CN1060933C - 云谷霉素在制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
一种具有已知结构的云谷霉素，体外试验用培养的人体癌细胞(KB)细胞，克隆形成测定法检测，它对KB细胞有杀伤作用，抑制50%克隆形成的浓度(IC50)为3μg/ml；体内试验用结肠癌26和肉瘤180，分别取结肠癌26组织小块接种在BALB/c小鼠腋部皮下或取小鼠肉瘤180腹水加生理盐水(1∶3)稀释，接种于昆明小鼠腋部皮下，24小时后经腹腔内注射(ip)和灌胃(po)给药，抑瘤率分别为结肠癌与临床常用的抗癌药5-氟尿嘧啶相近，开拓了云谷霉素治疗肿瘤新用途。
Description
云谷霉素(Yungumycin)是从我国云南省关坪自然保护区土壤中分离得到的链霉菌2321号菌株产生的抗肿瘤活性物质。研究证明云谷霉素对体外培养的肿瘤细胞显示杀伤作用，对实验动物肿瘤有显著疗效，有可能用于肿瘤治疗。(云谷霉素的产生菌已保藏在“中国微生物菌各保藏管理委员会普通微生物中心”，北京中关村。保藏日期1995的7月26日，编号0234)
经理化性质与鉴别研究确定，云谷霉素与前已报道的谷氏菌素(gougerotin)相同，其化学结构如下：
据早期文献报道，谷氏菌素是广谱抗菌抗生素，但仅有弱的抗菌活性：未报道有抗肿瘤活性(Journal of Antibiotics，Series A，1962；15：93)。据报道星霉素(asteromycin)与谷氏菌素相同，星霉素在体外试验对HeLa细胞有抑制作用，有效浓度为1-2μg／ml；据称星霉素腹腔内注射对小鼠肉瘤180(腹水型)有活性，但未报道具体数据(Journal of Antibiotics，1972；25：548)。庆丰霉素据报告是一个化学结构与谷氏菌素相类似的抗生素，但未报道有抗肿瘤活性(微生物学报，1975；15：101)。宁南霉素据称为谷氏菌素同分异构体，未报告有抗肿瘤作用(中华人民共和国发明专利申请公开说明书，申请号93104287．9)。综上所述，迄今国内外未见报道谷氏菌素动物体内试验对肿瘤有确切疗效，也未见报道谷氏菌素应用于临床肿瘤治疗。云谷霉素经研究确定与谷氏菌素相同。本项发明的研究证明，云谷霉素对动物肿瘤有显著疗效，可能用于治疗肿瘤。
本发明的目的是利用云谷霉素(谷氏菌素)作为抗肿瘤药物，治疗肿瘤。
本项发明的内容与要点是：
1．云谷霉素对肿瘤细胞的杀伤作用 体外培养人体癌细胞(口腔鳞癌KB细胞)，用克隆形成测定法检测，药物与癌细胞接触6天，研究证明云谷霉素对KB细胞有杀伤作用，抑制50％克隆形成的浓度(IC50)为3μg／ml(附图1)。
2．云谷霉素对小鼠结肠癌的疗效 取结肠癌26的瘤组织小块(直径2mm)接种在BALB／c小鼠腋部皮下；接种后24小时经腹腔内注射(ip)或灌胃(po)给药，对照组动物给予生理盐水，10天后处死动物，取肿瘤称重量，计算抑瘤率。研究结果表明．云谷霉素ip给药对肠癌26有一定疗效，抑瘤率为41％-43％，p＜0．01(表1)。云谷霉素po给药有显著疗效，抑瘤率可达72％-86％(表2)。
表1云谷霉素腹腔内注射对小鼠结肠癌26的抑制作用
皮下接种肿瘤，ip给予云谷霉素；n=6*p＜0．05，**p＜0．01，与对照组比较。
表2云谷霉素灌胃给药对小鼠结肠癌26的抑制作用
| 剂量(mg／kg) | 动物死亡数 | 体重(g)开始／结束 | 瘤重(g)X=SD | 抑制率(％) | |
| 对照云谷霉素 | 12．5×325．0×3 | 001 | 22．7／19．422．5／15．222．4／16．9 | 1．40=0．190．39=0．150．20=0．08 | 72**86** |
皮下接种肿瘤，灌胃给予云谷霉素；n=6
**p＜0．01，与对照组比较。
3．云谷霉紊对小鼠肉瘤180的疗效 取小鼠肉瘤180腹水加生理盐水(1∶3)稀释，接种子昆明种小鼠腋部皮下，每鼠0．2ml。接种后24小时灌胃给予云谷霉素，对照动物给予生理盐水，10天后处死动物，取肿瘤称重量，计算抑瘤率。研究结果表明，云谷霉素灌胃给药对小鼠肉瘤180(实体型)有显著疗效，使用可耐受剂量(25mg／kg)，单次给药的抑瘤率可达83％，p＜0．01；使用较小剂量(15mg／kg和20mg／kg)，3次给药的抑瘤率分别为72％和81％，p＜0．01(表3)。表3 云谷霉紊灌胃给药对小鼠肉瘤180的抑制作用
皮下接种肿瘤，ip给予云谷霉素；n=10**p＜0．01，与对照组比较。
4．云谷霉素与5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用比较 采用上述(3)的试验方法，小鼠皮下接种肉瘤180细胞，灌胃给予云谷霉素或5-氟脲嘧啶，使用剂量分别相当于1／3LD50，即云谷霉素15mg／kg，5-氟脲嘧啶40mg／kg；共给药3次。研究结果证明，云谷霉素与5-氟脲嘧啶对肉瘤180(实体型)的疗效相近，抑瘤率分别为72％和70％，两者比较p＞0．05(附图2)。
5．云谷霉素的毒性 对小鼠的急性毒性LD50(po)为90mg／kg。云谷霉素灌胃给药组动物(25mg／kg×1或25mg／kg×3，对肉瘤180的抑瘤率为83％)，经病理组织学检查，心、肺、肝、肾、脾、胃、小肠等均未见毒性病变。
本发明的优点与积极效果是：为云谷霉素(谷氏菌素)开拓了新的用途。云谷霉素口服给药对实验动物肿瘤有显著疗效。云谷霉素与目前临床使用的5-氟脲嘧啶的抗肿瘤效果相近，但化学结构有别，预期云谷霉素(谷氏菌素)用于临床肿瘤治疗，将可取得良好的效果。
附图说明：
图1云谷霉素对口腔鳞癌KB细胞的杀伤作用；
图2云谷霉素与5-氟脲嘧啶对小鼠肉瘤150的抑制作用。
(n=10)
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1．云谷霉素在制备抗肿瘤药物中的应用。
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