CN106102789A - 血小板浮游液清洗用的中空纤维膜模块 - Google Patents

血小板浮游液清洗用的中空纤维膜模块 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于，提供可以由血小板浮游液制造总蛋白量低、总血小板数多的洗涤血小板的中空纤维膜模块。本发明提供中空纤维膜模块，其为从血小板浮游液中去除夹杂物并洗涤血小板的中空纤维膜模块，其具备：外壳，所述外壳具有血小板浮游液流入口、洗涤血小板流出口和滤液排出口；和，中空纤维膜，所述中空纤维膜具有上述血小板不通过但上述夹杂物会通过的孔，其被配置于上述外壳的内部，过滤上述血小板浮游液；流入侧空间的容积为30~400mL，并且模块透水性能为50~300mL/Pa/hr，上述流入侧空间与上述血小板浮游液流入口连通并容纳被上述外壳内的上述中空纤维膜过滤之前的上述血小板浮游液。

Description

血小板浮游液清洗用的中空纤维膜模块
技术领域
本发明涉及用于清洗去除血小板浮游液中的蛋白的中空纤维膜模块。
背景技术
血小板制剂通过对采自献血者的血液成分进行离心分离从而从血液中去除血球成分、由此形成血浆中浮游有血小板的血小板浮游液状态来制造，但通常的血小板制剂由于在血浆中残留有蛋白等夹杂物，因此在将血小板制剂进行输血时，血浆中的蛋白有时成为引起非溶血性输血副作用的原因之一。为了降低该非溶血性输血副作用的发生频率，推荐的是，使用通过去除蛋白等夹杂物而进行了清洗的血小板(洗涤血小板)。洗涤血小板通过从血小板浮游液中物理性地分离去除蛋白等夹杂物来制造，作为从血小板浮游液中分离去除蛋白的方法，有离心分离法和膜过滤法。
以往，在洗涤血小板的制造中使用离心分离法。离心分离法是将成为原料的血小板浮游液进行离心分离从而去除包含蛋白的上清液后，对经浓缩的血小板添加保存液的方法。另一方面，膜过滤法是通过过滤血小板浮游液来去除蛋白的方法。例如已报道基于体外循环的膜过滤法中使用的血浆分离膜模块(专利文献1)。此外，作为膜过滤法的具体方法，已报道通过错流过滤从而从血小板浮游液中去除蛋白的方法、用膜全量过滤血小板浮游液的方法(专利文献2和3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平1-171566号公报
专利文献2：日本特开2012-143554号公报
专利文献3：日本特开2012-176081号公报。
发明内容
发明要解决的课题
然而，以往用于制造洗涤血小板的离心分离法中，因离心分离而导致的对血小板的伤害大，活化、凝聚块的发生等成为问题。此外，由于难以完全去除上清液，因此为了使总蛋白量充分降低，需要进行多次分离，存在操作复杂且处理时间也长、血小板回收率低的问题。
此外，对于专利文献1和2中记载的基于错流过滤的膜过滤法，通过平行于膜的液流与经膜过滤的液流以任意比例进行流动的错流过滤来去除蛋白，蛋白不会从平行于膜的液流中去除。因此，为了使总蛋白量充分降低，需要进行多次分离，存在操作复杂且处理时间也长、血小板的活化亢进、血小板回收率低的问题。
进一步，专利文献3中记载的用膜全量过滤血小板浮游液的方法是蛋白去除率高的方法，但存在如下问题：容易引起血小板在膜上的堵塞，堵塞的血小板不会被回收，从而导致血小板回收率变低。虽然记载了将堵塞的血液成分剥离，但膜的过滤量降低至两成以下，其抑制堵塞的效果尚不充分，也未提及到回收率。
像这样，为了从血小板浮游液中去除蛋白等夹杂物并清洗血小板从而制造洗涤血小板，需要高的蛋白去除率和血小板回收率，以往不存在蛋白去除率和血小板回收率两者均高的用于制造洗涤血小板的模块。
本发明的目的在于，提供通过抑制血小板在中空纤维膜上的堵塞从而可以提高蛋白去除率和血小板回收率两者的血小板浮游液清洗用的中空纤维膜模块。
解决问题的手段
本发明为了解决上述课题而重复进行了深入研究，结果发现了以下的技术方案(1)~(9)。
(1)中空纤维膜模块，其为从血小板浮游液中去除夹杂物并清洗血小板的中空纤维膜模块，其具备：外壳，所述外壳具有血小板浮游液流入口、洗涤血小板流出口和滤液排出口；和，中空纤维膜，所述中空纤维膜具有上述血小板不通过但上述夹杂物会通过的孔，其被配置于上述外壳的内部，过滤上述血小板浮游液；流入侧空间的容积为30~400mL，并且模块透水性能为50~300mL/Pa/hr，所述流入侧空间与上述血小板浮游液流入口连通并容纳被上述外壳内的上述中空纤维膜过滤之前的上述血小板浮游液。
(2)根据上述(1)所述的中空纤维膜模块，其中，上述中空纤维膜的有效长度(L)与垂直于上述外壳的长度方向的上述流入侧空间的截面面积(A)之比(L/A)为250~1300m-1。
(3)根据上述(1)或(2)所述的中空纤维膜模块，其中，将1.25×109个/mL的血小板浮游液200mL以50mL/分钟的流速进行全量过滤时过滤压力的最大压力为30kPa以下。
(4)根据上述(1)~(3)中任一项所述的中空纤维膜模块，其中，面向上述流入侧空间的中空纤维膜的表面的开孔率为10~30%。
(5)根据上述(1)~(4)中任一项所述的中空纤维膜模块，其中，上述中空纤维膜是由聚砜系高分子构成的膜。
(6)根据上述(1)~(5)中任一项所述的中空纤维膜模块，其中，自面向上述流入侧空间的中空纤维膜的表面起至10nm的深度为止的亲水性高分子相对于全部分子的存在率为40~60质量%。
(7)根据上述(1)~(6)中任一项所述的中空纤维膜模块，其中，自面向上述流入侧空间的中空纤维膜的表面起至10nm的深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的存在率为0.1~10原子数%。
(8)血小板浮游液清洗用装置，其具备：根据上述(1)~(7)中任一项所述的中空纤维膜模块；以及配置于血小板浮游液流入口的上游侧且容积为1~30mL的气室。
(9)根据上述(8)所述的血小板浮游液清洗用装置，其中，将滚子泵配置于相对于上述气室的上述血小板浮游液的液流的上游侧。
发明的效果
根据本发明，通过使用蛋白去除率和血小板回收率两者均得以提高的中空纤维膜模块，可以制造总蛋白量低、总血小板数多的洗涤血小板。
附图说明
图1：图1是本发明的第一实施方式所涉及的内压式用的中空纤维膜模块的长度方向截面图。
图2：图2是本发明的第一实施方式所涉及的内压式用的中空纤维膜模块的垂直于长度方向的截面图。
图3：图3是本发明的第二实施方式所涉及的外压式用的中空纤维膜模块的长度方向截面图。
图4：图4是本发明的第二实施方式所涉及的外压式用的中空纤维膜模块的垂直于长度方向的截面图。
图5：图5是使用本发明的第一实施方式所涉及的内压式用的中空纤维膜模块得到的血小板浮游液清洗用装置的示意图。
具体实施方式
本发明的中空纤维膜模块的特征在于，其为从血小板浮游液中去除夹杂物并清洗血小板的中空纤维膜模块，其具备：外壳，所述外壳具有血小板浮游液流入口、洗涤血小板流出口和滤液排出口，和，中空纤维膜，所述中空纤维膜具有上述血小板不通过但上述夹杂物会通过的孔，其被配置于上述外壳的内部，过滤上述血小板浮游液；流入侧空间的容积为30~400mL，并且模块透水性能为50~300mL/Pa/hr，所述流入侧空间与上述血小板浮游液流入口连通并容纳被上述外壳内的上述中空纤维膜过滤之前的上述血小板浮游液。
以下参照附图，针对本发明的适合实施方式进行详细说明，但本发明不限定于这些方式。此外，附图的比例与说明不一定一致。
作为本发明的第一实施方式，使用图1和图2示出内压式用的中空纤维膜模块。图1是内压式用的中空纤维膜模块1的长度方向截面图，图2是内压式用的中空纤维膜模块1的垂直于长度方向的截面图。在内压式用的中空纤维膜模块的情况中，将血小板浮游液在中空纤维膜的中空部中流动来进行过滤。
内压式用的中空纤维膜模块1具有由下述组成的构成：筒状构件2、具有液密性地连接固定于筒状构件2的两端的顶盖3和4的外壳、以及容纳于外壳内部的中空纤维膜5的束。此外，顶盖3的顶部上突出地形成有血小板浮游液流入口6，其用于将血小板浮游液导入至中空纤维膜模块；顶盖4的顶部上突出地形成有洗涤血小板流出口7，其用于释出被中空纤维膜的束5过滤从而从血小板浮游液中分离出的含有洗涤血小板的液体。进一步，筒状构件2的顶盖4侧的侧部上形成有滤液排出口8，其用于排出从血小板浮游液中分离出的含有蛋白等夹杂物的滤液。
中空纤维膜5的束以遍及筒状构件2内的长轴方向的全长的方式而被配置，中空纤维膜5的两端部以作为中空纤维膜5的内腔的中空纤维膜中空部13的开口部不被阻塞的方式，通过由固化的灌封剂形成的顶盖3侧的分隔壁9和顶盖4侧的分隔壁10而固定于筒状构件2的内部。
如果从血小板浮游液流入口6导入血小板浮游液，则血小板浮游液流入至流入侧空间11。该流入侧空间11是指过滤前的血小板浮游液所流动的空间。内压式用的中空纤维膜模块1中，流入侧空间11是指包括下述的空间：图1所示的顶盖3与分隔壁9所包围的空间、顶盖4与分隔壁10所包围的空间、和图2所示的中空纤维膜中空部13内的空间。此外，流入侧空间11与血小板浮游液流入口6和洗涤血小板流出口7连通。进一步，流入侧空间也可以称为血小板侧空间。
流入至流入侧空间11的血小板浮游液通过穿过存在于中空纤维膜5的表面的细孔而进行过滤，含有蛋白等夹杂物的滤液透过细孔而流入至过滤侧空间12。过滤侧空间12是指已透过中空纤维膜的细孔且含有蛋白等夹杂物的滤液所流入的空间。内压式用的中空纤维膜模块1中，过滤侧空间12是指被筒状构件2与分隔壁9和10夹持的空间之中排除中空纤维膜5和中空纤维膜中空部13的空间。此外，过滤侧空间12与滤液排出口8连通。
作为本发明的第二实施方式，使用图3和图4来示出外压式用的中空纤维膜模块。图3为外压式用的中空纤维膜模块14的长度方向截面图，图4为外压式用的中空纤维膜模块14的垂直于长度方向的截面图。在外压式用的中空纤维膜模块的情况中，将血小板浮游液流动至中空纤维膜的外侧空间来进行过滤。应予说明，针对作为第二实施方式的外压式用的中空纤维膜模块，使用相同标记来说明具备相同功能的部分。
外压式用的中空纤维膜模块14形成由以下组成的构成：筒状构件2、具有液密性地连接固定于筒状构件2的两端的顶盖3和4的外壳、以及容纳于外壳内部的中空纤维膜5的束。此外，筒状构件2的顶盖3侧的侧部上形成有血小板浮游液流入口6，其用于将血小板浮游液导入至中空纤维膜模块；筒状构件2的顶盖4侧的侧部上突出地形成有洗涤血小板流出口7，其用于释出被中空纤维膜的束5过滤从而从血小板浮游液中分离出的含有洗涤血小板的液体。进一步，顶盖4的顶部上形成有滤液排出口8，其用于排出从血小板浮游液中分离出的含有不需要的蛋白的滤液。
中空纤维膜5的束以遍及筒状构件2内的长轴方向的全长的方式而被配置，中空纤维膜5的两端部以作为中空纤维膜5的内腔的中空纤维膜中空部13的开口部不被阻塞的方式，通过由固化的灌封剂形成的顶盖3侧的分隔壁9和顶盖4侧的分隔壁10而固定于筒状构件2的内部。
第一实施方式中，使用的是远离滤液排出口8的一侧的中空纤维膜5的末端开口的形式，在外压式用的中空纤维膜模块中，远离滤液排出口8的一侧的中空纤维膜5的末端可以封口，也可以折返成U字形。
如果从血小板浮游液流入口6导入血小板浮游液，则血小板浮游液流入至流入侧空间11。该流入侧空间11是指过滤前的血小板浮游液所滞留的空间。外压式用的中空纤维膜模块14中，流入侧空间11是指被筒状构件2与分隔壁9和10所夹持的空间之中排除中空纤维膜5和中空纤维膜中空部13的空间。此外，流入侧空间11与血小板浮游液流入口6和洗涤血小板流出口7连通。
进一步，外压式用的中空纤维膜模块14中，过滤侧空间12是指包括下述的空间：顶盖3与分隔壁9所包围的空间、顶盖4与分隔壁10所包围的空间、和中空纤维膜中空部13内的空间。此外，过滤侧空间12与滤液排出口8连通。
此外，针对使用本发明的中空纤维膜模块得到的血小板浮游液清洗用装置，使用图5进行表示。图5是使用本发明的第一实施方式所述的内压式用的中空纤维膜模块得到的血小板浮游液清洗用装置的示意图。在与血小板浮游液流入口6连接的回路的最上游并列地配置有容纳血小板浮游液的袋和容纳保存液的袋，在其下游配置管夹17使得能够切换对回路的连接。在血小板浮游液和保存液与内压式用的中空纤维膜模块1之间配置有用于输送血小板浮游液和保存液的泵16和用于防止气体混入至内压式用的中空纤维膜模块1的气室15。与滤液排出口8连接的回路的下游配置有容纳滤液的袋，与洗涤血小板流出口7连接的回路的下游配置有容纳洗涤血小板的袋，在各袋的上游配置管夹17使得能够切换对回路的连接。
在此，血小板浮游液是指去除血液中的血球成分并分离采集血小板和血浆得到的液体。该血小板浮游液可以添加柠檬酸等抗凝剂、保存液。
在此，保存液是指使血小板稳定地悬浮在液体中的液体。对于该保存液，可以适合地使用含有碳酸氢盐(bicarbonate)的液体。
在此，洗涤液是指用于稳定地清洗血小板的液体。作为洗涤液，为了稳定地进行清洗，可以适合地使用与保存液同样地含有碳酸氢盐的液体。
使用本发明的中空纤维膜模块从而由血小板浮游液制造洗涤血小板的方法没有特别限定，作为具体例子，可以通过下述方法来制造洗涤血小板。
由血小板浮游液制造洗涤血小板的方法具备下述步骤：过滤步骤，将血小板浮游液以全量过滤的方式从中空纤维膜模块的流入侧空间流向过滤侧空间，使含有蛋白等夹杂物的滤液透过至过滤侧空间，从而分离含有血小板的液体和含有蛋白等夹杂物的滤液；清洗步骤，将洗涤液从流入侧空间流向过滤侧空间，使含有血小板的液体中残留的蛋白等夹杂物透过至过滤侧空间，从而去除蛋白等夹杂物；回收步骤，将保存液流至流入侧空间，从而回收含有洗涤血小板的液体。
过滤步骤中，将血小板浮游液从中空纤维膜模块的血小板浮游液流入口导入，从流入侧空间向过滤侧空间进行全量过滤。含有血小板浮游液中的蛋白等夹杂物的滤液透过中空纤维膜从而流入至过滤侧空间，从连通的滤液排出口排出。另一方面，血小板浮游液中的血小板无法透过中空纤维膜，残留在流入侧空间中。
接着，清洗步骤中，以同样的方式对洗涤液进行全量过滤，残留在流入侧空间内的蛋白等夹杂物透过中空纤维膜从而流入至过滤侧空间，从连通的滤液排出口以含有蛋白等夹杂物的滤液的形式被排出。
其后，回收步骤中，通过将保存液从血小板浮游液流入口导入至流入侧空间，使保存液与血小板混合，从洗涤血小板流出口以含有血小板的液体的形式释出。此时，通过使得用作原料的血小板浮游液的液量与保存液的液量相同，可以得到血小板浓度与处理前相同的洗涤血小板。
通过减小流入侧空间的容积，过滤步骤中被过滤的液量增加，因此可以减少流入侧空间中残留的蛋白等夹杂物的量。此外，清洗步骤中，流入侧空间的血小板浮游液的液量减少，因此清洗效率上升，可以以较少的洗涤液的液量提高蛋白等夹杂物的去除率。回收步骤中，相对于流入侧空间的液量，用于回收的保存液的液量也减少，因此血小板的回收率变低。另一方面，如果流入侧空间的容积过小，则过滤步骤中的残留在流入侧空间中的血小板达到高浓度，因此由血小板彼此的相互作用而导致变得容易发生血小板的活化、凝集。因此，中空纤维膜模块的流入侧空间的容积需要为30mL以上，优选为70mL以上。此外，需要为400mL以下，优选为200mL以下。
此外，以往的中空纤维膜模块中，在通过全量过滤法过滤血小板浮游液的过程中，血小板在中空纤维膜的表面引起堵塞从而使过滤压力逐渐上升，血小板因过滤压力的上升而被强力地挤压至膜而发生凝集，由此堵塞进一步加剧。如果血小板凝集，则会粘附于中空纤维膜的表面，即使为了回收血小板而流通保存液，其也不会剥离而残留于中空纤维膜的表面，因此血小板的回收率降低。此外，通过在中空纤维膜中空部中流通血小板浮游液的内压式进行过滤时，凝集的血小板会阻塞中空部，因此即使为了回收血小板而流通保存液，保存液也变得难以通过中空纤维膜中空部，因此血小板的回收率降低。特别地，用于输血的血小板浮游液与体内相比，血小板浓度常常被浓缩至3倍以上，因此进行过滤时容易发生堵塞。
在通过全量过滤法进行的血小板浮游液的过滤中，为了抑制堵塞并提高血小板的回收率，需要保持过滤压力低、血小板的凝集受到抑制的状态。如果中空纤维膜模块的透水性能低，则由于过滤压力变高，因此血小板回收率变低。
中空纤维膜模块的透水性能根据内置的中空纤维膜的透水性能和膜面积而决定，因此，为了增加透水性能，会伴有膜面积的增加、中空纤维膜的透水性能的增加。另一方面，如果增加中空纤维膜的膜面积，则中空纤维膜模块会变得大型化，存在处理性变差、中空纤维膜模块的使用前的洗涤液量增加等问题。此外，为了增加中空纤维膜的透水性能，通常会扩大中空纤维膜的孔径，但如果扩大孔径，则血小板也变得容易透过膜。
因此，进行实验的结果是发现为了在维持中空纤维膜模块的处理性的同时提高血小板回收率的最适合的中空纤维膜的透水性能。具体而言，中空纤维膜模块的透水性能需要为2.5mL/Pa/hr以上，优选为4mL/Pa/hr以上。此外，需要为15mL/Pa/hr以下，优选为13mL/Pa/hr以下。
此外，进行实验的结果是，可知：为了抑制因堵塞而导致的过滤压力的上升，优选增大流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率。具体而言，流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率优选为10%以上，更优选为12%以上。另一方面，如果开孔率过高，则膜的强度不足，因此开孔率优选为30%以下，更优选为20%以下。开孔率是指中空纤维膜表面的孔面积的总和在中空纤维膜的膜表面面积中的比例。关于膜表面的开孔率的测定方法如后所述，可以通过用atrox Inspector2.2(Matrox Electronic Systems Ltd.)等公知的软件对用电子显微镜放大至1000倍得到的图像进行图像处理来得到。
此外，为了抑制血小板的凝集从而提高血小板回收率，优选使过滤步骤中的过滤压力为30kPa以下。作为洗涤血小板的原料，通常使用5、10、15、20单位的血小板浮游液，其中最常用的是10单位的血小板浮游液。10单位的血小板浮游液是指其规格中血小板浓度为8.3×108个/mL以上且1.8×109个/mL以下，液量为160mL以上且240mL以下。对于本发明中的中空纤维膜模块，优选将作为10单位的血小板制剂的1.25×109个/mL的血小板浮游液200mL以50mL/分钟的流速进行全量过滤时过滤压力的最大压力达到30kPa以下，更优选达到20kPa以下。
在过滤步骤中，通过与供给空间侧的中空纤维膜的表面相接触，从而对血小板施加因剪切而导致的应力。已知，如果对血小板施加强的剪切应力，则血小板活化，因此，通过减小过滤步骤中对血小板施加的剪切应力，可以抑制血小板的凝集从而提高血小板回收率。另一方面，通过提高回收步骤中对血小板施加的剪切应力，附着于中空纤维膜表面的血小板变得容易剥离，因此血小板回收率变高。对血小板施加的剪切应力与在中空纤维膜模块中流通的线速度成比例。
通过增大中空纤维膜的有效长度(L)与垂直于外壳的长度方向的流入侧空间的截面面积(A)之比(L/A)，线速度增加，通过减小L/A，线速度下降。例如，使流量为50mL/分钟~500mL/分钟的范围时，为了提高线速度从而剥离附着于中空纤维膜的血小板以提高血小板回收率，L/A优选为250m-1以上，更优选为500m-1以上。另一方面，为了降低线速度从而抑制血小板的凝集以提高血小板回收率，L/A优选为1300m-1以下，更优选为700m-1以下。
中空纤维膜的有效长度是指实质上能够过滤的中空纤维膜的长度，是排除中空纤维膜的分隔壁和埋没于分隔壁中的部分所得到的长度。中空纤维膜模块的膜面积也以该有效长度作为基准进行计算。
垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积(A)在内压式用的中空纤维膜模块中为中空纤维膜中空部的截面面积，通过式1来算出。
A=(ID/2)2×π×n …式1
A ：垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积(m2)
ID ：中空纤维内径(m)
π ：圆周率
n ：中空纤维膜的根数。
在此，中空纤维膜模块中内置的中空纤维膜由中空纤维内径不同的两种以上的中空纤维膜构成时，将针对各中空纤维膜使用式1得到的值进行累加，从而算出垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积(A)。
此外，垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积(A)在外压式用的中空纤维膜模块中为由外壳中不存在血小板浮游液流入口和洗涤血小板流出口的部位的截面面积减去中空纤维膜的截面面积而得到的值，通过式2和式3而算出。
AM=(OD/2)2×π×n …式2
A=AH-AM …式3
A ：垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积(m2)
AH ：外壳的截面面积
AM ：中空纤维膜的截面面积
OD ：中空纤维外径(m)
π ：圆周率
n ：中空纤维膜的根数。
在此，中空纤维膜模块中内置的中空纤维膜由中空纤维外径不同的两种以上的中空纤维膜构成时，将针对各中空纤维膜使用式2得到的值进行累加，从而算出中空纤维膜的截面面积(AM)。此外，外壳的截面面积是在外壳的长度方向上与中空纤维膜的有效长度相同的区间内的平均值。例如，外壳的形状在长度方向上连续地变化时，在长度方向上与中空纤维膜的有效长度相同的区间内，从一个端部至另一个端部等间隔地测定共5点的截面积，求出算术平均。此外，外壳的形状沿着长度方向不连续地变化时，针对形状不同的各部位分别测定截面积，乘以在长度方向上与中空纤维膜的有效长度相同的区间内各部位所占的比例，并进行累加，由此求出外壳的截面面积的平均。
本发明中，中空纤维膜模块中使用的中空纤维膜只要是用抑制血小板活化、即所谓具备血液相容性的原材料制造的中空纤维膜则没有特别限定，可以优选地使用通过膜过滤法制造洗涤血小板的公知方法中使用的中空纤维膜、例如专利文献2、3中记载的中空纤维膜。
作为中空纤维膜的原材料，具体而言，可以举出聚砜系高分子、聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈等，但不限定于这些。其中，已知以聚砜、聚醚砜之类的所谓聚砜系高分子作为主要原料的中空纤维膜的透水性能、分级性能优异。本发明中，作为所使用的原材料，可以适合地使用聚砜系高分子。聚砜系高分子是指其主链中具有芳环、磺酰基和醚基的高分子。
作为聚砜系高分子，可以举出例如通式(I)所示的聚砜、通式(II)所示的聚砜、聚醚砜和聚烯丙醚砜等，这些之中，优选为通式(I)所示的聚砜和通式(II)所示的聚砜，进一步，更优选n数为50~80的聚砜。应予说明，可以使用通式(I)或(II)所示的聚砜与其它单体的嵌段共聚物、通式(I)或(II)所示的聚砜的改性物。通式(I)或(II)所示的聚砜与其它单体的嵌段共聚物中源自聚砜的结构相对于嵌段共聚物整体优选为90质量%以上。
[化1]
[化2]
。
中空纤维膜的内径和膜厚没有特别限定，优选使用内径为100~500μm左右、膜厚为30~200μm左右的中空纤维膜。
中空纤维膜的细孔的平均孔径只要是血小板不通过但夹杂物会通过的孔径，则可以为任何孔径，由于成为清洗处理对象的血小板、尤其是人血小板的大小为2~4μm，因此孔径为1.5μm以下，优选为1μm以下。
对于构成中空纤维膜束的中空纤维膜，为了防止与其接触的血小板发生活化，优选至少在接触血小板一侧的表面(例如，如果为通过内压式进行过滤的情况，则为至少中空纤维膜内腔侧的表面)含有亲水性成分。在此，“亲水性成分”是指易溶于水的物质，且相对于20℃的纯水具有10g/100g以上的溶解度。此外，更优选的是，在亲水性成分之中，优选使用亲水性高分子。
通过使中空纤维膜的表面含有亲水性高分子，对血液的相容性提高，血小板的凝集受到抑制。为了抑制血小板的凝集，在流入侧空间的中空纤维膜表面上自表面起至10nm深度为止的亲水性高分子相对于全部分子的存在率优选为40质量%以上。另一方面，如果亲水性高分子过量存在，则存在亲水性高分子从中空纤维膜溶出从而混入至洗涤血液制剂中的担忧，还存在其在中空纤维膜表面溶胀从而导致中空纤维膜的孔变窄、透水性能降低的担忧。因此，在流入侧空间的中空纤维膜表面上自表面起至10nm深度为止的亲水性高分子相对于全部分子的存在率优选为60质量%以下。
在此，亲水性高分子是指水溶性的高分子化合物、或者即使为非水溶性也会通过静电相互作用、氢键而与水分子发生相互作用的高分子。在此，亲水性高分子是指在25℃的纯水中以1000ppm以上的比例溶解的高分子。没有特别限定，作为亲水性高分子的具体例子，可以举出聚乙二醇或聚丙二醇等聚亚烷基二醇类；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基己内酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸甲酯等非离子性亲水性高分子；或者硫酸葡聚糖、聚丙烯酸、聚乙撑亚胺或聚烯丙胺等离子性亲水性高分子。
作为使中空纤维膜的表面含有亲水性高分子的方法，可以举出例如基于物理吸附的涂覆法、基于热或放射线的交联法、或者基于化学反应的化学键合法。此外，在制造中空纤维膜的步骤中，在从双重环状喷头喷出制膜原液时向内侧流通注入液，可以向该注入液中添加亲水性高分子。如果进行这样的操作，则在中空纤维膜发生相分离、确定膜结构之前，注入液中的亲水性高分子扩散至制膜原液侧，因此可以使亲水性高分子局部地存在于中空纤维膜的表面。
对于流入侧空间的中空纤维膜表面上自表面起至10nm深度为止的亲水性高分子相对于全部分子的存在率，可以通过X射线电子分光法(以下记作“ESCA”)以90°的测定角进行测定，通过研究自中空纤维膜的表面起至10nm深度为止的元素的存在比率来算出。更具体而言，可以通过以下的方法来测定和算出。
在用于内压式的中空纤维膜模块的情况中，测定自流入侧空间的中空纤维膜的表面起至10nm深度时，首先，通过用单刃切削成半圆筒状从而使中空纤维膜的内表面露出。用超纯水润洗后，将在室温、0.5Torr下干燥10小时后得到的中空纤维膜作为测定样品。将样品安装于装置，调整检测器相对于X射线入射角的角度，以90℃的测定角进行测定。由所得到的C1s、N1s和S2p各自的波谱面积强度和装置附属的相对灵敏度系数，求出碳原子、氮原子和硫原子的存在比率。
在此，例如中空纤维膜的原材料为聚砜和亲水性高分子的聚乙烯基吡咯烷酮时，通过以下的式4算出表面上聚乙烯基吡咯烷酮的存在率。
表面上聚乙烯基吡咯烷酮的存在率(质量%)=N×111/(N×111+S×442) …式4
N ：氮原子的存在比率
S ：硫原子的存在比率
111：聚乙烯基吡咯烷酮的重复单元数
442：聚砜系高分子的重复单元数。
作为血小板附着于中空纤维膜表面的机理，存在两种路径。第一种路径是血小板在接触中空纤维膜表面的同时发生活化从而凝集并附着的路径。第二种路径是与血液凝固有关的纤维蛋白原等蛋白附着于中空膜的表面从而活化血小板、由此诱发血小板附着的路径。因此，为了抑制血小板附着于中空纤维膜表面，需要防止血小板接近中空纤维膜表面以及纤维蛋白原等蛋白附着于中空纤维膜表面。
作为防止血小板接近中空纤维膜表面的手段，有效的是在中空纤维膜的表面形成基于亲水性高分子的弥散层。通过由该弥散层导致的排除体积效果，血小板不会接近中空纤维膜的表面。通过形成弥散层，可以防止纤维蛋白原等蛋白附着于中空纤维膜表面。然而，如果弥散层的亲水性过强，则蛋白周围的结合水被弥散层捕获从而引起蛋白的结构变化，导致其附着于中空纤维膜表面，因此抑制纤维蛋白原等蛋白附着的效果降低。在此，结合水是指存在于蛋白周围且运动性受到氢键束缚的水。据信，结合水会使蛋白的结构稳定化。
作为适合于形成该弥散层的亲水性高分子，优选乙烯基己内酰胺、丙二醇、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸甲酯等具有略疏水的单元的非水溶性高分子，更优选具有酯基的高分子，进一步优选具有乙酸乙烯酯基或丙烯酸甲酯基等侧链型酯基的高分子。乙酸乙烯酯基或丙烯酸甲酯基等侧链型酯基的亲水性适当，因此推测其不会捕获结合水。另一方面，不优选即使具有酯基但疏水性强的聚对苯二甲酸乙二醇酯那样的高分子。
乙烯基己内酰胺、丙二醇、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸羟乙酯或甲基丙烯酸甲酯等单元的均聚物难以形成溶胀的弥散层，因此优选将这些单元与乙烯基吡咯烷酮、乙二醇或乙烯醇单元的共聚物作为亲水性高分子，更优选将水溶性与疏水性的平衡良好的乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、乙二醇与乙酸乙烯酯的共聚物、或者乙二醇与甲基丙烯酸甲酯的共聚物作为亲水性高分子。
作为适合于形成弥散层的亲水性高分子，可以是1分子中的亲水性与疏水性的平衡适合的高分子，优选为无规共聚物或交替共聚物。这些共聚物具有酯基时，酯基单元的摩尔比优选为0.3~0.7。
对于自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的存在率，可以通过下述方法算出：通过ESCA以90°的测定角进行测定，从自中空纤维膜表面起至约10nm深度为止的C1s的峰整体中，分割出源自酯基的成分的峰，从而算出。更具体而言，可以由构成C1s的主要源自CHx、C-C、C=C和C-S的成分、主要源自C-O和C-N的成分、源自π-π＊卫星峰的成分、源自C=O的成分和源自酯基的成分这五种成分的峰整体中，分割出源自酯基的成分的峰，求出源自酯基的成分的峰面积相对于C1s的峰整体的面积之比(以下记作“源自酯基的峰面积比”)，由此算出。应予说明，源自酯基的成分的峰出现在源自CHx等的成分的主峰(285eV附近)起+4.0~4.2eV处。C1s的碳量(原子数%)乘以源自酯基的峰面积比(针对3处进行测定，算出其平均值(将小数第一位四舍五入)；源自酯基的峰面积比为0.4%以下时，作为检出限以下进行处理)而得到的值成为流入侧空间的中空纤维膜表面中源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的存在率。源自酯基的碳原子的存在率优选为0.1原子数%以上，更优选为0.5原子数%以上。此外，优选为10原子数%以下，更优选为5原子数%以上，进一步优选为1原子数%以上。
此外，为了使亲水性高分子保持于中空纤维膜的表面，有利的是交联点多、即重均分子量大的高分子。然而，如果重均分子量过高，则由于高粘性、凝胶化而变得难以以中空纤维膜表面上的均匀状态保持膜表面，变得无法形成溶胀的弥散层。另一方面，如果重均分子量过低，则可能导致其溶出。因此，亲水性高分子的重均分子量优选为5000~1500000、更优选为10000~1000000。
对于亲水性高分子，可以使用单一重均分子量的高分子，也可以将重均分子量不同的高分子混合多种使用。此外，也可以使用将市售的产品进行精制从而缩窄重均分子量分布得到的高分子。
作为亲水性高分子而使用聚乙烯基吡咯烷酮(以下记作PVP)时，优选被称为K15~K120的高分子。为了提高亲水性，PVP的重均分子量优选为10000以上，更优选为40000以上。PVP是使N-乙烯基吡咯烷酮发生乙烯基聚合而得到的水溶性高分子，例如以BASF公司制造的ルビテック(注册商标)、ISP公司制造的プラスドン(注册商标)、第一工业制药株式会社制造的ピッツコール(注册商标)的商品名而市售有各种分子量的制品。
作为PVP与乙酸乙烯酯的共聚物，市售有其重量比例以PVP:乙酸乙烯酯的比例计为(7:3)、(6:4)、(5:5)或(3:7)等的制品，优选使用重量比例为6/4的BASF公司制造的コリドン(注册商标)的VA64、VA73、VA55、VA37或PVC55等。
作为控制流入侧空间的中空纤维膜表面的亲水性高分子的存在率的方法，没有特别限定，存在在中空纤维膜的制造过程中使其混入至制膜原液中的方法、在制膜时使亲水性高分子溶液与表面接触的方法、在表面上涂覆亲水性高分子的方法等。进一步，通过这些方法对表面赋予亲水性高分子后，可以通过放射线、热处理等使亲水性高分子的高分子交联于中空纤维膜，由此可以抑制亲水性高分子从中空纤维表面溶出。此外，亲水性高分子与中空纤维膜也可以通过化学反应来进行固定化。
在将所得到的中空纤维膜进行加热的加热交联中，存在于中空纤维膜表面的亲水性高分子彼此进行交联。为了使亲水性高分子彼此交联且不发生分解反应，加热交联的温度优选为120~250℃，更优选为130~200℃。此外，加热交联的时间优选为1~10小时，更优选为3~8小时。
在对所得到的中空纤维膜照射放射线的放射线交联中，亲水性高分子与聚砜系高分子进行交联。为了进行交联反应且不发生分解反应，放射线交联的照射剂量优选为5~75kGy，更优选为10~50kGy。作为照射的放射线，可以使用α射线、β射线、X射线、γ射线或电子射线，其中，优选为γ射线或电子射线。应予说明，为了容易进行交联反应，优选使供于放射线交联的中空纤维膜包含水。
在洗涤血小板中，代替制造时被去除的血浆，在血小板功能的保存稳定性高的保存液中悬浮血小板。在回收步骤中，作为用于回收中空纤维膜模块内的血小板的保存液，适合使用含有碳酸氢盐的保存液。在过滤步骤或清洗步骤中，由于与血小板的亲和性高，因此优选使用含有碳酸氢盐的保存液。
由碳酸氢盐会产生二氧化碳，因此将含有重碳酸的保存液流入至中空纤维膜模块中时，气泡混入中空纤维膜模块中会成为问题。如果气泡混入中空纤维膜模块中，则变得容易因气泡与血小板的接触而发生血小板的凝集，血小板回收率降低。此外，由于气泡阻塞中空纤维膜模块的流入侧空间的流路而导致液体变得不流动，洗涤、回收变得困难，蛋白的去除率、血小板回收率降低。因此，通过在血小板浮游液流入口的上游连接具有气室的回路，可以抑制由保存液产生的气泡进入中空纤维膜模块内。为了充分去除由保存液产生的气泡，气室的容积优选为1mL以上。另一方面，如果减小气室的容积，则腔室内的血小板滞留受到抑制，血小板回收率提高，因此气室的容积优选为30mL以下。
作为将血小板浮游液用中空纤维膜模块进行全量过滤的方法，存在以恒定压力进行送液的恒压过滤法和以恒定速度进行送液的恒速过滤法。如上所述，血小板浮游液的流动线速度会对血小板回收率产生影响，因此优选用可以控制流速的恒速过滤法进行全量过滤。作为用于以恒定速度流通血小板浮游液的送液手段，存在注射泵、滚子泵。滚子泵能够输送大量的血小板浮游液，故而优选。另一方面，由于滚子泵的挤轧会导致容易由含有碳酸氢盐的保存液产生气泡，因此优选从输送血小板浮游液的上游起以滚子泵、气室、中空纤维膜模块的顺序进行配置。
本发明中，由于难以产生血小板浮游液的速度不均、可以均匀地使用中空纤维膜、血小板的滞留也受到抑制，因此特别优选使用内压式用的中空纤维膜模块。
实施例
以下，举出实施例来详细说明本发明，但本发明不限定于这些。
透水性能的测定：
中空纤维膜模块的透水性通过下述方式算出：测定从中空纤维膜模块切出的中空纤维膜的单位膜面积的透水性能，并乘以中空纤维膜模块中内置的中空纤维膜的膜面积。首先，单位膜面积的透水性可以通过以下的方法来测定。切出中空纤维膜模块中内置的中空纤维膜。向塑料管中插入中空纤维膜，将中空纤维膜的两端灌封于塑料管两端部的内壁，制作有效长度为10cm的小型模块。调整中空纤维膜的根数，以使小型模块的膜面积达到0.003m2。对于膜面积，在中空纤维膜模块用于内压式的情况中为基于内径的膜面积，在中空纤维膜模块用于外压式的情况中为基于外径的膜面积。通过以下的式5算出小型模块的膜面积。在此，中空纤维膜模块内置有两种以上的中空纤维膜时，使中空纤维膜模块与小型模块中各中空纤维膜的根数比例相同，在膜面积的计算中，将针对各中空纤维膜通过式5算出的值进行累加。
A小型=D×π×L×n …式5
A小型 ：小型模块的膜面积(m2)
D ： 中空纤维直径(m)(内压式时为内径，外压式时为外径)
π ： 圆周率
L ： 有效长度(m)
n ： 中空纤维膜的根数。
对制作得到的小型模块施加1.3×104Pa的水压，测定释出至中空纤维膜的得到滤液的表面侧的单位时间的水量。对于施加水压的方向，在中空纤维膜模块用于内压式的情况中为以内压式对小型模块施加水压，在中空纤维膜模块用于外压式的情况中为以外压式对小型模块施加水压。通过以下的式6算出中空纤维膜的透水性能。
FM=Q/(T×P×A小型) …式6
FM ：中空纤维膜的透水性能(mL/hr/Pa/m2)
Q ：释出出的水量(mL)
T ：施加水压的时间(hr)
P ：水压(Pa)
A小型 ：小型模块的膜面积(m2)。
接着，用式7算出中空纤维膜模块的膜面积。在此，中空纤维膜模块内置有两种以上的中空纤维膜时，将针对各中空纤维膜通过式7算出的值进行累加。通过以下的式8算出中空纤维膜模块的透水性能。
AMD=D×π×L×n …式7
AMD ：中空纤维膜模块的膜面积(m2)
D ：中空纤维直径(m)(内压式时为内径，外压式时为外径)
π ：圆周率
L ：有效长度(m)
n ：中空纤维膜的根数
FMD=FM×AMD …式8
FMD ：中空纤维膜模块的透水性能(mL/Pa/hr)
FM ：中空纤维膜的透水性能(mL/hr/Pa/m2)
AMD ：中空纤维膜模块的膜面积(m2)。
血小板浮游液的过滤压力的测定：
测定血小板浮游液的浓度，以达到1.25×109个/mL的方式制备血小板浮游液。血小板浓度低时，通过离心分离使血小板沉降，去除上清液从而进行浓缩。血小板浓度高时，分出血小板浮游液的一部分，进行离心分离从而使血小板沉降，将上清液添加至原本的血小板浮游液中从而进行稀释。关闭洗涤血小板流出口，打开血小板浮游液流入口和滤液排出口，以50mL/分钟向血小板浮游液流入口流入经浓度调整的血小板浮游液200mL，进行全量过滤。测定血小板浮游液流入口的压力P1、洗涤血小板流出口的压力P2、滤液排出口的压力Po。通过以下的式9算出过滤压力。
过滤压力=(P1+P2)/2-Po …式9。
膜表面的开孔率的测定：
用扫描型电子显微镜拍摄作为与血小板浮游液接触一侧的流入侧空间的中空纤维膜的膜表面的1000倍图像。接着，用Matrox Inspector2.2(Matrox Electronic SystemsLtd.)进行使孔的部分反转为白色、除此之外的部分反转为黑色的图像处理，求出白孔的个数(以下记作“总开孔数”)和白孔部分的像素数的总和(以下记作“总开孔面积”)，通过以下的式10和式11，算出每1张图像的开孔率和平均孔径。针对5根中空纤维膜，分别随机地针对各10处，进行重复共计50次的这些测定作业，将针对所有50张图像的平均值作为流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率。应予说明，上述1000倍图像的拍摄条件如下所示。
图像尺寸：655×740像素
图像分辨率：0.140845μm/像素
图像面积S：9615.2μm2 (纵92.3μm×横104.2μm见方)
开孔率(%)=总开孔面积/图像尺寸×100 …式10
平均孔径(μm)=总开孔数×(总开孔面积/π)0.5 …式11。
中空纤维膜表面的亲水性高分子相对于全部分子的存在率的测定：
使流入侧空间的中空纤维膜的表面露出，用超纯水润洗后，将在室温、0.5Torr下干燥10小时得到的中空纤维膜作为测定样品。将样品安装于X射线光电子能谱装置(例如可以使用サーモフィッシャーサイエンティフィック公司制造的ESCALAB 220i-XL等)，调整检测器相对于X射线入射角的角度，以90°的测定角进行测定。由所得到的C1s、N1s和S2p各自的波谱面积强度、以及装置附属的相对灵敏度系数，求出自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的碳原子、氮原子和硫原子的存在比率。
在此，例如膜原材料为聚砜系高分子和聚乙烯基吡咯烷酮时，以90°的测定角用XPS进行测定，研究自膜表面起至10nm深度为止的碳原子、氮原子和硫原子的存在比率，通过以下的式12，可以算出自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的亲水性高分子的高分子相对于全部分子的存在率。
亲水性高分子相对于全部分子的存在率(质量%)=N×111/(N×111+S×442) …式12
N ：氮原子的存在比率
S ：硫原子的存在比率
111 ：聚乙烯基吡咯烷酮的重复单元数
442 ：聚砜系高分子的重复单元数。
中空纤维膜表面的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的存在率的测定：
以与中空纤维膜表面的亲水性高分子的存在率的测定同样的方式，以90°的测定角用ESCA进行测定，从自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的C1s的峰整体中，分割出源自酯基的成分的峰，由此算出全部碳原子中的源自酯基的碳的存在率。
更具体而言，从构成C1s的主要源自CHx、C-C、C=C和C-S的成分、主要源自C-O和C-N的成分、源自π-π＊卫星峰的成分、源自C=O的成分和源自酯基的成分这五种成分的峰整体中，分割出源自酯基的成分的峰，求出源自酯基的成分的峰面积相对于C1s的峰整体的面积之比(以下记作“源自酯基的峰面积比”)，从而可以算出。应予说明，源自酯基的成分的峰出现在源自CHx等的成分的主峰(285eV附近)起+4.0~4.2eV处。C1s的碳量(原子数%)乘以源自酯基的峰面积比(针对3处进行测定，算出其平均值(将小数第一位四舍五入)；源自酯基的峰面积比为0.4%以下时，作为检出限以下进行处理)而得到的值成为自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的存在率。
蛋白浓度测定：
蛋白浓度测定通过BCA法使用BCA PROTEIN ASSAY KIT(THERMO SCIENTIFIC公司制)来进行。对于测定样品，将血小板浮游液或洗涤血小板在2000×g、10分钟的条件下进行离心分离，使用其上清液。关于测定，首先制备BCA试剂和标准曲线用的样品。在样品的稀释中，使用作为用于制造洗涤血小板的保存液的M-sol。按照试剂盒的规格，对标准曲线用样品或测定样品添加BCA试剂，在室温下使用微混合器搅拌10秒钟。然后，在37℃下温育30分钟。将样品降温至室温后，测定波长562nm处的样品吸光度。测定吸光度的波长不必严格地相同，只要在其附近的波长±20nm左右的范围内即可。由标准曲线样品画出蛋白浓度与吸光度的标准曲线，将测定样品的吸光度代入标准曲线的式中，由此求出测定样品的蛋白浓度。
洗涤血小板的制备：
10单位的血小板浮游液含有2×1011至3×1011个血小板，液量约为200mL。用多项目自动血球计数装置XT1800i(シスメック公司制)测定血小板浮游液中的血小板个数。测定血小板浮游液的蛋白浓度。
向テルモ公司制造的Solacet F(注册商标)746.2mL中添加大塚制药公司制造的Meylon(注册商标)52.2mL、テルモ公司制造的ACD-A液126.8mL、大塚制药公司制造的硫酸镁补偿液(1mEq/mL)3.2mL、大塚制药公司制造的蒸馏水71.6mL并混合，制备作为人工保存液的M-sol 1L。
将10单位的血小板浮游液200mL用其2倍量的M-sol 400mL稀释。用M-sol使回路管内形成液封，连接于中空纤维膜模块的血小板浮游液流入口。进一步，在回路中，在滚子泵与中空纤维膜模块之间设置容量为13mL的气室。向中空纤维膜模块内流入M-sol，将中空纤维膜模块内的液体置换成M-sol。关闭洗涤血小板流出口，打开血小板浮游液流入口和滤液排出口，将已稀释的血小板浮游液以50mL/分钟的流量从中空纤维膜模块的血小板浮游液流入口流入。血小板浮游液经由中空纤维膜模块的流入侧空间被中空纤维膜过滤，滤液通过中空纤维膜模块的过滤侧空间，从滤液排出口释出。此时，由于血小板不会透过中空纤维膜，因此滞留于中空纤维膜模块的流入侧空间，透过中空纤维膜的蛋白和水分以滤液的形式被排出。血小板浮游液全部流过后，在相同的路径中以50mL/分钟流通作为洗涤液的M-sol 1000mL。接着，关闭滤液排出口，打开血小板浮游液流入口和洗涤血小板流出口，以250mL/分钟的流速将作为保存液的M-sol 200mL从血小板浮游液流入口流入至中空纤维膜模块的流入侧空间，从洗涤血小板流出口释出。测定所得到的洗涤血小板的血小板浓度和蛋白浓度。由血小板浮游液和洗涤血小板的浓度和液量，使用式13算出蛋白去除率，使用式14算出血小板回收率。
蛋白去除率(%)=(1-(Co1×Vo)/(Ci1×Vi))×100 …式13
Co1：洗涤血小板的蛋白浓度(mg/mL)
Ci1：血小板浮游液的蛋白浓度(mg/mL)
Vo：洗涤血小板的液量(mL)
Vi：血小板浮游液的液量(mL)
血小板回收率(%)=((Co2×Vo)/(Ci2×Vi))×100 …式14
Co2：洗涤血小板的血小板浓度(个/mL)
Ci2：血小板浮游液的血小板浓度(个/mL)
Vo：洗涤血小板的液量(mL)
Vi：血小板浮游液的液量(mL)。
(实施例1)
将由15份ユーデル(注册商标)聚砜(P3500；ソルベイ公司)、8份PVP(K90；ISP公司)、75份DMAC和2份水构成的混合物在90℃下进行混合溶解后，将保温至50℃的混合物作为制膜原液。此外，将向由80份DMAC和20份水构成的混合溶液中添加30份PVP(K30；ISP公司)并混合溶解得到的混合物作为芯液。
使用外径1.0mm/内径0.7mm的孔型双重圆筒型喷头，分别同时从外侧的筒喷出制膜原液，并从内侧的筒喷出芯液，使其通过设定于30℃的长度为70mm的干式部分后，浸渍于加入有由85份水和15份DMAC构成的混合溶液的90℃凝固浴中从而使其凝固，进一步用80℃的温水浴进行温水清洗，然后卷取至卷筒上，得到湿润状态的中空纤维膜。应予说明，使制膜速度为40m/分钟时，中空纤维膜内径达到300μm、中空纤维膜的膜厚达到80μm。
将所得到的湿润状态的中空纤维膜裁断成0.4m的长度并分装，在90℃的温水浴中浸渍50分钟从而进行温水清洗，然后，在100℃下进行10小时的干燥处理，进一步通过干热干燥机在170℃下进行5小时的加热交联处理，由此得到中空纤维膜。
由所得到的中空纤维膜以如下所述的方式制作中空纤维膜模块。首先，向筒状的塑料制构件中插入通过上述制膜操作而得到的6864根中空纤维膜的束，将端部通过由聚氨酯树脂构成的灌封剂进行封止从而设置分隔壁，沿着与筒状构件的截面平行的方向切割灌封剂使得端部的中空纤维膜两面均朝向外侧开口，在远离滤液排出口一侧的筒状构件端部安装具有血小板浮游液流入口的容积为8.2mL的顶盖，在另一侧安装具有洗涤血小板流出口的容积为8.2mL的顶盖，所述筒状的塑料制构件为内径50mm且长度290mm的尺寸的筒状构件，滤液排出口被设置在自筒状构件端面起21mm的部位、即自筒状构件端面起相对于端面长度为7%的部位。向内置有中空纤维膜的外壳内填充溶解有0.1质量%的乙醇的VA641000ppm水溶液，从外壳的外侧照射γ射线25kGy来进行放射线照射交联处理，从而得到中空纤维膜模块。所得到的中空纤维膜模块为内压式用，中空纤维膜模块的流入侧空间为两个顶盖的内侧和中空纤维膜的中空部。
中空纤维膜的有效长度(L)为255mm，中空纤维膜中空部的截面面积(A)(垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积)为0.00049m2。因此，中空纤维膜的有效长度(L)相对于中空纤维膜中空部的截面面积(A)之比(L/A)的值为520m-1。中空纤维膜模块的流入侧空间的容积为155mL。中空纤维膜模块的透水性能为125mL/Pa/hr。流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率为17.3%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的亲水性高分子的存在率为54.2%，流入侧空间的中空纤维膜表面的自表面起至10nm深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的峰面积百分率为0.5原子数%。过滤压力的测定中，最大压力为5kPa。
进行洗涤血小板的制备时，血小板回收率为97.5%，蛋白去除率为93.5%。由于中空纤维膜模块的透水性能高、过滤压力难以上升，因此，全量过滤法中的血小板回收率高。可以制造血小板浓度高、蛋白浓度低的洗涤血小板。将上述结果作为实施例1示于表1。
(实施例2)
使筒状构件的内径为44mm、顶盖的容积为6.4mL、插入的中空纤维膜根数为5243根，除此之外，以与实施例1同样的方式制作中空纤维膜模块。
中空纤维膜的有效长度(L)为255mm，中空纤维膜中空部的截面面积(A)(垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积)为0.00037m2。因此，中空纤维膜的有效长度(L)相对于中空纤维膜中空部的截面面积(A)之比(L/A)的值为689m-1。中空纤维膜模块的流入侧空间的容积为118mL。中空纤维膜模块的透水性能为95mL/Pa/hr。流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率为17.3%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的亲水性高分子的存在率为54.2%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的峰面积百分率为0.5原子数%。过滤压力的测定中，最大压力为7kPa。
进行洗涤血小板的制备时，血小板回收率为96.5%，蛋白去除率为98.6%。将上述结果作为实施例2示于表1。
(实施例3)
使筒状构件的内径为40mm、顶盖的容积为5.3mL、插入的中空纤维膜根数为4494根，除此之外，以与实施例1同样的方式制作中空纤维膜模块。
中空纤维膜的有效长度(L)为255mm，中空纤维膜中空部的截面面积(A)(垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积)为0.00032m2。因此，中空纤维膜的有效长度(L)相对于中空纤维膜中空部的截面面积(A)之比(L/A)的值为796m-1。中空纤维膜模块的流入侧空间的容积为101mL。中空纤维膜模块的透水性能为82mL/Pa/hr。流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率为17.3%，流入侧空间的中空纤维膜表面的自表面起至10nm深度为止的亲水性高分子的存在率为54.2%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的峰面积百分率为0.5原子数%。过滤压力的测定中，最大压力为7kPa。
进行洗涤血小板的制备时，血小板回收率为82.9%，蛋白去除率为98.1%。将上述结果作为实施例3而示于表1。
(实施例4)
使筒状构件的内径为38mm、顶盖容积为4.8mL、插入的中空纤维膜根数为3995根，除此之外，以与实施例1同样的方式制作中空纤维膜模块。
中空纤维膜的有效长度(L)为255mm，中空纤维膜中空部的截面面积(A)(垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积)为0.00028m2。因此，中空纤维膜的有效长度(L)相对于中空纤维膜中空部的截面面积(A)之比(L/A)的值为910m-1。中空纤维膜模块的流入侧空间的容积为90mL。中空纤维膜模块的透水性能为72mL/Pa/hr。流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率为17.3%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的亲水性高分子的存在率为54.2%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的峰面积百分率为0.5原子数%。过滤压力的测定中，最大压力为20kPa。
进行洗涤血小板的制备时，血小板回收率为69.9%，蛋白去除率为97.0%。将上述结果示于表1。
(实施例5)
使筒状构件的长度为220mm、插入的中空纤维膜根数为4600根，除此之外，以与实施例1同样的方式制作中空纤维膜模块。
中空纤维膜的有效长度(L)为198mm，中空纤维膜中空部的截面面积(A)(垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积)为0.00032m2。因此，中空纤维膜的有效长度(L)相对于中空纤维膜中空部的截面面积(A)之比(L/A)的值为614m-1。中空纤维膜模块的流入侧空间的容积为88mL。中空纤维膜模块的透水性能为85mL/Pa/hr。流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率为17.3%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的亲水性高分子的存在率为54.2%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的峰面积百分率为0.5原子数%。过滤压力的测定中，最大压力为6kPa。
进行洗涤血小板的制备时，血小板回收率为96.7%，蛋白去除率为98.2%。将上述结果示于表1。
(比较例1)
使筒状构件的内径为19mm、顶盖容积为1.2mL、插入的中空纤维膜根数为1000根，除此之外，以与实施例1同样的方式制作中空纤维膜模块。
中空纤维膜的有效长度(L)为255mm，中空纤维膜中空部的截面面积(A)(垂直于外壳长度方向的流入侧空间的截面面积)为0.00007m2。因此，中空纤维膜的有效长度(L)相对于中空纤维膜中空部的截面面积(A)之比(L/A)的值为3642m-1。中空纤维膜模块的流入侧空间的容积为23mL。中空纤维膜模块的透水性能为19mL/Pa/hr。流入侧空间的中空纤维膜表面的开孔率为17.3%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的亲水性高分子的存在率为54.2%，自流入侧空间的中空纤维膜表面起至10nm深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的峰面积百分率为0.5原子数%。过滤压力的测定中，最大压力为64kPa。
进行洗涤血小板的制备时，血小板回收率为32%，蛋白去除率为98.2%。与实施例1相比，中空纤维膜的透水性低、L/A大、中空纤维膜模块的流入侧空间的容积小，因此，在全量过滤时容易因血小板的凝集而发生压力上升，血小板回收率降低。将上述结果示于表1。
[表1]
工业实用性
通过使用本发明的中空纤维膜模块，可以在不使血小板浓度降低的情况下从血小板浮游液中高效地去除蛋白等夹杂物，可以制造蛋白浓度低、血小板浓度高的洗涤血小板。
附图标记说明
1…内压式用的中空纤维膜模块、2…筒状构件、3…顶盖、4…顶盖、5…中空纤维膜、6…血小板浮游液流入口、7…洗涤血小板流出口、8…滤液排出口、9…分隔壁、10…分隔壁、11…流入侧空间、12…过滤侧空间、13…中空纤维膜中空部、14…外压式用的中空纤维膜模块、15…气室、16…滚子泵、17…管夹。

Claims (9)

1. 中空纤维膜模块，其为从血小板浮游液中去除夹杂物并清洗血小板的中空纤维膜模块，其具备：
外壳，所述外壳具有血小板浮游液流入口、洗涤血小板流出口和滤液排出口；和
中空纤维膜，所述中空纤维膜具有所述血小板不通过但所述夹杂物会通过的孔，其被配置于所述外壳的内部，过滤所述血小板浮游液；
流入侧空间的容积为30~400mL，并且模块透水性能为50~300mL/Pa/hr，所述流入侧空间与所述血小板浮游液流入口连通并容纳被所述外壳内的所述中空纤维膜过滤之前的所述血小板浮游液。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜模块，其中，所述中空纤维膜的有效长度(L)与垂直于所述外壳的长度方向的所述流入侧空间的截面面积(A)之比(L/A)为250~1300m-1。
3.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜模块，其中，将1.25×109个/mL的血小板浮游液200mL以50mL/分钟的流速进行全量过滤时过滤压力的最大压力为30kPa以下。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的中空纤维膜模块，其中，面向所述流入侧空间的中空纤维膜的表面的开孔率为10~30%。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的中空纤维膜模块，其中，所述中空纤维膜是由聚砜系高分子构成的膜。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的中空纤维膜模块，其中，自面向所述流入侧空间的中空纤维膜的表面起至10nm的深度为止的亲水性高分子相对于全部分子的存在率为40~60质量%。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的中空纤维膜模块，其中，自面向所述流入侧空间的中空纤维膜的表面起至10nm的深度为止的源自酯基的碳原子相对于全部碳原子的存在率为0.1~10原子数%。
8. 血小板浮游液清洗用装置，其具备：
根据权利要求1~7中任一项所述的中空纤维膜模块；以及
配置于血小板浮游液流入口的上游侧且容积为1~30mL的气室。
9.根据权利要求8所述的血小板浮游液清洗用装置，其中，将滚子泵配置于相对于所述气室的所述血小板浮游液的液流的上游侧。
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