CN106109420A - 依普利酮固体分散体及其制剂 - Google Patents

依普利酮固体分散体及其制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106109420A
CN106109420A CN201610657191.8A CN201610657191A CN106109420A CN 106109420 A CN106109420 A CN 106109420A CN 201610657191 A CN201610657191 A CN 201610657191A CN 106109420 A CN106109420 A CN 106109420A
Authority
CN
China
Prior art keywords
eplerenone
solid
solid dispersion
preparation
dispersion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610657191.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106109420B (zh
Inventor
吴启旸
柳郁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201610657191.8A priority Critical patent/CN106109420B/zh
Publication of CN106109420A publication Critical patent/CN106109420A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106109420B publication Critical patent/CN106109420B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含依普利酮固体分散体的固体制剂，以依普利酮和载体材料制备成固体分散体，再将制备的固体分散体与适宜的药用辅料制备成口服固体制剂。本发明提供的含依普利酮固体分散体的固体制剂，具有溶出快、生物利用度高的特点，解决了依普利酮低溶解性所导致的溶出不完全及溶出速度慢等问题；且本发明的制备方法，不需要将依普利酮进行微粉化，解决了现有技术中微粉化操作导致依普利酮表面带静电、压缩成形性差等问题。

Description

依普利酮固体分散体及其制剂
一、技术领域
本发明涉及一种依普利酮固体分散体系及含有依普利酮固体分散体的口服固体制剂，属药物制剂技术领域。
二、背景技术
依普利酮(Eplerenone，I)是由辉瑞/法玛西亚公司开发的新一代选择性醛固酮拮抗剂，用于治疗1期和2期的高血压患者，有效率和降低收缩压与舒张压的幅度与依那普利相似。对血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体抑制药作用不佳的低肾素水平的原发性高血压患者，依普利酮也有良好的降压效果。对单纯收缩期高血压有较好的降压效果，对饮食所致肥胖相关的高血压有良好的降压作用。
依普利酮普通片剂2002年首次在美国上市，商品名为：用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好。其突出优点是对联用多种降压药未能控制的重度高血压，加用该品可使血压明显降低，尤其收缩压下降更为显著。对严重心力衰竭和心肌梗死病人，该品与血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)和β2受体阻滞剂联用可提高生活质量和降低死亡率。
依普利酮分子不含电离结构，且在水中几乎不溶，故对依普利酮口服片而言，依普利酮在体内的溶解是其吸收的决定因素，药物在胃肠分散面积小，吸收不充分，影响生物利用度，临床用药剂量增加将不可避免。日本市售片Tablets(25mg、50mg、100mg)(医薬品インタビューフォーム，2011年3月第6版)的药代动力学参数显示，其在黄种人群中，口服该品100mg/次，Tmax(h)为2.3±0.8，Cmax(ng/ml)为1330±236，T1/2(h)为3.54±0.906，AUC0－∞(ng·h/ml)为9490±3320，剂量增减对Tmax、T1/2影响不明显，剂量增加与Cmax、AUC0－∞增加不成比例关系。表明通过用药剂量增加来提高血药浓度，代价昂贵，另外，溶出缓慢导致局部浓度高及服用剂量增加，易引发腹泻、腹痛等不良反应。
另外，依普利酮具有两种主要晶型：晶型H和晶型L，制剂选用的为晶型L。CN100413881C公开了依普利酮晶型L。
依普利酮溶解性低，其粒度对制剂溶出度和生物利用度影响较大，专利CN99814110公开的数据表明依普利酮药用粒度越小，其溶出度和生物利用度相应提高。为提高依普利酮口服制剂的生物利用度，专利CN99814110公开了微粒化依普隆(依普利酮)组合物，通过将依普利酮微粒化来提高依普利酮在体内的溶解速度，提高体内的生物利用度，而该方法原料需经微粉化处理，粉碎过程中原料受热转晶及纯度下降风险大，且微粉静电极强，压缩成形性差，制剂生产极不便。
三、发明内容
依普利酮低溶解性所导致的溶出不完全及溶出速度慢等问题，直接影响其生物利用度。现有技术采用微粉化依普利酮，但微粉引起晶型及纯度改变风险大，且微粉化依普利酮表面静电、压缩成形性差等物料性质改变，给制剂生产带来极大不便。本发明旨在提供一种含依普利酮固体分散体的固体制剂，不需要将依普利酮进行微粉化，以克服上述缺陷。
固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术，其主要特点是提高了难溶药物的溶出速度与溶解度，从而改善药物的吸收和生物利用度。
对于不同的药物，通常需要通过大量的实验和反复验证，才能筛选出适合的固体分散体载体材料、药物与载体的比例，以及适合特定药物的特定的制备方法。在开发本依普利酮固体分散体过程中，发明人反复进行了多次实验，最终开发出了适合将依普利酮制备成固体分散体的载体材料、溶媒、制备方法。
在载体选择上，根据依普利酮低溶解性特性，选用强亲水性的载体材料，如：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、乳糖等，并采用微晶分散方法制成分散体。发明人通过大量试验制得不同载体的依普利酮分散体，分别考察不同载体制得的分散体中依普利酮微晶的分散均匀性、粒度、晶型及分散体的溶解度，通过分析比较最终筛选出聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407这4种作为最适合的固体分散体载体材料，这些材料可以单独使用或组合使用。
在制备过程中，发明人首先尝试通过热熔方法直接将依普利酮分散于熔融的聚乙二醇和/或泊洛沙姆等固体分散体载体材料中，形成热熔分散体，然后经自然冷却形成固体分散体。但是，经比较该固体分散体粉末与依普利酮微粉的X－射线衍射特征，发现固体分散体中有依普利酮杂晶生成，原料物理特性改变，进一步研究分析原因，发现是部分依普利酮微粉受热溶解于辅料中，经冷却析出的杂晶。由此，发明人又尝试向热熔分散体中加入依普利酮结晶的溶媒，使依普利酮完全溶解，再蒸除溶剂，析出依普利酮分散体。在溶媒的选择上，发明人比较了乙醇、甲醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、丙酮、异丙醇等溶媒，发现以乙醇、丙酮、异丙醇、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚为溶媒制得的依普利酮分散体中溶媒残留量均超出现行药典规定限度，其中乙醇、丙酮、异丙醇与依普利酮形成了稳定的溶剂合物，干燥清除温度均大于载体熔融温度；仅甲醇制得的分散体中依普利酮X－射线衍射特征未变，与专利CN100413881C公开的依普利酮晶型L一致，甲醇残留量符合现行药典规定。由此，选择甲醇作为溶媒。
发明人通过显微镜检测还发现，以甲醇为溶媒制得的分散体中，依普利酮以微晶形式均匀分散于载体中，微晶粒度均小于20μm，较普通的微粉化依普利酮(30－75μm)粒度更小，分散更均匀。并且依普利酮微晶与载体量成负相关，载体量越大，分散体中依普利酮微晶粒度越小，溶出速率随分散度增加而提高。
可选的载体量为依普利酮重量的1～10倍量，但载体量增加，受热易软化，不利于粉碎，优选可粉碎的载体量为2～5倍量。
由此，本发明提供一种依普利酮固体分散体，由依普利酮和载体材料组成，其中载体材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或几种。其中聚乙二醇4000的平均分子量为3800～4200，聚乙二醇6000的平均分子量为6000～7000，泊洛沙姆188的平均分子量为7800～8500，泊洛沙姆407的平均分子量为9840～11000。
优选的，所述载体材料选自聚乙二醇和泊洛沙姆的组合，更优选聚乙二醇4000/泊洛沙姆407的组合，或是聚乙二醇6000/泊洛沙姆188组合。其中聚乙二醇/泊洛沙姆组合重量比优选为1：0.2～1.5。
优选的，所述依普利酮与载体材料的重量比为1：2～5。
进一步的，本发明提供一种依普利酮固体分散体的制备方法，包括：向熔融的载体材料中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至依普利酮固体完全溶解，再保温搅拌10～20min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过筛，即得依普利酮固体分散体。
优选的，所述减压蒸除甲醇的方法，可以是减压浓缩除去大部分甲醇，然后50～60℃真空干燥；或者将溶解的分散体系置不锈钢平板盘中，50～60℃真空干燥；或者将溶解的分散体系直接喷雾干燥。除去甲醇的热固体，质软，于－15℃以下降温后低温粉碎，根据所需粉体大小，过不同孔径的筛，可以用60～100目的筛。
进一步的，本发明提供一种依普利酮口服固体制剂，包含上述依普利酮固体分散体和赋形剂。其中所述适宜的赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等中的一种或多种。其中填充剂可以是：乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种，优选乳糖和微晶纤维素；粘合剂可以是：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素；崩解剂可以是：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠；表面活性剂可以是：十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、卵磷脂、聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或几种，优选十二烷基硫酸钠；润滑剂可以是：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、硬脂酸中的一种或几种，优选滑石粉、硬脂酸镁的一种或两种。
所述依普利酮口服固体制剂的每个制剂单元含依普利酮25mg或50mg或100mg。
进一步的，本发明提供一种上述依普利酮口服固体制剂的制备方法，包括：将上述依普利酮固体分散体和适宜的赋形剂过100目筛，按等量递增法向依普利酮固体分散体中加入赋形剂，混合均匀，压制成片或填充胶囊。因为本发明依普利酮固体分散体所用载体均为水、醇易溶辅料，遇水会发生微粒化依普利酮迁移、聚合，遇乙醇则转晶，故本发明依普利酮固体分散体用于固体制剂时，不适合用醇、水制粒。
四、附图说明
图1为实施例1与市售品的溶出曲线比较图。
图2为实施例2与市售品的溶出曲线比较图。
图3为实施例3与市售品的溶出曲线比较图。
图4为实施例4与市售品的溶出曲线比较图。
图5为实施例5与市售品的溶出曲线比较图。
图6为实施例6与市售品的溶出曲线比较图。
图7为实施例7与市售品的溶出曲线比较图。
五、具体实施方式
依普利酮原料药由深圳沃兰德药业有限公司提供，原料药中依普利酮的粒径范围为100～150μm。
实施例1：依普利酮－聚乙二醇6000固体分散体及制剂
1、依普利酮－聚乙二醇6000固体分散体的制备
依普利酮25g 聚乙二醇6000 50g 甲醇100g
向熔融的聚乙二醇6000中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至固体完全溶解，保温搅拌15min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过100目筛，即得依普利酮固体分散体，分散体中依普利酮微晶的粒度范围为5－18μm。
2、制剂的制备
将上述制备的依普利酮固体分散体与如下制药辅料按比例混合，制备片剂和胶囊：
制备工艺：
1)将依普利酮－聚乙二醇6000固体分散体、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠及滑石粉过100目筛；
2)称取处方量的依普利酮－聚乙二醇6000固体分散体，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠及滑石粉，混合均匀；
3)压制成片或填充胶囊；
4)片剂包薄膜衣。
实施例2：依普利酮－聚乙二醇4000固体分散体及制剂
1、依普利酮－聚乙二醇4000固体分散体的制备
依普利酮25g 聚乙二醇4000 50g 甲醇50g
向熔融的聚乙二醇4000中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至固体完全溶解，保温搅拌15min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过100目筛，即得依普利酮固体分散体，分散体中依普利酮微晶的粒度范围为3－17μm。
2、制剂的制备
将上述制备的依普利酮固体分散体与如下制药辅料按比例混合，制备片剂和胶囊：
制备工艺：
1)将依普利酮－聚乙二醇4000固体分散体、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠及滑石粉过100目筛；
2)称取处方量的依普利酮－聚乙二醇4000固体分散体，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠及滑石粉，混合均匀；
3)压制成片或填充胶囊；
4)片剂包薄膜衣。
实施例3：依普利酮－泊洛沙姆188固体分散体及制剂
1、依普利酮－泊洛沙姆188固体分散体的制备
依普利酮50g 泊洛沙姆188 100g 甲醇150g
向熔融的泊洛沙姆188中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至固体完全溶解，保温搅拌15min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过100目筛，即得依普利酮固体分散体，分散体中依普利酮微晶的粒度范围为6－19μm。
2、制剂的制备
将上述制备的依普利酮固体分散体与如下制药辅料按比例混合，制备片剂和胶囊：
制备工艺：
1)将依普利酮－泊洛沙姆188固体分散体、乳糖、淀粉、羟丙基纤维素及交联聚维酮过100目筛；
2)称取处方量的依普利酮－泊洛沙姆188固体分散体，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、淀粉、羟丙基纤维素、交联聚维酮及硬脂酰富马酸钠，混合均匀；
3)压制成片或填充胶囊；
4)片剂包薄膜衣。
实施例4：依普利酮－泊洛沙姆407固体分散体及制剂
1、依普利酮－泊洛沙姆407固体分散体的制备
依普利酮25g 泊洛沙姆407 150g 甲醇150g
向熔融的泊洛沙姆407中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至固体完全溶解，保温搅拌15min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过100目筛，即得依普利酮固体分散体，分散体中依普利酮微晶的粒度范围为3－16μm。
2、制剂的制备
将上述制备的依普利酮固体分散体与如下制药辅料按比例混合，制备片剂和胶囊：
制备工艺：
1)将依普利酮－泊洛沙姆407固体分散体、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠过100目筛；
2)称取处方量的依普利酮－泊洛沙姆407固体分散体，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸，混合均匀；
3)压制成片或填充胶囊；
4)片剂包薄膜衣。
实施例5：依普利酮－聚乙二醇6000固体分散体及制剂
1、依普利酮－聚乙二醇6000固体分散体的制备
依普利酮25g 聚乙二醇6000 55g 甲醇100g
向熔融的聚乙二醇6000中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至固体完全溶解，保温搅拌15min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过100目筛，即得依普利酮固体分散体，分散体中依普利酮微晶的粒度范围为4－18μm。
2、制剂的制备
将上述制备的依普利酮固体分散体与如下制药辅料按比例混合，制备片剂和胶囊：
制备工艺：
1)将依普利酮－聚乙二醇6000固体分散体、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素过100目筛；
2)称取处方量的依普利酮－聚乙二醇6000固体分散体，按等量递增法依次加入处方量的微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，混合均匀；
3)压制成片或填充胶囊；
4)片剂包薄膜衣。
实施例6：依普利酮－聚乙二醇4000－泊洛沙姆407固体分散体及制剂
1、依普利酮－聚乙二醇4000－泊洛沙姆407固体分散体的制备
依普利酮100g 聚乙二醇4000 200g 泊洛沙姆407 100g 甲醇200g
向熔融的聚乙二醇4000、泊洛沙姆407中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至固体完全溶解，保温搅拌15min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过100目筛，即得依普利酮固体分散体，分散体中依普利酮微晶的粒度范围为8－19μm。
2、制剂的制备
将上述制备的依普利酮固体分散体与如下制药辅料按比例混合，制备片剂和胶囊：
制备工艺：
1)将依普利酮－聚乙二醇4000－泊洛沙姆407固体分散体、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠过100目筛；
2)称取处方量的依普利酮－聚乙二醇4000－泊洛沙姆407固体分散体，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸，混合均匀；
3)压制成片或填充胶囊；
4)片剂包薄膜衣。
实施例7：依普利酮－聚乙二醇6000－泊洛沙姆188固体分散体及制剂
1、依普利酮－聚乙二醇6000－泊洛沙姆188固体分散体的制备
依普利酮100g 聚乙二醇6000 100g 泊洛沙姆188 100g 甲醇200g
向熔融的聚乙二醇6000、泊洛沙姆188中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至固体完全溶解，保温搅拌15min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过100目筛，即得依普利酮固体分散体，分散体中依普利酮微晶的粒度范围为6－19μm。
2、制剂的制备
将上述制备的依普利酮固体分散体与如下制药辅料按比例混合，制备片剂和胶囊：
制备工艺：
1)将依普利酮－聚乙二醇6000－泊洛沙姆188固体分散体、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠过100目筛；
2)称取处方量的依普利酮－聚乙二醇6000－泊洛沙姆188固体分散体，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸，混合均匀；
3)压制成片或填充胶囊；
4)片剂包薄膜衣。
实施例8：本发明依普利酮固体分散体与依普利酮微粉的溶解度比较
依普利酮固体分散体：根据实施例1制备依普利酮固体分散体。
依普利酮微粉制备方法：将依普利酮原料采用超微粉碎机(CF－630B，广州晨雕机械设备有限公司)粉碎5分钟，粉碎后微分过200目标准筛。粒径分布D90为68.21μm。
上述依普利酮固体分散体和依普利酮微粉在不同pH值的制剂溶出介质中的溶解度比较如下，可以看出本发明依普利酮固体分散体的溶解度明显高于依普利酮微粉：
表1溶解度比较
实施例9：本发明依普利酮固体分散体的制备方法比较
本发明的制备方法：根据实施例1－7的方法制备依普利酮固体分散体。
熔融分散法的制备方法：按实施例1－7中载体和依普利酮质量比，准备相应载体和依普利酮微粉(制备方法见实施例8)。按如下熔融分散法制备依普利酮固体分散体：
向熔融的载体中加入依普利酮微粉，控温60～70℃，搅拌分散30min，趁热将分散体平铺于不锈钢平板盘中，室温固化后，置－15℃以下冷冻2h，粉碎，过100目筛，即得依普利酮固体分散体。
采用带标尺的显微镜(XSP－002，苏州神鹰光学有限公司)观测分散体中微晶粒度分布(放大400－1000倍)，并通过X－射线衍射仪(瑞士X’TRA型)检测(起始角：3；终止角：50；步长：0.02；扫描速度：8；积分时间：0.15；靶型：Cu；管流管压：40kV40mA；狭缝：2/4/0.5/0.2)分散体X－射线衍射特征比较晶型变化。
试验结果表明(见表2)，通过本发明制备方法制得的固体分散体中依普利酮X－射线衍射特征未变，而通过熔融分散法制得的分散体粉末X－射线衍射特征显示杂晶生成(2θ角：7.0±0.2、8.3±0.2、14.3±0.2)。另外，本发明制备方法制得的依普利酮固体分散体中的微晶粒度分布明显优于熔融分散法制得的分散体：
表2不同方法制得的依普利酮固体分散体比较
实施例10：本发明依普利酮固体分散体制剂与市售普通片的比较
本发明依普利酮固体分散体制剂：根据实施例1制备依普利酮的固体制剂。
市售普通片批号：A005634，规格25mg，制造商：美国辉瑞公司。
将上述本发明依普利酮固体分散体制剂与与市售普通片经稳定性(温度40℃(2℃、相对湿度75％(5％)考察6个月，按如下方法检测含量、溶出度与有关物质。结果显示，本发明的固体制剂与市售普通片相比，含量、溶出度、稳定性、与有关物质均符合药典标准，与市售普通片稳定性基本一致。
(1)含量：精密称取适量(约相当于依普利酮25mg)，置100ml量瓶中，加溶剂[乙腈－水(60∶40)]适量超声处理使依普利酮溶解，再用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外－可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在243nm的波长处测定吸光度。
(2)有关物质：取本品细粉适量，加流动相使依普利酮溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含5μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01M磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)－甲醇－乙腈(55∶35∶10)为流动相；检测波长为243nm。
(3)溶出度：照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，照紫外－可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在245nm的波长处测定吸光度。
表3依普利酮制剂稳定性对比研究结果
实施例11：本发明依普利酮固体分散体制剂与的溶出曲线比较
分别取实施例1－7中薄膜衣片，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.1mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30、45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，照紫外－可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在245nm的波长处测定吸光度。
从表3和附图的溶出数据可以看出，本发明的固体制剂与市售普通片相比，本发明制得的依普利酮片10min溶出度均大于85％，而市售普通片则需15min；并且，在15min时，本发明制得的依普利酮片的溶出度均已接近100％，而市售普通片还不到90％；这些结果表明本发明的依普利酮片溶出速率明显快于市售品。
表4溶出曲线结果

Claims (10)

1.一种依普利酮固体分散体，由依普利酮和载体材料组成，其中所述载体材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的依普利酮固体分散体，其中所述载体材料选自聚乙二醇和泊洛沙姆的组合，聚乙二醇/泊洛沙姆组合重量比优选为1：0.2～1.5。
3.根据权利要求1所述的依普利酮固体分散体，其中所述依普利酮与载体材料的重量比为1：2～5。
4.根据权利要求1－3中任一项所述的依普利酮固体分散体，其通过以下方法制备：向熔融的载体材料中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至依普利酮固体完全溶解，再保温搅拌10～20min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过筛。
5.根据权利要求4所述的依普利酮固体分散体，其中所述依普利酮与甲醇的重量比为1：1～10。
6.根据权利要求4所述的依普利酮固体分散体，其中所述减压蒸除甲醇的方法，选自减压浓缩除去大部分甲醇，然后50～60℃真空干燥；或者将溶解的分散体系在50～60℃真空干燥；或者将溶解的分散体系直接喷雾干燥。
7.一种包含权利要求1－6中任一项所述的依普利酮固体分散体的口服固体制剂。
8.根据权利要求7所述的口服固体制剂，其特征在于，所述的口服固体制剂的制备方法包括：将依普利酮固体分散体和制药上可接受的赋形剂过100目筛，按等量递增法向依普利酮固体分散体中加赋形剂，混合均匀，压制成片或填充胶囊；其中每个制剂单元含依普利酮25mg或50mg或100mg。
9.一种依普利酮固体分散体的制备方法，包括：向熔融的载体材料中加入依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇至依普利酮固体完全溶解，再保温搅拌10～20min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过筛；其中所述载体材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一种或几种。
10.一种依普利酮固体分散体的制备方法，包括：向50g熔融的聚乙二醇6000中加入25g依普利酮，控温60～70℃，边搅拌边滴加甲醇100g，至固体完全溶解，保温搅拌15min，50～60℃减压蒸除甲醇，固体于－15℃以下固化2h，粉碎，过100目筛。
CN201610657191.8A 2016-08-11 2016-08-11 依普利酮固体分散体及其制剂 Active CN106109420B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610657191.8A CN106109420B (zh) 2016-08-11 2016-08-11 依普利酮固体分散体及其制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610657191.8A CN106109420B (zh) 2016-08-11 2016-08-11 依普利酮固体分散体及其制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106109420A true CN106109420A (zh) 2016-11-16
CN106109420B CN106109420B (zh) 2018-07-06

Family

ID=57258708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610657191.8A Active CN106109420B (zh) 2016-08-11 2016-08-11 依普利酮固体分散体及其制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106109420B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087199A2 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Schering Aktiengesellschaft Stabilised supersaturated solid solutions of steroidal drugs
CN1980636A (zh) * 2004-03-10 2007-06-13 舍林股份公司 含有以分子形式分散屈螺酮的组合物
CN101116658A (zh) * 2007-08-02 2008-02-06 李林 依普利酮液体胶囊制剂及制备方法
CN102793680A (zh) * 2011-05-23 2012-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005087199A2 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Schering Aktiengesellschaft Stabilised supersaturated solid solutions of steroidal drugs
CN1980636A (zh) * 2004-03-10 2007-06-13 舍林股份公司 含有以分子形式分散屈螺酮的组合物
CN101116658A (zh) * 2007-08-02 2008-02-06 李林 依普利酮液体胶囊制剂及制备方法
CN102793680A (zh) * 2011-05-23 2012-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
乔井会等: "阿托伐他汀钙泊洛沙姆188固体分散体的制备及表征", 《中国药房》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106109420B (zh) 2018-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106102716A (zh) 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物
CN106420633A (zh) 固体分散体及其制备方法和应用
CN101695480B (zh) 盐酸奥洛他定分散片及其制备方法和检测方法
CN102836159B (zh) 达沙替尼分散体及其制备方法和其在片剂中的应用
CN106265580A (zh) Somcl-9112固体分散体、其制备方法及包含其的somcl-9112固体制剂
CN103316026B (zh) 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法
CN105640913B (zh) 一种奥美沙坦酯片及其制备方法
CN110037994A (zh) 一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法
Venkateswarlu et al. Enhancement of loperamide dissolution rate by liquisolid compact technique
CN112587495A (zh) 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷复方制剂及其制备方法
CN104546686B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利共研磨物及其制备方法和含其药物组合物
CN108578379A (zh) 一种吲达帕胺缓释片的制备方法
Cunha-Filho et al. Dissolution rate enhancement of the novel antitumoral β-lapachone by solvent change precipitation of microparticles
CN108066312A (zh) 一种帕博西尼药物组合物及其制备方法
CN105496941A (zh) 一种叶酸固体制剂及其制备方法
CN105769872B (zh) 一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物
CN106109420A (zh) 依普利酮固体分散体及其制剂
CN100577157C (zh) 含有降血脂成分的分散片及其制备方法
CN114533691A (zh) 一种阿普米司特片剂及其工业化制备方法
CN104721827A (zh) 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法
CN105435239A (zh) 微晶纤维素在美索舒利制剂中的用途、用于美索舒利的辅料、美索舒利制剂及其制备方法
CN104971046B (zh) 一种含有盐酸鲁拉西酮的速释颗粒及其速释制剂
CN108125918A (zh) 依维莫司药物组合物
CN107080741A (zh) 吡非尼酮缓释制剂及制备方法
WO2017004733A1 (zh) 一种人参皂苷c-k口服固体制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant