合物及氨基水杨酸盐和类固醇中的一种或两种专门治疗；可选地其中所述患者用所述组合物和氨基水杨酸盐专门治疗；可选地其中所述患者用所述组合物和类固醇专门治疗；可选地其中所述患者用所述组合物，氨基水杨酸盐和类固醇专门治疗。
28.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述患者在给药所述含环孢菌素的口腔缓释组合物前采用所述活性试剂治疗至少14天。
29.一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物单独给药使用，或与活性试剂同步使用，活性试剂选自氨基水杨酸盐，类固醇及其自由的或固定的组合，所述组合物用于治疗
(a)患者的中度或重度溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用氨基水杨酸盐，类固醇，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤中的一种或多种无响应或不耐受；和/或
(b)患者的中度或重度活性的类固醇依赖性的溃疡性结肠炎；和/或
(c)中度或重度溃疡性结肠炎，以减少溃疡性结肠炎的症状和体征；和/或
(d)中度或重度溃疡性结肠炎，以诱导粘膜愈合；和/或
(e)中度或重度溃疡性结肠炎，以诱导缓解及可选地维持缓解溃疡性结肠炎和/或
(f)患者的中度或重度溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用生物疗法治疗溃疡性结肠炎无响应或不耐受。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述组合物与所述活性试剂用于同步治疗。
31.一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于患者的溃疡性结肠炎的维持缓解治疗，其中所述溃疡性结肠炎在缓解期。
32.一种含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中所述组合物用于治疗患者的中度溃疡性结肠炎。
33.一种采用(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种治疗患者以治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括对所述患者口腔给药治疗有效量的含环孢菌素的口腔缓释组合物。
34.一种治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括对所需患者给药治疗有效量的(a)含环孢菌素的口腔缓释组合物；和(b)(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种，其中所述口腔缓释组合物，所述氨基水杨酸盐和所述类固醇为同时，顺序或单独给药。
35.一种治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括对所需患者口腔给药治疗有效量的含环孢菌素的口腔缓释组合物同步对所述患者给药治疗有效量的(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种。
36.一种治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括选择一患有溃疡性结肠炎且正在用(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种治疗的患者，和对所述患者口腔给药治疗有效量的含环孢菌素的口腔缓释组合物。
37.一种治疗方法：
(a)患者的中度或重度活性的溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用氨基水杨酸盐，类固醇，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤中的一种或多种无响应或不耐受；和/或
(b)患者的中度或重度活性的类固醇依赖性的溃疡性结肠炎；和/或
(c)中度或重度溃疡性结肠炎，以减少溃疡性结肠炎的症状和体征；和/或
(d)中度或重度溃疡性结肠炎，以诱导粘膜愈合；和/或
(e)中度或重度溃疡性结肠炎，以诱导缓解及可选地维持缓解溃疡性结肠炎和/或
(f)患者的中度或重度溃疡性结肠炎，其中所述患者对治疗前用生物疗法治疗溃疡性结肠炎无响应或不耐受；
所述方法包括对患者给药治疗有效量的含环孢菌素的口腔缓释组合物，其中，在所述治疗方法中，所述组合物为单独给药，或者与对所述患者给药治疗有效量的(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种组合。
38.如权利要求37所述的方法，其中对所述患者给药所述含环孢菌素的口腔缓释组合物与对所述患者给药治疗有效量的(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种组合。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物和(i)氨基水杨酸盐和(ii)类固醇中的至少一种对所述患者为同时，顺序或单独给药。
40.一种溃疡性结肠炎的维持缓解治疗的方法，所述方法包括对处于溃疡性结肠炎缓解期的患者给药治疗有效量的含环孢菌素的口腔缓释组合物。
41.一种治疗中度溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括对所需患者口腔给药治疗有效量的含环孢菌素的口腔缓释组合物。
42.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中对所述患者给药所述含环孢菌素的口腔缓释组合物的环孢菌素的日总剂量为约1mg至约500mg，可选地日总剂量为约10mg至约500mg，约10mg至约250mg，约30mg至约150mg，约10mg至约20mg，约10mg至约25mg，约10mg至约50mg，约10mg至约100mg，约10mg至约150mg，约35mg至约40mg，约25mg至约250mg，例如环孢菌素的日总剂量为约1mg，约5mg，约10mg，约15mg，约20mg，约25mg，约30mg，约35mg，约37.5mg，约40mg，约50mg，约70mg，约75mg，约100mg，约105mg，约112.5mg，约125mg，约140mg，约150mg，约175mg，约187.5mg，约200mg，约210mg，约225mg，约245mg，约250mg，约262.5mg，约280mg，约300mg，约315mg，约337.5mg，约350mg，约375mg，约385mg，约412.5mg，约420mg，约450mg，约455mg，约487.5mg，约490mg或约500mg。
43.如前述任一项权利要求所述的组合物或方法，其中所述组合物以一天1次或2次对所述患者给药。
44.如前述任一项权利要求所述的组合物或方法，其中所述患者为人，可选地其中所述患者为成人；可选地其中所述患者为小于18岁的人。
45.一包括(a)含环孢菌素的口腔缓释组合物和(b)氨基水杨酸盐和类固醇中的至少一种的试剂盒。
46.如权利要求45所述的试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物；和氨基水杨酸盐和类固醇中的至少一种用于治疗所述患者的溃疡性结肠炎。
47.如权利要求1-30，33-39或42-46所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述氨基水杨酸盐选自5-氨基水杨酸盐和4-氨基水杨酸盐，或其前药，或其药学上可接受的盐，例如所述氨基水杨酸盐为5-氨基水杨酸盐或其前药或其药学上可接受的盐，例如选自美沙拉嗪，柳氮磺胺吡啶，奥沙拉嗪，伊普柳氮，巴柳氮和苄连氮，或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求1-30，33-39或42-46所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述类固醇为皮质类固醇，可选地以药学上可接受的盐或酯的形式，例如选自阿氯米松，二丙酸阿氯米松，醛固酮，安西缩松，倍氯米松，二丙酸倍氯米松，倍他米松，二丙酸倍他米松，倍他米松磷酸钠，戊酸倍他米松，布地奈德，氯倍他松，丁酸氯氟美松酮，丙酸氯倍他索，氯泼尼醇，可的松，醋酸可的松，伐唑，脱氧皮质酮，地奈德，去羟米松，地塞米松，地塞米松磷酸钠，地塞米松异烟酸盐，二氟氯缩松，氟氯缩松，氟米松，氟尼缩松，氟轻松，氟轻松醋酸酯，醋酸氟轻松，氟可丁丁酯，氟可的松，氟可龙，己酸氟可龙，特戊酸氟可龙，氟米龙，氟泼尼定，醋酸氟泼尼定，氟氢缩松，氟替卡松，丙酸氟替卡松，哈西奈德，氢化可的松，醋酸氢化可的松，氢化可的松丁酸酯，醋丙氢可的松，氢化可的松丁丙酸酯，氢化可的松戊酸酯，icomethasone，icomethasone enbutate，甲基强的松，甲泼尼龙，糠酸莫米松帕拉米松，糠酸莫米松一水合物，泼尼卡酯，泼尼松龙，泼尼松，替可的松，替可的松匹伐酯，曲安奈德，醋酸曲安奈德和曲安奈德醇。
49.如权利要求1-30，33-39或42-46所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述类固醇，如布地奈德，以含类固醇的口腔缓释组合物的形式给药给所述患者，合适地所述组合物至少在结肠中释放所述类固醇。
50.如前述任一项权利要求所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物包括基质和环孢菌素。
51.如权利要求50所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述基质为或包括聚合物基质，例如包括选自水可渗透性聚合物，水溶胀性聚合物，水溶性聚合物，形成水凝胶的聚合物和可生物降解的聚合物中的聚合物的聚合物基质。
52.如前述任一项权利要求所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物包括环孢菌素和一缓释包衣以控制或调节所述环孢菌素从所述组合物中的释放。
53.如权利要求52所述的试剂盒，其中所述缓释包衣包括聚合物材料。
54.如权利要求53所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述聚合物材料选自控制释放性聚合物，持续释放性聚合物，肠溶性聚合物，非pH依赖性聚合物，pH依赖性聚合物和在胃肠道中在细菌酶作用下易于降解的聚合物，或者两种或多种这样的聚合物的组合。
55.如权利要求52-54任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述缓释包衣在水性介质中为水溶性的或水渗透性的，且pH大于6.5。
56.如权利要求53所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述聚合物材料为或包括非pH依赖性聚合物。
57.如权利要求53所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述缓释包衣为或包括乙基纤维素。
58.如权利要求52-57任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述缓释包衣进一步包括成孔材料。
59.如权利要求52-57任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述包衣进一步包括水溶性多糖，例如选自果胶或壳聚糖。
60.如权利要求1-50任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物包括环孢菌素，一第一包衣和一包覆在所述第一包衣外侧的第二包衣；且其中
所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚或纤维素醚的水溶性衍生物；且
所述第二包衣为或包括如权利要求52-59任一项所述的缓释包衣。
61.如权利要求60所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述第一包衣为或包括水溶性纤维素醚，例如选自烷基纤维素，羟烷基纤维素，羟烷基烷基纤维素和羧烷基纤维素中的一种或多种水溶性纤维素醚。
62.如权利要求60或61所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述第一包衣为或包括羟丙基甲基纤维素。
63.如权利要求60-62任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述第一包衣的用量以在施用所述第一包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第一包衣的重量从1％至20％时的重量增加，例如以在施用所述第一包衣前的所述组合物的重量为基准，因所述第一包衣的重量选自从1％至6％，1％至4％，4％至6％，6％至10％，9％至15％和12％至15％范围内时的重量增加。
64.如权利要求60-63任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述第二包衣的用量以在施用所述第二包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第二包衣的重量从5％至20％，可选地从7％至15％，例如从8％至12％时的所述组合物的重量增加。
65.如权利要求60-62任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述第一包衣的用量以在施用所述第一包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第一包衣的重量选自：(i)从1％至20％；(ii)从8％至12％，例如约10％；(iii)从4％至6％，例如约5％；或(iv)约6％至约10％，例如约7％，约7.5％，约8％，约8.5％，约9％或约9.5％时的重量增加；且其中
所述第二包衣的用量以在施用所述第二包衣前的所述组合物的重量为基准，对应于因所述第二包衣的重量选自从(a)从5％至40％；(b)从10％至12％，例如约11％或约11.5％；(c)从16％至18％，例如约17％；或(d)从约8％至约12％，例如约8.5％，约9％，约9.5％，约10％，约10.5％或约11％时的所述组合物的重量增加。
66.如权利要求65所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述第一包衣为或包括羟丙基甲基纤维素和所述第二包衣为或包括乙基纤维素。
67.如权利要求52-59任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述组合物包括一核，所述包衣在所述核的外侧，其中所述核包括形成水凝胶的聚合物基质和环孢菌素。
68.如权利要求60-66任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述组合物包括一核，所述第一包衣在所述核的外侧且所述第二包衣在所述第一包衣的外侧，其中所述核包括形成水凝胶的聚合物基质和环孢菌素。
69.如权利要求67或权利要求68所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述核的形式为固体胶体，所述胶体包括连续相和分散相，其中所述连续相为或包括形成水凝胶的聚合物。
70.如权利要求69所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述环孢菌素为或包含在所述分散相中。
71.如权利要求69或权利要求70所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括疏水性赋形剂和可选地与之混溶的溶剂，可选地其中所述环孢菌素溶解于所述分散相中。
72.如权利要求70或权利要求71所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括液体脂质。
73.如权利要求70或权利要求71所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括甘油酯组合物，可选地其中所述分散相为或包括脂肪酸单甘油酯，甘油二酯或甘油三酯或其组合，或者所述分散相为或包括辛酸/癸酸甘油三酯组合物。
74.如权利要求70或权利要求71所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括选自植物油和石化油中的油。
75.如权利要求70或权利要求71所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括多不饱和脂肪酸，例如选自ω-3脂肪酸，如二十碳五烯酸，廿二碳六烯酸，α-亚油酸和共轭亚油酸。
76.如权利要求70或权利要求71所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括选自橄榄油，芝麻油，椰子油，棕榈仁油和印度楝树油中的油。
77.如权利要求70或权利要求71所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括选自辛酸/癸酸甘油三酯；辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯；辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯；和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯的分散相。
78.如权利要求70或权利要求71所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括选自亚油酰基聚乙二醇甘油酯(聚乙二醇甘油酯)和辛酰己酰聚乙二醇甘油酯中的分散相。
79.如权利要求69-79任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括HLB为0至10的油相。
80.如权利要求69-80任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括疏水性赋形剂和溶剂，其中所述溶剂与所述疏水性赋形剂和水混溶，可选地其中所述溶剂选自2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和聚(乙二醇)，特别地其中所述溶剂为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
81.如权利要求81所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述溶剂为或包括聚乙二醇，所述聚乙二醇选自平均分子量为约200至约400的PEG，例如PEG200或PEG400。
82.如权利要求69-82任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相以所述核的干重计包括占10-85％，如20-30％的油相。
83.如权利要求83所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括含中链甘油三酯，聚乙氧基蓖麻油和2-(乙氧基乙氧基)乙醇的油相。
84.如权利要求69-84任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述环孢菌素溶解在所述分散相中。
85.如权利要求67-85任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述核进一步包括表面活性剂，可选地其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂或其组合。
86.如权利要求69-86任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述核包括至少以连续相存在的表面活性剂，所述表面活性剂的HLB值至少为10，例如大于20。
87.如权利要求87所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述呈连续相的表面活性剂为阴离子表面活性剂，例如选自脂肪酸盐，烷基硫酸盐和胆汁盐中的至少一种表面活性剂，特别地为烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠。
88.如权利要求69-88任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括非离子表面活性剂。
89.如权利要求69-89任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括HLB值在1至15范围内的表面活性剂。
90.如权利要求69-89任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括HLB值在1至10范围内，例如1至5的表面活性剂。
91.如权利要求69-89任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括HLB值在10至20范围内，例如10至15的表面活性剂。
92.如权利要求69或权利要求70所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相包括选自辛酸/癸酸甘油三酯；辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯；辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯；和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；和聚乙氧基化蓖麻油的油相。
93.如权利要求93所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相进一步包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
94.如权利要求69所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述胶体包括连续相或包括形成水凝胶的聚合物；和分散相或包括环孢菌素；和含有油和一种或多种表面活性剂的油相，其中所述油和所述表面活性剂的HLB在0-10范围内。
95.如权利要求69所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述表面活性剂的HLB值选自：高达8，高达7，1-8，1-7，1-5，2-5，1-4，1-3，1-2，2-4，3-4，5-8，6-8和6-7。
96.如权利要求69所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述油的HLB为1-5且所述表面活性剂的HLB为2-8，可选地3-7，2-6或3-4。
97.如权利要求95-97任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述表面活性剂为非离子的。
98.如权利要求95-98任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述表面活性剂为或包括选自：脂肪酸甘油酯，聚乙二醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯，脂肪酸乳酸酯，蔗糖脂肪酸酯，山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪醇醚，环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物和聚氧乙烯醚的表面活性剂；可选地其中所述表面活性剂为或包括选自：脂肪酸甘油酯，聚乙二醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯，脂肪酸乳酸酯或蔗糖脂肪酸酯的表面活性剂；或
可选地其中所述表面活性剂为或包括选自：脂肪酸甘油酯，聚乙二醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯和脂肪酸乳酸酯；或
可选地其中所述表面活性剂为或包括脂肪酸甘油酯；或
可选地其中所述表面活性剂为或包括山梨糖醇脂肪酸酯，例如山梨醇单-，二-或三-脂肪酸酯。
99.如权利要求95-98任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述表面活性剂选自：
油酰基聚乙二醇甘油酯，lineoyl聚乙二醇甘油酯，月桂酰聚乙二醇甘油酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇单庚酸酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇二辛癸酸酯，
聚乙二醇十六烷基醚，聚乙二醇硬脂酰醚，聚乙二醇油酰基醚，聚乙二醇月桂基醚，和聚氧乙烯辛基苯基醚，
山梨糖醇三油酸酯，山梨醇单棕榈酸酯，山梨醇月桂酸酯，山梨醇棕榈酸酯，山梨醇硬脂酸酯，山梨醇油酸酯，山梨醇硬脂酸酯，和硬脂酰-2-乳酰。
100.如权利要求95-98任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述表面活性剂选自：山梨糖醇三油酸酯(司盘85)，山梨醇单棕榈酸酯(司盘40)；聚甘油-3二油酸酯(PlurolOleique CC 497)和油酰聚乙二醇-6-甘油酯(Labrafil M1944CS)；可选地其中所述表面活性剂选自山梨糖醇三油酸酯(司盘85)和山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘40)。
101.如权利要求95-101任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述油相为或包括甘油三酯，可选地其中所述油为或包括选自辛酸/癸酸甘油三酯；辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯；和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯中的甘油三酯。
102.如权利要求95-102任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述核进一步包括至少以连续相存在的表面活性剂，所述表面活性剂的HLB值至少为10，例如大于20。
103.如权利要求103所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述呈连续相的表面活性剂为阴离子表面活性剂，例如选自脂肪酸盐，烷基硫酸盐和胆汁盐中的至少一种表面活性剂，特别地为烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠。
104.如权利要求95-104任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述分散相进一步包括溶剂，其中所述溶剂与所述分散相和水混溶，可选地其中所述溶剂选自2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和聚(乙二醇)，特别地其中所述溶剂为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
105.如权利要求95-105任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述环孢菌素溶解在所述分散相中。
106.如权利要求67-106任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述形成水凝胶的聚合物基质为或包括水胶体，非水胶体胶和壳聚糖。
107.如权利要求107所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述形成水凝胶的聚合物基质为或包括可逆性水胶体。
108.如权利要求107所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述形成水凝胶的聚合物基质为不可逆性水胶体。
109.如权利要求67-106任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述形成水凝胶的聚合物基质为或包括明胶，琼脂，聚乙二醇，淀粉，酪蛋白，壳聚糖，大豆蛋白质，红花蛋白质，藻酸盐，结冷胶，角叉菜胶，黄原胶，邻苯二甲酸明胶，琥珀酸明胶，纤维素邻苯二甲酸酯-醋酸酯，油树脂，聚乙酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素，丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合产物和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和前述任何一种的任一衍生物；或如这样的形成水凝胶的聚合物中的一种或多种的混合物。
110.如权利要求67-106任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述形成水凝胶的聚合物基质为或包括角叉菜胶，明胶，琼脂和果胶，或其组合，可选地选自明胶和琼脂或其组合，更加可选地所述形成水凝胶的聚合物基质的聚合物为或包括明胶。
111.如权利要求67-111所述的组合物，方法或试剂盒进一步增塑剂，可选地增塑剂选自甘油，多元醇例如山梨糖醇，聚乙二醇和柠檬酸三乙酯或它们的混合物，特别的为山梨糖醇。
112.如权利要求67-106任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述形成水凝胶的聚合物基质为或包括非水胶体胶，可选地选自褐藻酸的交联盐。
113.如权利要求67-106任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述形成水凝胶的聚合物基质为或包括壳聚糖。
114.如权利要求69所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述核的所述分散相为或包括：
环孢菌素；
中链单-，二-，或三-甘油酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯；
非离子表面活性剂，例如聚乙氧基化蓖麻油；和
溶剂，例如如权利要求81或权利要求82中定义的溶剂；
且其中所述核的所述连续相为或包括：
形成水凝胶的聚合物基质，其为或包括选自角叉菜胶，明胶，琼脂和果胶，或其组合的水胶体，可选地选自明胶和琼脂或其组合，可选地所述形成水凝胶的聚合物基质的聚合物为或包含明胶；
可选地增塑剂；和
阴离子表面活性剂，例如选自脂肪酸盐，烷基硫酸盐和胆汁盐中的至少一种表面活性剂，特别地为烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠。
115.如权利要求67-114任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述核包括形成水凝胶的聚合物基质和由包括如下步骤的方法获得的具有核结构的环孢菌素：
(i)形成水相预混物，其包括形成水凝胶的聚合物的水溶液；
(ii)形成分散相预混物，其包括含环孢菌素的液体分散液或优选地含环孢菌素的液体溶液，可选地其中所述液体为油；
(iii)混合所述水相预混物(i)和所述分散相预混物(ii)以形成胶体；
(iv)通过喷嘴喷射所述胶体以形成液滴；
(v)引导或允许所述形成水凝胶的聚合物包含在所述液滴内进行胶凝或固化以形成水溶性聚合物基质，由此所述液滴形成小珠；和
(iv)干燥所述小珠。
116.如权利要求116任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中步骤(ii)中所述分散相预混物为或包括如权利要求71-85或89-102任一项中限定的分散相。
117.如权利要求115或权利要求116所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述形成水凝胶的聚合物为或包括选自明胶，琼脂，聚乙二醇，淀粉，酪蛋白，壳聚糖，大豆蛋白质，红花蛋白质，藻酸盐，结冷胶，角叉菜胶，黄原胶，邻苯二甲酸明胶，琥珀酸明胶，纤维素邻苯二甲酸酯-醋酸酯，纤维素邻苯二甲酸酯-醋酸酯，油树脂，聚乙酸乙烯酯，羟丙基甲基纤维素，丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合产物和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯中的一种或多种形成水凝胶的聚合物和前述任何一种的任一衍生物。
118.如权利要求115-118任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述水相预混物(i)进一步包括阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸盐(SDS)。
119.如权利要求115所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述核包括形成水凝胶的聚合物基质和分散在所述形成水凝胶的聚合物基体中的非水相，其中所述核为或包括明胶，SDS，山梨醇，聚乙氧基化蓖麻油，辛酸/癸酸甘油三酯，2-(乙氧基乙氧基)乙醇和环孢菌素；其中所述水相(i)为或包含明胶，山梨醇和SDS；和分散相(ii)为或包括聚乙氧基化蓖麻油，辛酸/癸酸甘油三酯，2-(乙氧基乙氧基)乙醇和环孢菌素。
120.如权利要求1-49任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物包括一核和一缓释包衣，其中所述核包括形成水凝胶的聚合物基质，环孢菌素，中链单-，二-，和/或三-甘油酯，共溶剂和由权利要求116的方法获得的具有核结构的表面活性剂；其中所述方法的步骤(i)中的所述水相预混物(i)包括形成水凝胶的聚合物和表面活性剂；且所述方法的步骤(ii)中的所述分散相预混物包括中链单-，二-，和/或三-甘油酯，环孢菌素，表面活性剂和共溶剂；和其中所述核可选地被如权利要求60-63任一项所述的第一包衣包覆且所述被包覆的核可选地被如权利要求52-59任一项所述的缓释包衣包覆。
121.如权利要求121所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述核被如权利要求60-63任一项所述的第一包衣包覆且所述被包覆的核被如权利要求52-59任一项所述的缓释包衣包覆。
122.如前述权利要求任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物的形式为小珠。
123.如权利要求123所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述小珠的最大横截面尺寸为0.1至5mm，例如1mm至5mm。
124.如权利要求123或124所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述小珠为球形且纵横比不大于1.5，例如1.1至1.5。
125.如前述权利要求任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物包括多个如权利要求123-125任一项所述的小珠。
126.如前述权利要求任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物被配制成包括约0.1mg至约1000mg，可选地约1mg至约500mg，约5mg至约30mg，约10mg至约25mg，约10mg至约50mg，约10mg至约20mg，约30mg至约40mg，约35mg至约40mg，约10mg至约300mg，约10mg至约150mg，约10mg至约100mg，约25mg至约250mg，约25mg至约225mg，约1mg，约5mg，约10mg，约15mg，约20mg，约25mg，约30mg，约35mg，约37.5mg，约40mg，约50mg，约70mg，约75mg，约100mg，约105mg，约112.5mg，约125mg，约140mg，约150mg，约175mg，约187.5mg，约200mg，约210mg，约225mg，约245mg，约250mg，约262.5mg，约280mg，约300mg，约315mg，约337.5mg，约350mg，约375mg，约385mg，约412.5mg，约420mg，约450mg，约455mg，约487.5mg，约490mg或约500mg环孢菌素的口服给药的单位剂型。
127.如权利要求127所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述单位剂型选自软的或硬的凝胶胶囊，明胶胶囊，HPMC胶囊，压缩片剂或囊剂。
128.如前述权利要求任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物包括在两阶段溶出试验中于桨速度75rpm和溶解介质温度37℃下使用USP装置II测量时，2小时后环孢菌素释放小于所述环孢菌素的15％(例如0-10％)；4小时时释放所述环孢菌素的10％至40％(例如10％至35％，或合适地15％至35％)；4小时和12小时间释放所述环孢菌素的约25％至70％(例如40％至70％)；其中用于所述溶出试验的前两小时的所述溶出介质为750mL 0.1N的盐酸，且在2小时时向所述溶解介质中添加250mL含2％SDS的0.2M的磷酸三钠，并调节pH至6.8。
129.如前述权利要求任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述含环孢菌素的口腔缓释组合物进一步包括一保护包衣，可选地其中所述保护包衣为或包括水溶性聚合物。
130.如前述权利要求任一项所述的组合物，方法或试剂盒，其中所述环孢菌素为环孢菌素A。
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