CN106084002A - 杂交环状文库和其筛选 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新颖类型的杂交环状文库，其含有天然产物的已知蛋白质结合域。还提供制造所述文库的合成方法，和使用部分地分裂‑合并的文库化合物对命中点进行去卷积的方法。所述方法适用于与整个人类蛋白质组一起用以筛选结合命中点的所述文库并且用于鉴别命中点。

Description

杂交环状文库和其筛选
本申请是发明名称为“杂交环状文库和其筛选”、申请号为“201180063026.5”、申请日为2011年11月29日的申请的分案申请。
发明背景
发明领域
本发明大致涉及杂交环状分子，并且更具体地说涉及基于天然产物环孢霉素A(cyclosporine A，CsA)、FK506和雷帕霉素(rapamycyin)的免疫亲和素(immunophilin)配体家族的杂交环状文库；和筛选由蛋白质芯片上的基因组编码的蛋白质或在基于细胞和基于靶标的分析中阐明蛋白质的功能的方法。
背景信息
免疫亲和素配体家族由以下3个成员组成：环孢霉素A(CsA)、FK506和雷帕霉素，它们都是具备有效免疫抑制或抗癌活性的天然产物。不同于其他生物活性小分子，这些天然产物具有一种前所未有并且不同寻常的作用模式——通过诱导两种不同蛋白质之间的二聚三元复合物来发挥作用。它们各自结合于充足并且小的细胞溶质免疫亲和素，它们还具有肽基脯氨酰顺-反异构酶活性并且牵涉于蛋白质折叠中。因此，CsA结合免疫亲和素的亲环素(CyP)家族；FK506和雷帕霉素都结合FKBP。免疫亲和素-药物复合物的形成本身不具有显著的细胞结果。正是这些复合物与其相应靶标蛋白质的后续结合导致抑制T细胞活化或肿瘤细胞生长。在CsA和FK506的情况下，CyP-CsA和FKBP-FK506复合物结合于蛋白质磷酸酶钙调神经磷酸酶(calcineurin)并且抑制它的酶促活性。在雷帕霉素的情况下，FKBP-雷帕霉素复合物结合于PI3激酶同系物，雷帕霉素靶蛋白(Target of Rapamycin，TOR)。存在许多与此天然产物家族相关的独特性质。第一，除了个别蛋白质靶标的酶促活性之外，它们能够通过募集相应免疫亲和素靶向相对较大的靶标蛋白质表面，能够抑制蛋白质间相互作用。第二，通过其与免疫亲和素的结合，它们更稳定并且对通过血细胞和红血细胞两者中与免疫亲和素的相互作用进行的体内降解不太敏感。第三，免疫亲和素-结合域向大环赋予固有稳定性。因此，含有FKBP-结合域或CyP-结合域的大环具有作为新先导物用于开发欲用于治疗疾病的药物的巨大潜力。
在完成对人类基因组的测序和注释后，我们现在拥有基因组中编码的所有人类蛋白质的一个完整的目录。然而，大多数这些蛋白质的功能仍然未知。一种阐明这些蛋白质的功能的方式是寻找特异性结合于所关注的蛋白质并且扰乱其生物化学和细胞功能的小分子配体。因此，现今化学生物学家的一个重大挑战是找到新蛋白质的新小分子探针以有助于对其功能的阐明。开发蛋白质芯片中的最近进展已经给针对几乎整个人类蛋白质组同时筛选化学文库提供了令人激动的新机遇。呈玻璃载片形式的单一芯片足以按重复阵列展现整个蛋白质组。最近，已经制造在单一载片上展现17,000个人类蛋白质的蛋白质芯片。使用人类蛋白质芯片用于筛选的一个主要优势在于，可以在小体积的分析缓冲液(<3mL)中同时询问整个被展现的蛋白质组。然而，用大多数(如果不是所有的话)现存化学文库筛选人类蛋白质芯片因缺乏用于检测配体与这些芯片上的蛋白质的结合的通用读出结果而还不可行。尽管可能向合成文库中的个别化合物中加入人工标签，但通常所加入的标签本身会干扰配体的活性。因此，仍然需要用于筛选针对人类蛋白质组的化学文库的新化合物和方法。
发明概要
本发明通过提供新化合物和用于筛选针对由基因组编码的蛋白质的化学物文库的方法来解决了这些问题和其他问题。
因此，在一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
是单键或双键；
X1是O或NR6；
Y是-C(O)-或
X2是(CH2)m、O或NR6；
Z是
W是O、CH、CH2、CR4或CR5；
L1和L2各自独立地是直接键、被取代的或未被取代的-(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每一个烷基、烯基和炔基可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
每一个m独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
每一个n独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是氢、羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是保护基；
R6是氢或烷基；
其中所述效应子结构域具有式II：
其中：
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或烷基；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基硫基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16或-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
j是选自0、1和2的整数；
R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或
R16和R19如上文所描述，并且R17和R18与它们所连接的N原子一起形成被取代的或未被取代的5、6或7元杂环烷基或被取代的或未被取代的5元杂芳基，
其中关于R8、R10、R12和R14所列的上述基团中的每一者可以任选地独立地被1到3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16和-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18。
在另一个实施方案中，本公开提供通过向需要其的患者施用式I化合物来治疗患者的癌症的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供通过向需要其的患者施用式I化合物来抑制患者的免疫系统的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供制备式I化合物的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供通过以下来测定人类基因组中编码的蛋白质的功能的方法：
a)使用人类蛋白质芯片针对人类基因组中编码的蛋白质筛选杂交组合肽或非肽化合物文库，其包括天然产物雷帕霉素或FK506的FKBP结合域(FKBP)；
b)使用抗V5抗体以及荧光标记的二级抗体检测化合物与芯片上的蛋白质的结合；
c)在芯片读取器上记录人类蛋白质芯片的荧光图案；
d)基于芯片上的荧光斑点的物理位置鉴别蛋白质；和
e)基于其被扰乱的生物化学和细胞功能测定蛋白质的功能。
在另一个实施方案中，本公开提供产生先导化合物作为FKBP同种型的高亲和力配体的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使用人类蛋白质芯片针对人类基因组中编码的蛋白质筛选杂交组合肽或非肽化合物文库，其包括天然产物雷帕霉素或FK506的FKBP结合域(FKBP)；
b)使用抗V5抗体以及荧光标记的二级抗体检测化合物与芯片上的蛋白质的结合；
c)在芯片读取器上记录人类蛋白质芯片的荧光图案；
d)基于芯片上的荧光斑点的物理位置鉴别蛋白质；和
e)测定先导化合物的结构。
附图简述
图1展示雷帕霉素和FK506和其各自的细胞靶标。
图2展示两种正交地分裂且合并的库。
图3展示蛋白质芯片上的命中点的检测。
发明详述
本文所用缩写具有其在化学和生物领域中的常规含义。
如本文所用，术语“一(a、an或a(n))”在关于一组取代基使用时，意指至少一个。举例来说，当化合物被“一”烷基或芳基取代时，化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代。此外，当部分被R取代基取代时，基团可以被称为“R取代的”。当部分为R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代并且每一个R取代基是任选地不同的。
本发明化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键结原理限制。因此，当基团可以被许多取代基中的一个或多个取代时，这些取代基被选择以便遵守化学键结原理并且得到并非固有地不稳定和/或将为本领域技术人员已知为在环境条件(如水性、中性和若干已知生理学条件)下可能不稳定的化合物。举例来说，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学键结原理经由环杂原子连接于分子的剩余部分，从而避免固有地不稳定化合物。
符号“-”和“～”表示部分与分子的剩余部分的连接点。
当取代基由其从左向右书写的常规化学式规定时，它们同样涵盖将起因于从右向左书写结构的化学上相同取代基，即-CH2O-等效于-OCH2-。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指直链(即非支链)或支链或环烃基或其组合，其可以是充分饱和、单不饱和或多不饱和的，或可以包括二价或多价基团，具有指定的碳原子数(即C1-C6意指1到6个碳；并且C1-C10意指1到10个碳)。
饱和烃基的实例包括但不限于如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团，例如分别是烯基和炔基。
不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高碳同系物和异构体。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，如以下例证但不限于-CH＝CH2-、-CH2CH＝CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH2-和-CH＝CHCH(CH2CH2CH3)CH2-。典型地，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，而其他烷基(或亚烷基)将具有10个或更少碳原子。“低碳烷基”或“低碳亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，一般具有8个或更少碳原子、典型地1到6个碳原子。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合意指由至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的群组的杂原子组成的稳定直链或支链或环烃基或其组合，并且其中氮、磷、和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P和S和Si可以置于杂烷基的任何内部位置处或烷基与分子的剩余部分连接所处的位置处。
杂烷基的实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。另外，多达两个或三个杂原子可以是连续的，如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如以下例证但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基来说，杂原子还可以占据一个或两个链末端(即亚烷基氧代、亚烷基二氧代、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团来说，连接基团的取向不由连接基团的化学式所书写的方向暗示。举例来说，式-C(O)OR'-表示-C(O)OR'-和-R'OC(O)-两者。如上文所述，如本文所用，杂烷基包括通过杂原子连接于分子的剩余部分的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R″、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当在叙述具体杂烷基(如-NR'R″等)后叙述“杂烷基”时，应理解，术语杂烷基和-NR'R″不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述具体杂烷基以增加清晰性。因此，本文术语“杂烷基”不应理解为排除具体杂烷基，如-NR'R"等。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环形式。另外，对于杂环烷基来说，杂原子可以占据杂环与分子的剩余部分连接所处的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“亚环烷基”和“杂亚环烷基”分别是指环烷基和杂环烷基的二价衍生物。
除非另有说明，否则术语“卤基”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤烷基”的术语意图包括单卤烷基和多卤烷基。举例来说，术语“卤基(C1-C4)烷基”意图包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和芳香族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(通常1到3个环)。术语“杂芳基”是指含有1到4个选自N、O和S的杂原子(在多环的情况下是在每一个单独的环中)的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。
杂芳基可以通过碳或杂原子连接于分子的剩余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹呤基和6-喹啉基。上文所述的每一芳基和杂芳基环系统的取代基选自下文所述的可接受的取代基的群组。术语“亚芳基”和“杂亚芳基”分别是指芳基和杂芳基的二价基团。
为简洁起见，术语“芳基”当与其他术语(例如芳基氧代、芳基硫代、芳基烷基)组合使用时包括如上文定义的芳基和杂芳基环两者。因此，术语“芳基烷基”意图包括芳基连接于烷基的那些基团(例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括碳原子(例如亚甲基)已经由例如氧原子置换的那些烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
当杂烷基、杂环烷基或杂芳基包括具体数目的成员(例如“3到7元的”)时，术语“成员”是指碳或杂原子。
如本文所用，术语“氧代”意指双键结于碳原子的氧。
每一个以上术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”和“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”以及其二价基团衍生物)意图包括所指示的基团的被取代的和未被取代的形式。每一类型的基团的取代基的实例在下文提供。
烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生基团(包括通常被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤素、-SiR'R″R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R',-C(O)NR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR'C(O)R″、-NR'-C(O)NR"R'"、-NR'C(O)OR″、-NR'-C(NR″R″')＝NR″″、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'SO2R″、-CN和-NO2，数目是从0到(2m'+1)变动，其中m1是该基团中碳原子的总数目。R'、R″、R″'和R″″各自独立地是指氢、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、被取代的或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。当本发明化合物包括多于一个R基团时，例如独立地选择每一R基团，如每一R'、R″、R″'和R″″基团在存在多于一个这些基团时一般。当R'和R"连接于同一氮原子时，它们可以与氮原子组合形成4元、5元、6元或7元环。举例来说，-NR'R"意图包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据取代基的以上讨论，本领域的技术人员应理解，术语“烷基”意图包括具有碳原子键结于除氢基以外的基团的基团，如卤烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于上文关于烷基所述的取代基，芳基和杂芳基(以及其二价衍生物)的例示性取代基不同并且选自例如：卤素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤素、-SiR'R″R″'、-OC(O)R、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR'C(O)R″、-NR'-C(O)NR"R″'、-NR'C(O)OR″、-NR'-C(NR'N″R″')＝NR""、-NR'-C(NR'R")＝NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'SO2R″、-CN和-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基，数目从0到芳香环系统上总开放价数变动；并且其中R'、R″、R″'和R″″各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。当本发明化合物包括多于一个R基团时，例如独立地选择每一R基团，如每一R'、R″、R″'和R″″基团在存在多于一个这些基团时一般。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CR'R″)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CR'R″-或单键，并且q是从0到3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地是-CR'R″-、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r是从1到4的整数。由此形成的新环的一个单键可以任选地被双键置换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CR'R″)s-X1-(CR″'R″″)d-的取代基置换，其中s和d独立地是从0到3的整数，并且X1是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R'、R″、R″'和R″″独立地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子“或“环杂原子”意图包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“氨基烷基”是指共价结合于亚烷基连接基团的氨基。氨基是-NR'R"，其中R'和R"典型地选自氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。
如本文所用，“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(B)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(ii)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(b)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基和未被取代的杂芳基。
如本文所用，“大小有限的取代基”意指选自上文关于“取代基”所述的所有取代基的基团，其中每一个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C20烷基，每一个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2到20元杂烷基，每一个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C4-C8环烷基，并且每一个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的4到8元杂环烷基。
如本文所用，“低碳取代基”意指选自上文关于“取代基”所述的所有取代基的基团，其中每一个被取代的或未被取代的烷基是被取代的或未被取代的C1-C6烷基，每一个被取代的或未被取代的杂烷基是被取代的或未被取代的2到8元杂烷基，每一个被取代的或未被取代的环烷基是被取代的或未被取代的C5-C7环烷基，并且每一个被取代的或未被取代的杂环烷基是被取代的或未被取代的5到7元杂环烷基。
本发明化合物可以以盐形式存在。本发明包括这些盐。可应用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(如谷氨酸)的盐。可以通过本领域技术人员已知的方法来制备这些盐。还包括碱加成盐，如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基酸盐或镁盐或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性官能度时，可以通过使这些化合物的中性形式与充足量的所需酸(净的或在合适惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的盐，以及衍生自有机酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)的盐。还包括氨基酸的盐(如精氨酸盐等)，和有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐。某些具体的本发明化合物含有碱性和酸性官能度两者，使得化合物可转化为碱或酸加成盐。
可以通过以常规方式使盐与碱或酸接触并且分离母体化合物来产生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质方面(如在极性溶剂中的溶解度)不同于各种盐形式。
术语“药学上可接受的盐”意图包括取决于本文所述化合物上可见的具体取代基部分用相对无毒酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性官能度时，可以通过使这些化合物的中性形式与充足量的所需碱(净的或在合适惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基酸盐或镁盐或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性官能度时，可以通过使这些化合物的中性形式与充足量的所需酸(净的或在合适惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的盐，以及衍生自相对无毒有机酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)的盐。还包括氨基酸的盐(如精氨酸盐等)，和有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参看例如Berge等人,《药物科学杂志》(Journal of Pharmaceutical Science),66:1-19(1977))。某些具体的本发明化合物含有碱性和酸性官能度两者，使得化合物可转化为碱或酸加成盐。
除了盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理学条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，可以通过化学或生物化学方法在离体环境中将前药转化为本发明化合物。举例来说，当与合适酶或化学试剂一起置于经皮贴片贮库中时，前药可以缓慢转化为本发明化合物。
通常在有机合成中使用保护基以便保护各种官能团，包括但不限于氨基、羰基、羧基、羟基、1,2-二醇和1,3-二醇。本领域技术人员将已知哪些官能团将需要保护，如何选择适当保护基，以及如何制备和去除这些基团以便将先已存在的官能团去遮蔽(T.W.Green,P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis),Wiley-Interscience,New York,1999)。
常见氨基保护基包括但不限于氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苯甲酯、乙酰胺、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苯甲胺、三苯基甲胺、亚苄基胺、对甲苯磺酰胺等。
常见羰基保护基包括但不限于二甲基缩醛、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、N,N-二甲基腙等。
常见羧基保护基包括但不限于甲酯、叔丁酯、苯甲酯、S-叔丁酯、2-烷基-1,3-噁唑啉等。
常见羟基保护基包括但不限于甲氧基甲醚(MOM)、四氢哌喃醚(THP)、叔丁醚(t-Bu)、烯丙醚、苯甲醚、叔丁基二甲基硅烷醚(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷醚(TBDPS)、乙酸酯、特戊酸酯、苯甲酸酯等。
常见1,2-二醇和1,3-二醇保护基包括但不限于缩丙酮、亚苄基缩醛等。
某些本发明化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且包含在本发明的范围内。某些本发明化合物可以以多晶或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所预期的用途来说都是等效的并且预期处于本发明的范围内。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学来说可以被定义为(R)-或(S)-或为(D)-或(L)-(对于氨基酸来说)的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式和个别异构体包含在本发明的范围内。本发明化合物不包括本领域中已知太不稳定以致不能合成和/或分离的化合物。本发明意图包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称中心时，并且除非另有规定，否则预期化合物包括E和Z几何异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体之一，所述异构体平衡地存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式。本领域技术人员显而易知，某些本发明化合物可以以互变异构形式存在，化合物的所有这些互变异构形式处于本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意图包括结构的所有立体化学形式，即每一个不对称中心的R和S构型。本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物处于本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意图包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。举例来说，除了用氘或氚置换氢、或用13C或14C富集的碳置换碳以外具有本发明结构的化合物处于本发明的范围内。本发明化合物还可以在构成这些化合物的原子中的一个或多个上含有非天然比例的原子同位素。举例来说，化合物可以被放射性同位素放射性标记，如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化形式(无论是否是放射性的)都包含在本发明的范围内。
如本文关于罹患病症的个体等所用的术语“受试者”、“患者”或“个体”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人类；非人类灵长类动物，如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和天竺鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人类。
关于具体疾病的术语“治疗(treating或treatment)”包括预防疾病。如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”和其他语法等效物包括缓解、减轻或改善疾病或病况症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病况，例如阻滞疾病或病况发展、减缓疾病或病况、导致疾病或病况消退、减缓由疾病或病况导致的状况或阻止疾病或病况的症状，并且预期包括预防。所述术语进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在病症。同样，治疗益处是在根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理学症状的情况下实现的，以便尽管患者仍然可能患有潜在病症，但在患者中观测到改进。在一些实施方案中，为达到预防益处，向处于患上具体疾病的风险中的患者或报道疾病的一种或多种生理学症状的患者(即使可能还没有做出对此疾病的诊断)施用组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除本文所述的化合物的生物活性或性质并且相对无毒的物质，如载剂或稀释剂，即在其他实施方案中，向个体施用物质而不导致非所需生物作用或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药物组合物”是指任选地与至少一种药学上可接受的化学组分(如但不限于载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)混合的生物活性化合物。
如本文所用，术语“载剂”是指促进化合物向细胞或组织中并入的相对无毒化学化合物或物质。
如本文所用，术语“激动剂”是指促进另一分子的活性或受体位点的活性的分子，如化合物、药物、酶活化剂或激素调节剂。
如本文所用，术语“拮抗剂”是指减弱或预防另一分子的作用或受体位点的活性的分子，如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂。
如本文所用，术语“调节”意味着直接或间接与靶标相互作用以便改变靶标的活性，包括(仅举例来说)促进靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩大靶标的活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指直接或间接与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂与拮抗剂的相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的衍生物或前药”是指式I化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯盐或其他衍生物，其在向接受者施用后能够直接或间接提供本文公开的化合物或其药学上活性的代谢物或残余物。尤其有利的衍生物或前药是在这些化合物向患者施用时(例如通过使得经口施用的化合物更易于吸收于血中)增加本文所述的化合物的生物利用度或促进母体化合物向生物隔室(例如大脑或淋巴系统)中的传递的衍生物或前药。
如本文所用，术语“促进”意味着增加或延长功效或持续时间(所需效应)。因此，关于促进治疗剂的效应，术语“促进”是指增加或延长系统上的其他治疗剂的功效或持续时间(效应)的能力。如本文所用，“促进有效量”是指足以促进所需系统中的另一治疗剂的效应的量。
如本文所用，术语“代谢物”是指在化合物代谢时形成的化合物的衍生物。
如本文所用，术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。
如本文所用，术语“代谢的”是指通过其具体物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总称。因此，在一些实施方案中，酶对化合物产生具体结构改变。举例来说，细胞色素P450催化多种氧化或还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。关于代谢的其他信息可以从《治疗剂的药理基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第9版,McGraw-Hill(1996)获得。
术语“基因组”包括但不限于人类基因组。其他基因组包括例如病毒，例如细菌噬菌体MS2、SV40、噬菌体Φ-X17、HIV、噬菌体λ和拟菌病毒(mimivirus)；细菌，例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、瘿木虱菌(Carsonella ruddi)、蚜虫巴克纳氏菌(buchnera aphidicola)、共生菌魏格沃斯菌(wigglesworthia glossinidia)和大肠杆菌(escherichia coli)；似变形虫，例如无恒变形虫(polychaos dubium)(“Amoeba”dubia)；植物，例如拟南芥(arabidopsis thaliana)、莲座状螺旋狸藻(genlisea margaretae)、川贝母(fritillaria assyrica)、毛果杨(populus trichocarpa)和衣笠草(parisjaponica)(日本本土苍白花瓣Japanese-native,pale-petal)；藓，例如小立碗藓(physcomitrella patens)；酵母，例如酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae)；真菌，例如构巢曲霉(aspergillus nidulans)；线虫，例如秀丽隐杆线虫(caenorhabditis elegans)和咖啡短体线虫(pratylenchus coffeae)；昆虫，例如黑腹果蝇(drosophilamelanogaster)(果蝇)、家蚕(bombyx mori)(蚕蛾)、意蜂(apis mellifera)(蜜蜂)、红火蚁(solenopsis invicta)(火蚁)、黑青斑河豚(tetraodon nigroviridis)(河豚类型)；哺乳动物，例如智人(homo sapiens)(人类)；和鱼，例如石斑鱼(protopterus aethiopicus)(石花肺鱼)等。
杂交环状文库
在一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
是单键或双键；
X1是O或NR6；
Y是-C(O)-或
X2是(CH2)m、O或NR6；
Z是
W是O、CH、CH2、CR4或CR5；
L1和L2各自独立地是直接键、被取代的或未被取代的-(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每一个烷基、烯基和炔基可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
每一个m独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
每一个n独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是氢、羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是保护基；
R6是氢或烷基；
其中所述效应子结构域具有式II：
其中：
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或烷基；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基硫基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16或-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
j是选自0、1和2的整数；
R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或
R16和R19如上文所描述，并且R17和R18与它们所连接的N原子一起形成被取代的或未被取代的5、6或7元杂环烷基或被取代的或未被取代的5元杂芳基，
其中关于R8、R10、R12和R14所列的上述基团中的每一者可以任选地独立地被1到3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16和-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18。
在另一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物，其中：
X是O或NR6；
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是甲硅烷基保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是甲硅烷基保护基；
R6是氢；
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或CH3；
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的环丙基、被取代的或未被取代的环丁基、被取代的或未被取代的环戊基、被取代的或未被取代的环己基、被取代的或未被取代的环庚基、或被取代的或未被取代的环辛基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的四氢呋喃基、被取代的或未被取代的四氢噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的1,3-二氧戊环基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的1,4-二噁烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的哌嗪基、被取代的或未被取代的吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基、或被取代的或未被取代的1,4-二噻烷基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的苯甲基、被取代的或未被取代的亚萘基、或被取代的或未被取代的联苯基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的三唑基、被取代的或未被取代的异噁唑基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的异噻唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的哒嗪基、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的三嗪基、被取代的或未被取代的苯并呋喃基、被取代的或未被取代的苯并(b)噻吩基、被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并异噁唑基、被取代的或未被取代的苯并噁唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的异喹啉基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、或被取代的或未被取代的萘啶基。
在另一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物，其中：
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，或
R1是其中是王树脂(Wang resin)；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是叔丁基二甲基甲硅烷基保护基；
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯甲基、被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的吲哚基、(CH2)nOR5、(CH2)nC(O)NR6R7或(CH2)nSR5；并且
R16、R17和R18各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物，其中：
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-O(C1-C6)烷基-、-C(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-O(C2-C6)烯基-、-C(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R8、R10、R12和R14各自独立地是H、CH3、CH2OH、CH2SH、CH(OH)CH3、CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2SCH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2C6C5、或
在另一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物，其中：
L1和L2各自独立地是-OCH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2、-CH2CH＝CHCH2-、-OCH2CH＝CHCH2CH2-、-OCH2CH＝CHCH2CH(CO2H)-、-CH2C(O)NHCH2CH2-或CH2CH(OCH3)＝C(CH3)CH2CH2；并且
R8、R10、R12和R14各自独立地是氨基酸丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的侧链。
在另一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物，其中所述化合物具有式II、III、IV、V或VI：
在另一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物，其中所述化合物具有式VII、VIII、IX或X：
在另一个实施方案中，本公开提供通过向患者施用式I化合物治疗有需要的患者的癌症的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供通过向患者施用式I化合物抑制需要其的患者的免疫系统的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供用于制备式I化合物的方法：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
是单键或双键；
X1是O或NR6；
Y是-C(O)-或
X2是(CH2)m、O或NR6；
Z是
W是O、CH、CH2、CR4或CR5；
L1和L2各自独立地是直接键、被取代的或未被取代的-(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每一个烷基、烯基和炔基可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
每一个m独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
每一个n独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是氢、羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是保护基；
R6是氢或烷基；
其中所述效应子结构域具有式II：
其中：
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或烷基；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基硫基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16或-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
j是选自0、1和2的整数；
R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或
R16和R19如上文所描述，并且R17和R18与它们所连接的N原子一起形成被取代的或未被取代的5、6或7元杂环烷基或被取代的或未被取代的5元杂芳基，
其中关于R8、R10、R12和R14所列的上述基团中的每一者可以任选地独立地被1到3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16和-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
所述方法包括以下步骤：a)使式XI化合物与所述效应子结构域偶联并且环化，得到所述式I化合物：
在另一个实施方案中，本公开提供制备式I化合物的方法，其中试剂六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻(PyBOP)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和N-甲基吡咯烷(NIMP)用于偶联。
在另一个实施方案中，本公开提供制备式I化合物的方法，其中试剂亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌用于环化。
在另一个实施方案中，本公开提供一种式I化合物，其通过本文所述的方法来制备。
在另一个实施方案中，本公开提供通过以下从可以与FKBP复合的形式结合于基因组中编码的蛋白质的化合物文库中鉴别化合物的方法：
a)使用蛋白质芯片针对基因组中编码的蛋白质筛选杂交组合肽或非肽化合物文库，其包括天然产物雷帕霉素或FK506的FKBP结合域(FKBP)；
b)使用抗V5抗体以及荧光标记的二级抗体检测化合物与芯片上的蛋白质的结合；
c)在芯片读取器上记录蛋白质芯片的荧光图案；
d)基于芯片上的荧光斑点的物理位置鉴别蛋白质；和
e)基于其被扰乱的生物化学和细胞功能测定蛋白质的功能。
在另一个实施方案中，本公开提供从可以与FKBP复合的形式结合于基因组中编码的蛋白质的化合物文库中鉴别化合物的方法，其中所述基因组是人类基因组；并且所述化合物文库具有式I：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
是单键或双键；
X1是O或NR6；
Y是-C(O)-或
X2是(CH2)m、O或NR6；
Z是
W是O、CH、CH2、CR4或CR5；
L1和L2各自独立地是直接键、被取代的或未被取代的-(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每一个烷基、烯基和炔基可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
每一个m独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
每一个n独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是氢、羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是保护基；
R6是氢或烷基；
其中所述效应子结构域具有式II：
其中：
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或烷基；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基硫基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16或-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
j是选自0、1和2的整数；
R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或
R16和R19如上文所描述，并且R17和R18与它们所连接的N原子一起形成被取代的或未被取代的5、6或7元杂环烷基或被取代的或未被取代的5元杂芳基，
其中关于R8、R10、R12和R14所列的上述基团中的每一者可以任选地独立地被1到3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16和-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18。
在另一个实施方案中，本公开提供测定基因组中编码的蛋白质的功能的方法，其中所述式I化合物中：
X是O或NR6；
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是甲硅烷基保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是甲硅烷基保护基；
R6是氢；
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或CH3；
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的环丙基、被取代的或未被取代的环丁基、被取代的或未被取代的环戊基、被取代的或未被取代的环己基、被取代的或未被取代的环庚基、或被取代的或未被取代的环辛基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的四氢呋喃基、被取代的或未被取代的四氢噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的1,3-二氧戊环基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的1,4-二噁烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的哌嗪基、被取代的或未被取代的吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基、或被取代的或未被取代的1,4-二噻烷基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的苯甲基、被取代的或未被取代的亚萘基、或被取代的或未被取代的联苯基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的三唑基、被取代的或未被取代的异噁唑基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的异噻唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的哒嗪基、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的三嗪基、被取代的或未被取代的苯并呋喃基、被取代的或未被取代的苯并(b)噻吩基、被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并异噁唑基、被取代的或未被取代的苯并噁唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的异喹啉基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、或被取代的或未被取代的萘啶基。
在另一个实施方案中，本公开提供从可以与FKBP复合的形式结合于基因组中编码的蛋白质的化合物文库中鉴别化合物的方法，其中所述式I化合物中：
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，或
R1是其中是王树脂；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是叔丁基二甲基甲硅烷基保护基；
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯甲基、被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的吲哚基、(CH2)nOR5、(CH2)nC(O)NR6R7或(CH2)nSR5；并且
R16、R17和R18各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本公开提供从可以与FKBP复合的形式结合于基因组中编码的蛋白质的化合物文库中鉴别化合物的方法，其中所述式I化合物中：
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-O(C1-C6)烷基-、-C(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-O(C2-C6)烯基-、-C(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R8、R10、R12和R14各自独立地是H、CH3、CH2OH、CH2SH、CH(OH)CH3、CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2SCH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2C6C5、
在另一个实施方案中，本公开提供从可以与FKBP复合的形式结合于基因组中编码的蛋白质的化合物文库中鉴别化合物的方法，其中所述式I化合物中：
L1和L2各自独立地是-OCH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2、-CH2CH＝CHCH2-、-OCH2CH＝CHCH2CH2-、-OCH2CH＝CHCH2CH(CO2H)-、-CH2C(O)NHCH2CH2-或CH2CH(OCH3)＝C(CH3)CH2CH2；并且
R8、R10、R12和R14各自独立地是氨基酸丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的侧链。
在另一个实施方案中，本公开提供产生先导化合物作为FKBP同种型的高亲和力配体的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使用蛋白质芯片针对基因组中编码的蛋白质筛选杂交组合肽或非肽化合物文库，其包括天然产物雷帕霉素或FK506的FKBP结合域(FKBP)；
b)使用抗V5抗体以及荧光标记的二级抗体检测化合物与芯片上的蛋白质的结合；
c)在芯片读取器上记录蛋白质芯片的荧光图案；
d)基于芯片上的荧光斑点的物理位置鉴别蛋白质；和
e)测定先导化合物的结构。
在另一个实施方案中，本公开提供产生先导化合物作为FKBP同种型的高亲和力配体的方法，其中所述基因组是人类基因组；并且所述化合物文库具有式I：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
是单键或双键；
X1是O或NR6；
Y是-C(O)-或
X2是(CH2)m、O或NR6；
Z是
W是O、CH、CH2、CR4或CR5；
L1和L2各自独立地是直接键、被取代的或未被取代的-(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每一个烷基、烯基和炔基可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
每一个m独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
每一个n独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是氢、羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是保护基；
R6是氢或烷基；
其中所述效应子结构域具有式II：
其中：
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或烷基；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基硫基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16或-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
j是选自0、1和2的整数；
R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或
R16和R19如上文所描述，并且R17和R18与它们所连接的N原子一起形成被取代的或未被取代的5、6或7元杂环烷基或被取代的或未被取代的5元杂芳基，
其中关于R8、R10、R12和R14所列的上述基团中的每一者可以任选地独立地被1到3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16和-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18。
在另一个实施方案中，本公开提供产生先导化合物作为FKBP同种型的高亲和力配体的方法，其中所述式I化合物中：
X是O或NR6；
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是甲硅烷基保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是甲硅烷基保护基；
R6是氢；
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或CH3；
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的环丙基、被取代的或未被取代的环丁基、被取代的或未被取代的环戊基、被取代的或未被取代的环己基、被取代的或未被取代的环庚基、或被取代的或未被取代的环辛基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的四氢呋喃基、被取代的或未被取代的四氢噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的1,3-二氧戊环基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的1,4-二噁烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的哌嗪基、被取代的或未被取代的吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基、或被取代的或未被取代的1,4-二噻烷基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的苯甲基、被取代的或未被取代的亚萘基、或被取代的或未被取代的联苯基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的三唑基、被取代的或未被取代的异噁唑基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的异噻唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的哒嗪基、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的三嗪基、被取代的或未被取代的苯并呋喃基、被取代的或未被取代的苯并(b)噻吩基、被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并异噁唑基、被取代的或未被取代的苯并噁唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的异喹啉基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、或被取代的或未被取代的萘啶基。
在另一个实施方案中，本公开提供产生先导化合物作为FKBP同种型的高亲和力配体的方法，其中所述式I化合物中：
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，或
R1是其中是王树脂；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是叔丁基二甲基甲硅烷基保护基；
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯甲基、被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的吲哚基、(CH2)nOR5、(CH2)nC(O)NR6R7或(CH2)nSR5；并且
R16、R17和R18各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本公开提供产生先导化合物作为FKBP同种型的高亲和力配体的方法，其中所述式I化合物中：
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-O(C1-C6)烷基-、-C(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-O(C2-C6)烯基-、-C(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R8、R10、R12和R14各自独立地是H、CH3、CH2OH、CH2SH、CH(OH)CH3、CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2SCH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2C6C5、或
在另一个实施方案中，本公开提供产生先导化合物作为FKBP同种型的高亲和力配体的方法，其中所述式I化合物中：
L1和L2各自独立地是-OCH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2、-CH2CH＝CHCH2-、-OCH2CH＝CHCH2CH2-、-OCH2CH＝CHCH2CH(CO2H)-、-CH2C(O)NHCH2CH2-或CH2CH(OCH3)＝C(CH3)CH2CH2；并且
R8、R10、R12和R14各自独立地是氨基酸丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的侧链。
在另一个实施方案中，本公开提供药物组合物，其包括式I化合物和药学上可接受的媒介物。
本发明是基于以下发现，大环内酯物天然产物的免疫亲和素配体家族的FKBP-结合域(FKBP)提供组合肽和非肽库的骨架并且还充当文库中每一种化合物的的嵌入式通用标签。具体来说，天然产物雷帕霉素的FKBP-结合域(FKBD)可以充当骨架以呈现组合肽和非肽库并且充当文库中每一种化合物的的嵌入式通用标签。这些杂交组合文库经得起使用蛋白质芯片通过利用FKBD的存在进行的全蛋白质组筛选，FKBD结合于荧光标记的抗体并且可以用针对标记的FKBP的荧光标记的抗体进行检测。另外，FKBD还可以向融合配体赋予稳定性和细胞透性，增加来自这些杂交组合文库的命中点易于应用于研究相关靶标蛋白质的细胞功能的机率。此研究已经产生可以被用作蛋白质功能的探针的新结构类别的配体。
免疫亲和素配体家族由以下3个成员组成：环孢霉素A(CsA)、FK506和雷帕霉素，它们都是具备有效免疫抑制或抗癌活性的天然产物。不同于其他生物活性小分子，这些天然产物具有一种前所未有并且非凡的作用模式——通过诱导两种不同蛋白质之间的二聚三元复合物：FKBP与其相应蛋白质靶标。它们各自结合于充足并且小的细胞溶质免疫亲和素，它们还具有肽基脯氨酰顺-反异构酶活性并且在蛋白质折叠中受牵连。因此，CsA结合免疫亲和素的亲环素(CyP)家族；FK506和雷帕霉素都结合FKBP。免疫亲和素-药物复合物的形成本身不具有显著细胞结果。这些复合物与其相应靶标蛋白质的后续结合导致抑制T细胞活化或肿瘤细胞生长。在CsA和FK506的情况下，CyP-CsA和FKBP-FK506复合物结合于蛋白质磷酸酶钙调神经磷酸酶并且抑制它的酶促活性。在雷帕霉素的情况下，FKBP-雷帕霉素复合物结合于PI3激酶同系物，称为雷帕霉素靶蛋白(TOR，也称为FKBP-雷帕霉素相关蛋白质/FRAP和雷帕霉素与FKBP12靶标/RAFT)。
FKBP-FK506-钙调神经磷酸酶和FKBP-雷帕霉素-TOR复合物的晶体结构显示，FK506和雷帕霉素都可以分为两个功能域，“FKBP-结合域”(FKBD)和“效应子”结合域，其分别调节其与钙调神经磷酸酶和TOR的相互作用(图1)。尽管FKBP与钙调神经磷酸酶之间在其三元复合物中存在大量蛋白质间相互作用，但FKBP与TOR之间的相互作用少得多，表明FKBP在通过雷帕霉素抑制TOR中的关键作用是结合于药物的FKBD并且向TOR呈现其效应子结构域。
FK506与雷帕霉素的结构的比较显示，它们共享几乎相同的FKBD，但每一者具有不同效应子结构域。通过用雷帕霉素的效应子结构域交换FK506的效应子结构域，可能将靶标从钙调神经磷酸酶变为TOR，其与彼此不具有序列、功能或结构类似性。另外，可以通过移植新结构到FK506和雷帕霉素的FKBD上来靶向其他蛋白质。因此，可以与蛋白质组间筛选(通过所述筛选针对人类蛋白质组中的每一种蛋白质测试库中的每一种化合物)结合通过移植足够大的组合文库到FKBD上来实现具有新靶标特异性的新化合物的产生，。
另外，雷帕霉素和FK506是用于预防器官移植、尤其肾移植中的免疫排斥的免疫抑制大环药物。雷帕霉素起初作为来自复活节岛(Easter Island)的土壤样品中的细菌吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)的产物发现。雷帕霉最初被开发为抗真菌剂，但后来被发现具备有效免疫抑制和抗增生性质并且可以用于治疗某些癌症中。FK506也是免疫抑制药物，其主要在异体器官移植之后用以降低患者的免疫系统的活性并且降低器官排斥的风险。其还可以用于治疗异位性皮炎(湿疹)、骨髓移植后的重度难治性葡萄膜炎、微小病变恶化和皮肤病况白癜风中的局部制剂中。FK506是1984年从含有细菌筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)的日本土壤样品的发酵液中发现的23元大环内酯。它通过T细胞减少白介素-2(IL-2)产生。
因此，在一些实施方案中，式I化合物可以被用作免疫抑制剂。这些化合物可以在移植之前、同时和/或之后被传递到接受者。具体来说，可以施用式I化合物以造成受试者的免疫抑制效应，以便移植的细胞不被那个受试者的免疫系统排斥。典型地，可以在整个移植治疗期间连续地施用式I的免疫抑制剂，典型地经数天或数周的时期；例如，治疗可以在每天每公斤体重约5到40mg的剂量范围下从约2到约20天变动。可以通过多种方式施用式I化合物，包括胃肠外、皮下、肺内、经口、鼻内施用等。优选地，通过经口施用来给予剂量。
雷帕霉素和其衍生物(包括式I化合物)是具有免疫抑制和抗肿瘤性质的有前途的治疗剂。通过特异性抑制mTOR蛋白质激酶来调节这些作用。mTOR充当响应于改变营养物水平控制细胞周期的进化保守的信号传导路径的一部分。mTOR信号传导网络含有多种肿瘤抑制基因(包括PTEN、LKB1、TSC1和TSC2)和多种原癌基因(包括PI3K、Akt和eIF4E)，并且mTOR信号传导在许多肿瘤类型中是组成性活化的。这些观测结果指出mTOR是抗癌剂(包括雷帕霉素和式I化合物)的理想靶标。包括式I化合物的雷帕霉素衍生物在单独和与其他治疗方式组合时都具有作为抗肿瘤剂的功效。这些化合物通过阻断肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长。免疫抑制作用起因于通过雷帕霉素阻断癌细胞增殖的相同机理对T和B细胞增殖的抑制。因此，除了免疫抑制之外，包括式I化合物的雷帕霉素衍生物可以充当抗癌剂。
式I化合物可以用于治疗增生病症，例如癌症，包括黑色素瘤和其他皮肤癌、乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、宫颈癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、脑癌和卵巢癌、神经退行性疾病、心脏肥大、疼痛、偏头痛、神经损伤疾病、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、囊性纤维化病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、过敏病症、炎症、神经系统病症、激素相关的疾病、器官移植相关的病况、免疫缺陷症、破坏性骨病、增生病症、感染性疾病、细胞死亡相关的病况、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性粒细胞性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况和CNS病症。式I化合物还可以用于通过向需要这一治疗的人类或动物受试者施用有效量的化合物通过调节mTOR活性治疗病况。
融合于雷帕霉素的FKBP结合域的组合文库的设计和合成基于以下发现提出，用四肽置换雷帕霉素的效应子结构域提供保持雷帕霉素的大部分高亲和力FKBP结合活性的雷帕霉素杂交化合物。
FKBD从雷帕霉素的先前合成涉及雷帕霉素的C-34处的固有不稳定酯键的初始裂解，这使得两个所得FKBD的重组变得必要。或者，本公开提供一种更简单并且更有效的从雷帕霉素制备所需FKBP的方法，同时在整个过程中保持整个FKBD完整。
如下文流程1中所示，雷帕霉素(1)降解并且重组两个片段(4)和(5)，得到FKBP结合所需的核心结构(6)。
流程1
试剂和条件：(a)3当量TBSOTf，2,6-二甲基吡啶，Et3N，CH2Cl2，0℃；(b)O3，-78℃，CH2Cl2/CH3OH，然后(CH3)2S；(c)Ph3PCHCO2CH3，CH2Cl2；(d)DBU，THF，0℃；(e)CH2N2，Et2O，0℃；(f)(Ph3P+Me)I-，NaH，THF；(g)LiOH水溶液，THF；(h)CO/(PPh3)2PdBr2/LiBr/H2SO4，DMF；然后酶水解；(i)4加上NHS，DCC，DMAP，CH2Cl2；然后加入5；(j)哌啶，DMF。
首先使用三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯使商购获得的雷帕霉素(1)经历C-40、C-28和C-10羟基的甲硅烷基保护((a)3当量TBDSOTf或TBSOTf，2,6-二甲基吡啶，三乙胺(Et3N)和二氯甲烷(CH2Cl2)在0℃下)。其他合适羟基保护基包括但不限于甲氧基甲醚(MOM)、四氢哌喃醚(THP)、叔丁醚(t-Bu)、烯丙醚、苯甲醚、叔丁基二苯基硅烷醚(TBDPS)、乙酸酯、特戊酸酯、苯甲酸酯等。
然后经由已知优化方案使用彻底臭氧分解使被三保护的雷帕霉素片段化((b)O3，-78℃，CH2Cl2/CH3OH，然后(CH3)2S)，得到哌啶酸酯片段(2)和含有环己烷的烯酮(3)。
哌啶酸(4)通过使用Wittig反应在C-17(雷帕霉素编号)上安装亚甲基((f)(Ph3P+Me)I-1，NaH，THF)和使酯(在C-31处)皂化((g)LiOH水溶液，THF)容易衍生自哌啶酸酯片段(2)以提供所需哌啶酸酯(4)用于最终偶联。通过另一彻底臭氧分解((b)O3，-78℃，CH2Cl2/CH3OH，然后(CH3)2S)使片段(3)进一步降解以得到中间物醛，其在立体选择性斯特雷克(Strecker)合成((h)CO/(PPh3)2PdBr2/LiBr/H2SO4，DMF；然后酶水解)后产生所需氨基酸(5)。最终，制备哌啶酸酯(4)的N-氢琥珀酰亚胺活性酯((i)4加上NHS，DCC，DMAP，CH2Cl2)，接着与氨基酸(5)缩合((j)哌啶，DMF)，得到雷帕霉素的FKBD(6)，其准备用于在哌啶酸近端处肽偶联和在烯基远端处进行闭环复分解反应。
或者，如下文流程2中所示，可以如下完成FKBD从雷帕霉素的合成。
流程2
试剂和条件：(a)3当量TBSOTf，Et3N，CH2Cl2，室温，100％；(b)O3，CH2Cl2，-68℃，然后35％H2O2，室温；(c)CH3PPh3Br，t-BuOK，THF，0℃，54％b和c；(d)CF3COOH，H2O，0℃，96％。
用三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯和三乙胺处理雷帕霉素(1)((a)TBSOTf，Et3N，CH2Cl2，室温，100％)，以定量产率获得被充分保护的差向异构体(2)。根据早前的报道，在臭氧分解步骤之后不需要保护雷帕霉素的半缩酮中心(C-10)处的羟基。然而，相应未被保护的C-10FKBD片段当经历Baeyer-Villiger氧化时会在C-9与C-10之间裂解。因此，在此流程中需要保护C-10羟基。使雷帕霉素衍生物(2)经历臭氧分解，接着用过氧化氢处理((b)O3，CH2C12在-68℃下，和35％H2O2)，得到在FKBD片段的一端处含有羧酸并且在另一端处含有过氧半缩醛或醛的中间物。经硅胶简单急骤柱色谱法之后，使粗产物直接经历Wittig烯化((c)CH3PPh3Br，t-BuOK，THF，0℃)为酸(3)，组合产率是54％。将甲硅烷基保护基脱除((d)三氟乙酸和H2O在0℃下)得到产物FKBD(4)，产率是96％。指得注意的是，四丁基氟化铵(TBAF)和HF-吡啶都不能实现两个甲硅烷基的完全脱除。因此，可以按四步骤从雷帕霉素制备FKBD，总产率是52％。
臭氧分解和Baeyer-Villiger反应后的中间物部分由于反应产物的复杂性而不能被分析。复杂性由FKBD展现几何异构的倾向进一步加剧，并且在此情况下，我们还面临着一对差向异构体。如下文流程3中所示，可以如下预测这些两个串联步骤(臭氧分解/Baeyer-Villiger)过程中最可能的中间物。
流程3
臭氧分解C29-C30双键，产生醛中间物(5)，其可以经历容易的烯醇化，得到6。这使得6在Baeyer-Villiger重排中具有独有的迁移倾向，得到酯7。水解7，导致形成3中的羧基。同时，臭氧分解C17-C18双键，产生酮中间物8。Baeyer-Villiger氧化8，导致过氧半缩醛(10)可能经由酯9的形成，过氧半缩醛在水解后得到相应醛11，其准备进行Wittig反应，形成3中的末端烯烃。此程序的有趣特征在于，在FKBD的两端相伴地发生相同组的反应，但导致形成不同官能团-羧基和烯基。两种基团的这种同时化学转化显著减少了制备FKBD所需的步骤数，因此导致高总产率。
除了服务我们合成含有FKBD的杂交组合文库的目的以外，FKBP同种型的高亲和力配体可以用作若干生物过程的探针，这是由于FKBP本身已经牵连在调节神经细胞分化、离子通道和Ras转译后修饰等中。FKBD的易得性因此可以允许合成有效并且可能异构选择性的FKBP配体，其缺乏FK506和雷帕霉素的免疫抑制和抗增生活性。
在制造文库的方法中，存在实现大环化的数种不同变化形式。它们包括闭环复分解(流程4、7、11)、安全制动(safety catch)方法(流程6、10)、硫醇置换(流程14)和酰胺键形成(流程15)。
如下文流程4中所示，使用雷帕霉素的FKBD(6)合成肽文库可以使用确定的固相分裂-合并肽合成方法来制备。
流程4
试剂和条件：(a)7，然后NaH/THF；加入到王树脂；(b)15％TFA/CH2Cl2；(c)Fmoc-AA-OH，PyBOP，DIPEA，NMP；(d)哌啶，NMP；(e)(IMesH2)(PCy3)(CI2)Ru＝CHPh、CH2Cl2。
可以经由预安装的烯基将文库锚定到树脂以便使得可能使用烯烃复分解化学反应进行最终环化步骤。因此，可以使用确定方案将已知Boc保护的α,γ-羟基烯基胺连接基团(7)馈入到商购获得的王树脂上((a)7，然后NaH/THF；加入到王树脂中)，得到(8)。用三氟乙酸脱除保护基以去除Boc保护基((b)15％TFA/CH2Cl2)之后，树脂准备好进行使用常规基于Fmoc的固相肽合成的一系列氨基酸偶联步骤((c)Fmoc-AA-OH，PyBOP，DIPEA，NMP)。因此，可以重复氨基酸偶联直到在树脂上构造四肽(9)。四肽以及所加入的间隔基团提供与雷帕霉素相当的环尺寸。对于构造嵌段来说，省略五种馈入的氨基酸Asp、Glu、His、Arg和Lys以使所得四肽疏水性更大，这是由于FK506和雷帕霉素的效应子结构域都键结于钙调神经磷酸酶和TOR的疏水袋。此方案产生154或50,625种个别肽的文库。为了适合Fmoc策略并且最终建立用于一步骤脱除保护基，利用氨基酸构造嵌段的侧链的相容保护基，即对于Ser、Cys、Thr和Tyr来说是三苯甲基(trityl)或叔丁基。
除了α和β氨基酸之外，效应子结构域还可以包括N-甲基化和N-烷基化氨基酸以及D-和L-氨基酸。其他有用的氨基酸包括但不限于拟肽、肽模拟物、缩肽和其混合物。
在完成四肽合成后，雷帕霉素的FKBD(6)的前体可以偶联于(9)的C端羧酸酯基。可以使用利用Grubb第二代催化剂的复分解反应、伴有环状肽从树脂的释放((e)(IMesH2)(PCy3)(CI2)Ru＝CHPh，CH2Cl2)来实现肽(10)的环化。最终，可以用三氟乙酸处理产物以在一个步骤中同时去除雷帕霉素的FKBD的甲硅烷基保护和所有氨基酸侧链保护基((b)15％TFA/CH2Cl2)。可以过滤并且去除珠子，并且所需文库产物准备好通过在高真空下从反应物简单蒸发挥发物进行高流通量筛选。每一化合物库的组成和完整性都可以使用LC-质谱法来测定。
PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻)是用于固相肽合成中的肽偶联试剂。其用作BOP试剂的取代物，因此避免形成致癌副产物HMPA。
N,N-二异丙基乙胺(或Hünig碱、DIPEA或DIEA)是有机化合物和胺。它作为碱用于有机化学中。因为氮原子由两个异丙基和一个乙基庇护，所以仅一个质子足够小可以容易安装。类似于2,2,6,6-四甲基哌啶，此化合物是一种良好的碱但是不良亲核试剂，这使其成为有用的有机试剂。
王树酯(4-苯甲氧基苯甲醇树脂)是使用Fmoc化学方法的最受欢迎的固相有机合成(SPOS)载体。作为标准载体，它可以被用于酸和酚的固相固定以用于SPOS。可以获得酯键，其对多种反应条件具有良好稳定性，但可以在温和酸(通常三氟乙酸)处理下容易被去除。对于胺固定来说，还可以通过与光气或活化碳酸酯(如羰基二咪唑或双(对硝基苯基)-碳酸酯)反应将王树脂容易地转化为固相当量的标准基于尿烷的保护基。其他合适树脂包括但不限于聚苯乙烯树脂，如氨基甲基聚苯乙烯树脂、2-氯三苯甲基氯树脂、DHP HM树脂、HMPA-AM树脂、Knorr树脂、Knorr-2-氯三苯甲基树脂、MBHA树脂、Merrifield树脂、肟树脂、PAM树脂、Rink酰胺-AM树脂、Rink酰胺-MBHA树脂、Sieber树脂、王树脂、Weinreb AM树脂、Boc-Ser-Merrifield树脂和Boc-Gly-Merrifield树脂等。
“一珠一化合物”(OBOC)组合文库方法可以用以合成数百万化合物以便每一珠子仅展现一种化合物。筛选珠子文库，并且分离阳性珠子用于结构分析。
将基质与树脂珠连接的连接基团(linking group，linker)是固相合成中的必要部分。连接基团是专门的保护基，以便在大多时候连接基团将缚住官能团，仅在合成结束时使其再出现。连接基团必须不受用以改性或延伸所得到的化合物的化学反应影响。裂解步骤应该容易并且以高产率进行，这是由于最好的连接基团允许以定量产率连接和裂解。
Grubbs催化剂是过渡金属碳烯复合物，其以第一个合成其的化学家RobertH.Grubbs命名。存在如下文所示的两代催化剂：
与其他烯烃复分解催化剂相比，Grubbs催化剂容许烯烃中的其他官能团，并且与大范围的溶剂相容。出于这些原因，Grubbs催化剂是格外通用的。
第一代催化剂通常用于有机合成中以实现烯烃交叉复分解、开环复分解聚合(ROMP)、无环二烯复分解聚合(ADMET)和闭环复分解。其容易在一锅(one-pot)合成中从RuCl2(PPh3)3、苯基重氮甲烷和三环己基膦合成。Grubbs催化剂是在空气中相对稳定的化合物，这使得处理起来非常便利。第1代催化剂的IUPAC名称是亚苄基双(三环己基膦)-二氯钌。第二代催化剂在有机合成中具有与第一代催化剂相同的使用，但具有更高的活性。此催化剂对于湿气和空气稳定，因此更易于在实验室中处理。第二代催化剂的IUPAC名称是亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌。两代催化剂都是可以商购获得的。
烯烃复分解是两个含有双键的分子之间的反应。键合于双键的碳原子的基团在分子之间交换，产生两种含有双键具有被交换的基团的新分子。在此类型的反应中形成顺式异构体还是反式异构体是通过假设分子配位于催化剂时它们的取向以及新形成的分子的双键上的取代基的立体相互作用来测定的。其他催化剂对于此反应是有效的，尤其是由Richard R.Schrock开发的催化剂，即Schrock碳烯。
除了上文所述的杂交组合肽文库以外，文库的构造嵌段和合成途径都存在更多种选择。举例来说，代替天然存在的αL-氨基酸、β-氨基酸、D-氨基酸、p-氨基酸、N-甲基氨基酸(如CsA中所见)或拟肽，并且可以在杂交文库的版本中使用非氨基酸。同样还可以减小或增大肽或其他构造嵌段的长度。还可以使用除肽和烯烃以外的键联来将文库连接到雷帕霉素的FKBD。这些变化可以产生组合融合文库的显著更大多样性和生物化学性质。
除了标准氨基酸之外，存在可以用于所公开的方法和化合物中的多种其他非标准氨基酸。例如，肉毒碱、羟基脯氨酸、硒代甲硫氨酸、羟基脯氨酸、羊毛硫氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸和神经递质γ-氨基丁酸(GABA)。非标准氨基酸通常以中间物形式存在于标准氨基酸的代谢路径中——举例来说，鸟氨酸和瓜氨酸存在于尿素循环(氨基酸分解代谢的一部分)中。生物学中α-氨基酸的主导作用的一个罕见例外是β-氨基酸β丙氨酸(3-氨基丙酸)，其被用于植物和微生物中合成泛酸(维生素B5)(辅酶A的一个组分)中。预期其他α-氨基酸和β-氨基酸处于本发明的范围内。
为了促进对命中点的解码，可以使用两种正交地分裂且合并的文库，分别地，一种在第1和第3偶联步骤中保持分裂，并且另一种在第2和第4偶联步骤中保持分裂(图2)。这提供两种部分“可解码”文库，各自由15×15或225种个别库组成。通过筛选第一文库，命中点的第1和第3残基的身份可能由于它们保持于不同库中而已知。通过筛选正交地分裂且合并的文库，命中点的第2和第4残基的氨基酸身份也可以被知道。两种正交地分裂且合并的文库的组合信息提供命中点的最优序列。可能在给定位置处出现多于一个残基，这可以通过合成并且测试个别环状肽的所有可能组合来进行进一步测定。
可溶文库的一个特征是它们是以部分分裂-合并的方式制造的(参看图2)。可以制造正交地分裂且合并的两组文库。最终，每一库将含有具有某些确定位置的混合物。通过同时筛选两种正交库，将可能解码每一个位置处的残基，从而允许解码命中点。
除了蛋白质芯片以外，还可以使用大多数其他筛选平台来筛选正交地分裂且合并的文库，包括基于细胞的筛选或基于蛋白质靶标的筛选。实际上，如果存在预定路径(如刺猬、Wnt、Myc等)或靶标(Bcr-Abl、VEGFR、Her2等)，那么可以使用基于细胞、基于路径或基于靶标的筛选代替更广泛的全蛋白质组芯片筛选。
对于珠子上保留的文库来说，它们可以按分裂-合并策略制造，以便每一珠子将含有单一同质化合物(所谓一珠一化合物或OBOC策略)。将使用珠子直接筛选这些固相文库。此类型的固相文库适于仅针对所选单一蛋白质靶标进行筛选。在一个格式下，可以用荧光标记物标记靶标蛋白质。可以在不存在和存在重组FKBP下用荧光标记的靶标蛋白质孵育所标记的蛋白质与固相文库(每一文库在个别珠子上用200,000到超过1百万种个别化合物)。可以由珠子的荧光强度来鉴别阳性命中点。如果珠子含有阳性命中点，那么预期其将结合于荧光标记的靶标蛋白质。然后将使用微量吸液管或通过流式细胞术来选择那些珠子。还可以使用质谱法来测定命中点的身份。作为后续，相同化合物可以被个别地制造、释放到溶液中并且在互补分析中进行测试。
人类蛋白质芯片可以从3.5cm×7.5cm尺寸的玻璃载片制造。每一芯片可以在含有2-3mL缓冲液的腔室中进行筛选。为了检测与FKBP和芯片上存在的另一种蛋白质形成复合物的命中点，可以产生含有C端V5肽表位标签的重组FKBP，针对其存在高特异性抗体。通过使用抗V5抗体以及荧光标记的二级抗体(图3)使得检测变得可能。因此，在孵育文库和V5标记的FKBP后，可以通过蛋白质在阵列中所处的位置处荧光的存在来检测结合于V5-FKBP的那些蛋白质。
可以每一芯片使用一个库来筛选两种正交地分裂且合并的文库。因此，可以使用450个芯片来筛选总共450个杂交化合物库。每一化合物可以按约1μM的最终浓度的存在。FKBP的每一个225种化合物的库的总结合容量是225μM。为了确保所有化合物都由V5-FKBP蛋白质结合，以500μM的最终浓度使用V5-FKBP，这由于其高水溶液溶解度而易于实现。在用蛋白质芯片上的蛋白质孵育V5-FKBP和化合物库之后可以用结合缓冲液洗涤芯片三次，随后加入抗V5抗体和荧光标记的二级抗体。可以进一步洗涤芯片，随后在芯片读取器中记录荧光图案。可以基于芯片上的荧光斑点的物理位置检索蛋白质的身份。由于已知FKBP本身结合少量蛋白质，因此还可以进行在无加入的文库存在下的平行筛选，这可以充当阴性对照。可以对每一蛋白质斑点的荧光强度进行定量并且针对V5-FKBP对照物的强度进行标准化。在加入的杂交环状肽存在下荧光强度变得显著更高的那些蛋白质可以被视为命中点。
有趣的是注意，通过针对450个人类蛋白质芯片(在每一芯片上含有17,000个人类蛋白质)筛选两个具有50,625种个别化合物的文库，可以实现相当于总共2×50,625×17,000或1,721,250,000种个别结合分析。
对于结合于给定蛋白质或蛋白质组的命中点来说，可以基于命中点所属的具体库来解码相应四肽序列。可以从两种正交地分裂且合并的文库针对给定蛋白质靶标测定四个残基的最优序列。因此，可以使用芯片分析个别地合成和测试所有可能的杂交配体。在蛋白质芯片上验证后，可以使用在不存在和存在杂交配体下GST-FKBP和假定重组靶标蛋白质的拉下分析(pull-down assay)。在已经已知假定靶标蛋白质在给定细胞过程(它是细胞周期进程、转录、转译或细胞凋亡)中发挥作用的情况下，可以使新鉴别的配体经历适当的基于细胞的分析以确定它们对相应细胞过程是否具有预期效应。
融合于FKBD的杂交环状肽的正交地分裂且合并的文库的产生使得能够对人类蛋白质芯片进行全蛋白质组筛选并且促进对命中点的鉴别，所述命中点可以被快速再合成和验证。文库与蛋白质芯片筛选平台的组合使得可能第一次针对全蛋白质组进行对组合文库的大规模筛选以同时鉴别小分子命中点和蛋白质靶标。此外，不同于来自常规肽文库的化合物，来自杂交环状肽和非肽文库的命中点由于存在FKBD而可以被赋予以更大稳定性和细胞透性，这可以使得命中点易于用作假定靶标的细胞功能的探针。此方法可以导致一种解码人类蛋白质组中的蛋白质功能(即从蛋白质到结合配体到细胞功能)的新范式。除了可以融合于FKBD以及CsA的亲环素-结合域的肽之外，还有无限可能产生更大的化学多样性以涵盖人类蛋白质组中的更多蛋白质。
本公开还提供向受试者施用治疗有效剂量的含有本发明化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物的方法，可以通过熟练技术人员已知的任何方式来完成“施用”本发明的药物组合物。
可以以剂量单位形式制备和施用药物组合物。固体剂量单位是片剂、胶囊或栓剂。在治疗患者中，取决于化合物的活性、施用方式、病症的性质和严重程度、患者的年龄和体重，不同日剂量是必要的。然而，在某些情况下，更高或更低的日剂量可能是适当的。可以通过以个别剂量单位或数个更小剂量单位形式单一施用以及通过以具体时间间隔多次施用细分剂量来执行日剂量的施用。
一般局部、经口、静脉内或通过另一胃肠外途径或以植入物形式施用本发明的药物组合物，或原则上说甚至直肠使用也是可能的。合适固体或液体药物制剂形式是例如颗粒剂、散剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳剂、悬浮剂、乳膏、气雾剂、滴剂或呈安瓿形式的可注射溶液，以及具有延时释放活性化合物的制剂，在其制备中通常如上文所述使用赋形剂和添加剂和/或助剂，如崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、润滑剂、调味剂、增甜剂或增溶剂。药物组合物适于用于多种药物递送系统中。关于目前的药物递送方法的简要回顾，参看Langer,Science,249:1527-1533,1990，其以引用的方式并入本文。
为了递送化合物，可以通过使化合物与液体载剂或极细的固体载剂或两者均匀并且紧密地接触，并且然后必要时使产物成形为所需配制物来制备配制物。载剂可以是胃肠外载剂或与接受者的血液等张的溶液。这些载剂媒介物的实例包括水、生理盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液和5％人类血清白蛋白。非水性媒介物(如非挥发性油和油酸乙酯)以及脂质体在本文也是适用的。一般来说，载剂可以含有微量添加剂，如促进等张性和化学稳定性的物质，例如缓冲剂和防腐剂，以及低分子量(少于约10个残基)多肽、蛋白质、氨基酸、碳水化合物(包括葡萄糖或葡聚糖)、螯合剂(如EDTA)或其他赋形剂。
可能适宜通过持续释放系统施用本文所述的组合物。持续释放组合物的合适实例包括呈成形物品(例如膜、微胶囊或微球体)形式的半透性聚合物基质。持续释放基质包括例如聚乳酸(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人,Biopolymers 22:547-556,1983)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133,988)。持续释放组合物还包括一种或多种脂质体截留的式I化合物。通过本身已知的方法制备这些组合物，例如由Epstein等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:3688-3692,1985所教导。通常地，脂质体具有小(200-800.ANG.)单层类型，其中脂质含量大于约30摩尔％胆固醇，针对最优治疗调节所选比例。
可以局部或全身性施用本发明的药物组合物。“治疗有效剂量”意指预防或治愈或至少部分阻滞病症和其并发症的症状所需的本发明的化合物的量。为此用途有效的量当然将取决于疾病严重程度和患者的体重和一般状态。典型地，体内所用的剂量可以给适用于就地施用药物组合物的量提供有用指导。并且可以使用动物模型来测定治疗具体病症的有效剂量。在以下文献中描述各种考虑因素，例如Gilman等人编,《古德曼吉尔曼治疗学的药理学基础》(Goodman And Gilman's:The Pharmacological Bases of Therapeutics),第8版,Pergamon Press,1990；和《雷明顿药物科学》(Remington's PharmaceuticalSciences),第17版,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990；其每一者以引用的方式并入本文。
以下实施例旨在说明而非限制本发明。尽管它们是可能使用的实施例的典型，但可选地使用本领域技术人员已知的其他程序。
实施例
本发明由以下示例实施方案说明，所述实施方案不以任何方式解释为将限制强加于本发明的范围。相反，可以在不背离本发明的精神或范围的情况下作出各种其他实施方案、其修改和等效物，它们可以由本领域技术人员在阅读本文描述之后想到。以下实施例旨在说明而非限制本发明。
实施例1：在流程2中合成2
向雷帕霉素(999mg，1.09mmol)和无水三乙胺(Et3N)(0.6mL，4.45mmol)于无水二氯甲烷(CH2C12)(3mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)(0.85mL，3.79mmol)。在室温下搅拌溶液1小时，并用水淬灭。用乙酸乙酯(EtOAc)(120mL)稀释所得混合物，用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和盐水洗涤，并干燥，并在真空中浓缩。使粗残余物进行硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，8:1)，得到呈黄色固体状的2(1.37g，100*)：1H NMR(400MHz,CDC13):δ6.39-5.82(m,4H),5.52-4.91(m,4H),4.45-3.98(m,2H),3.83(d,7-4.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.27(s,3H).3.10(s.3H),2.89-2.83(m,1H),2.66-2.40(m,3H),2.23-2,19(m,3H),1.70(s,3H),0.17-0(m,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ210.3,206.6,197.9,169.5,167.0,139.3,139.0,136.6,132.0,130.8,127.4,126.7,126.4,101.7,86.6,84.3,83.2,78.0,75.7,74.3,67.7,58.1,57.8.56.1,51.4.45.8,44.1.41.4,40.8,40.6,40.2,38.2,36.8,35.7,34.0.33,9,33.0,32.0,30.1,27.1,26.6,26.3,26.0,25.9,25.8,25.7,24.9,22.0,21.0,19.3,18.2,18.1,15.7,15.5,14.0,13.9,11.0,-2.5,-3.2,-4.5,-4.6,-4.7,-4.9；HR-ES1MS，C69H121O13NSi3Na[M+Na]*的计算值1278.8043，实测值1278.8049。
实施例2：在流程2中合成3
在-68℃下向甲硅烷基衍生物2(1.20g，0.95mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中鼓泡臭氧(O3)直到蓝色持续。加入35％过氧化氢(H2O2)(15mL)，并在室温下继续搅拌另外14小时。用EtOAc(120mL)稀释溶液，用盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到油状物，使用硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc，4:1，接着CH2Cl2-MeOH，20:1)所述油状物，得到呈白色固体状的差向异构混合物(710mg)。将来自以上所述的臭氧分解反应的差向异构混合物(210mg，0.26mmol)溶解于无水THF(2mL)中，并在0℃下加入到新鲜制备的Wittig试剂中，所述试剂又由CH3PPh3Br(560mg，1.57mmol)和tert-BuOK(140mg，1.25mmol)在无水THF(5mL)中制备。在搅拌10分钟之后，用5％HCl淬灭反应混合物。用EtOAc(60mL)稀释所得混合物，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。通过硅胶色谱纯化(甲苯-EtOAc，4:1，接着甲苯-EtOAc-AcOH，4:1:0.025)粗残余物，得到呈白色固体状的3(124mg，54％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):5.84-5.68(m.1H).5.29-4.89(m.4H).4.42-4.29(m,1H).4.06-3.85(m,1H),3.40(s.3H),2.93-2.48(m,4H).2.34-2.13(m.4H),0.87(s,9H),0.19-0.02(m,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ197.7,197.4,176.0,175.4,169.7,169.2,167.2,166.4,135.3,134.3,117.2,116.6,102.0,101.6,84.5,84.4,75.7,75.2,74.6,70.5,70.3,58.1,58.0,56.6,56.5,51.8,44.4,40.3,38.9,38.6,36.5,36.4,36.2,36.0,35.1,34.7,33.9,33.34,33.25,33.1,31.4,30.9,30.6,29.7,29.4,27.6,27.3,26.8,26.76,26.6,26.3,25.9,24.8,24.4,22.8,21.3,20.7,19.4,18.2,15.82,15.78,15.3,14.9,-2.5,-2.7,-2.9,-3.0,-4.5,-4.7；HR-ES1MS，C42H75O10NSi2Na[M+Na]*的计算值832.4827，实测值832.4833。
实施例3：在流程2中合成4
在0℃下向三氟乙酸(CF3CO2H)(0.8mL)和H2O(0.2mL)的混合物中加入烯烃3(32mg，0.040mmol)。在搅拌2小时之后，在真空中浓缩混合物，并通过硅胶色谱进行纯化(CH2Cl2-MeOH-AcOH，20:1:0.2)，得到呈白色固体状的4(22mg，96％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):5.82-5.68(m,1H),5.27-4.90(m.4H),4.45-4.32(m,1H),4.02-3.85(m,1H),3.40(s,3H).2.99-2.94(m,1H),2.65-2.51(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ197.8,194.8,175.1,175.0,171.0,170.0,169.8,169.3,169.3,167.6,166.8,165.7,135.1,134.8,134.3,117.4,117.1,116.7,99.3,98.5,97.7,84.4,75.7,75.2,75.0,73.9,70.2,70.1,56.5,56.4,51.5,44.5,43.1,41.5,41.4,40.2,39.1,38.9,35.1,35.0,34.4,34.3,34.1,33.4,33.2,31.3,30.8,30.6,29.7,27.5,27.1,26.6,26.4,26.3,25.0,24.6,24.4,21.1,20.9,20,8,16.7,16.1,15.9,15.7,15.3,15.1,15.0；HR-ESIMS对于C30H47O10NNa[M+Na]*的计算值604.3098，实测值604.3093。
实施例4：合成含有FKBD的模拟物的大环
在下文流程5中展示合成新颖模拟FKBD片段-用于RCM大环化策略中的片段和用于大环内酰胺化策略的片段。
流程5
将3’-羟基-4’-甲氧基苯乙酮溶解于吡啶中，在125℃下用二氧化硒氧化，得到所需乙醛酸酯。然后使用EDCI、HOAt、DMAP、DIPEA使此化合物与哌啶酸乙酯偶联，得到关键中间物。可以将中间化合物改性为RCM基质或用于大环内酰胺化的基质。
大环内酰胺化基质
在DMF中的碳酸钾和碘化钾存在下使关键中间物与氨基甲酸-丁基-2-溴乙酯反应，接着进行碱水解，得到用于与D-HomoPhe端肽序列固相偶联的所需基质。
RCM基质
在室温下在丙酮中的碳酸钾存在下使关键中间物与烯丙基溴反应，接着进行碱水解，得到用于与D-HomoPhe端肽序列固相偶联的所需基质。
实施例5：使用安全制动连接基团的大环-大环内酰胺化策略
使用标准固相偶联方案合成两种不同四肽-Leu-Ala-Val-Gly-D-HomoPhe和Ala-Tyr(tBu)-N-MeLeu-Gly-D-HomoPhe。使模拟FKBD基质偶联于末端D-高苯丙氨酸，接着在光存在下用ICH2CN活化，接着使用含50-80％TFA的DCM去除所有Boc保护基。此后是用含20％DIPEA的THF进行大环内酰胺化，纯化后所需模拟雷帕霉素以20-28％产率cyclitive释放。在流程6中展示合成肽序列中的一者。
流程6
实施例6：大环-闭环复分解策略
如流程7中所示，使用微波条件DCE中120℃持续30分钟以及传统热板(50℃，过夜)使用Grubb第二代催化剂使以下线性前体(具有末端双键，来自氯三苯甲基氯树脂的产物裂解)在溶液相中经历RCM，以约70％产率得到所需环化产物。
流程7
实施例7：从雷帕霉素制备天然FKBD和合成大环
如流程8中所示，用含TBSOTf和Et3N的DCM处理雷帕霉素，得到被充分保护的甲硅烷基化物，其应用于臭氧分解和Baeyer-Villiger氧化，得到FKBD片段的混合物。
流程8
实施例8：制备四肽(Leu-Val-Ala-Gly)
在HBTU和DIPEA的条件下使FKBD片段的混合物与偶联，然后用过硫酸氢钾(oxone)处理R基团，产生羧酸基，接着在0℃下与N-Boc-乙二胺偶联。在0℃下用TBAF脱除所有TBS基团的保护基，接着在暗处用ICH3CN活化，得到橙色树脂，然后使其在0℃下经历含50％TFA的DCM，得到游离氨基。如流程9和10中所示，用含20％DIPEA的THF处理以上闭环前体，以16％总产率得到所需雷帕霉素。
流程9
流程10
实施例9：使用闭环复分解大环化
使用闭环复分解大环化在下文流程11中。
流程11
实施例10：合成ZG-001
合成连接基团ZG-002。类似于所报道的合成策略通过用FMOC-OSu保护ZG-001的氨基，制备所设计的连接基团ZG-002。简言之，ZG-001(115mg，1mmol)在10％Na2CO3(2.4mL)中，并且冷却在冰浴中。然后以3份形式在搅拌下经30分钟时期加入Fmoc-OSu(337mg，1mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液。在室温下再搅拌4小时后，用水(30mL)稀释反应混合物，然后用乙醚(30mL，3次)萃取。冷却剩余水相，用1N HCl酸化到pH 2.0，用乙酸乙酯(30mL，3次)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。由EtOAc/己烷再结晶所得残余物，得到白色晶体(250mg，74％产率)。1H-NMR(DMSO-d6):2.99(d,J＝6.4Hz,2H,CH2COO)；3.60(t,J＝5.2Hz,2H,CH2N)；4.22(d,J＝6.8Hz,1H)；4.29(m,2H,CH2OCO)；5.55(m,2H,CH＝CH)；7.33-7.88(m,8H,芳基)；7.52(t,J＝5.6Hz,1H,NH)；12.24(s,1H,OH)。
合成线性产物ZG-003。根据标准SPPS方案使用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)保护的氨基酸合成线性产物ZG-003。简言之，将所设计的连接基团ZG-002装载到2-氯三苯甲基树脂，接着与Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-D-homoPhe-OH和模拟FKBD偶联。最终偶联之后，用DCM(2mL，3次)、DMF(2mL，3次)、MeOH(2mL，3次)洗涤树脂，干燥2小时。然后将干燥树脂悬浮于乙酸/三氟乙醇/DCM(1:1:3，3mL)的裂解混合溶液中，并且振荡4小时以使线性产物从树脂裂解。收集所得溶液，在减压下浓缩。用冷乙醚沉淀残余物，接着HPLC纯化，得到最终产物(87％产率)。通过ESI-MS分析冻干纯产物。ESI-MS的ZG-003(C53H67N7O12)的质量计算值：993.5，实测值[M+Na]1016.4m/z。
合成环状产物ZG-004。使用闭环复分解反应合成环状产物ZG-004。在微波管中，将ZG-003(2mg，2μmol)溶解于DCE(0.4mL)中，且随后加入Hoveyda-Grubb第2代催化剂(20％)于DCE中的溶液。在120℃下在微波合成器中加热反应物30分钟。通过HPLC纯化反应混合物，并且通过ESI-MS分析冻干纯产物(46％产率)。ESI-MS的ZG-004(C50H63N7O10)的质量计算值：921.5，实测值[M+Na]944.5m/z。
实施例11：设计雷帕霉素文库(在固体载体珠子上)——一珠一化合物(OBOC)
雷帕霉素的一般结构由以下组成：a)FKBP-结合域(FKBD)和b)肽链，其使雷帕霉素与FKBD环化。为了便于选择、合成和/或纯化，固体载体珠子和与珠子连接的连接基团和雷帕霉素是任选的。下图展现固体载体珠子上的雷帕霉素文库的一般结构。FKBP-结合域(FKBD)以红色突出显示。AA＝氨基酸
从与天然产物的化学合成或降解反应获得FKBP-结合域(FKBD)，所述天然产物属于包含他克莫司(tacrolimus)(FK-506)和雷帕霉素的群组。在一个实施方案中，FKBD来自雷帕霉素的降解反应。
肽部分共价结合于FKBD。这些共价键属于包含烯烃基、酰胺和硫醚键的群组。在一个实施方案中，共价键是两个酰胺键；然而在另一个实施方案中，是硫醚键和酰胺键。肽由4或5种氨基酸(AA1、AA2、AA3、…、AAn；n＝4或5)组成，其任意地选自包含但不限于以下的群组：L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、L-甘氨酸、L-甲硫氨酸、L-脯氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-酪氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰胺、L-鸟氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、D-缬氨酸、D-高苯丙氨酸、D-脯氨酸、β-丙氨酸、环己基-L-丙氨酸、氨基异丁酸、2-氨基苯甲酸、1-氨基环己烷羧酸、4-氟-L-苯丙氨酸、4-硝基-L-苯丙氨酸、L-瓜氨酸、肌氨酸、N-甲基-L-亮氨酸、N-甲基-L-正亮氨酸、N-甲基-O-苯甲基-L-丝氨酸、N-甲基-L-苯丙氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-L-异亮氨酸、N-甲基-L-缬氨酸、N-甲基-O-叔丁基-L-苏氨酸和N-甲基-O-叔丁基-L-丝氨酸。
雷帕霉素的FKBP-结合域(FKBD)的环己烷部分上的羟基被设计为连接于固体载体珠子的化学柄。连接基团属于包含基于硅的连接基团、聚乙二醇(PEG)和脂肪族(C4-C12)酯的群组。在一个实施方案中，连接基团是琥珀酸二酯。固体载体珠子的材料属于以下的群组：聚苯乙烯(PS)、TentaGel、HydroGel和可控孔度玻璃(CPG)。在一个实施方案中，固体载体珠子的基质材料是聚苯乙烯；然而在另一个实施方案中，是TentaGel。
基于公开的方案对产物雷帕霉素进行降解反应。在偶联剂(选自包含以下的群组：DCC、EDCI、HBTU、HATU)和非亲核碱存在下TBS保护的FKBD 2上的羧基偶联于Fmoc保护的乙二胺。在一个实施方案中，EDCI和DIPEA被用作合成中间物3的试剂。在<10℃下进行此反应以便使副反应减到最少。在一个实施方案中，反应温度是0℃。在硅胶柱纯化后，用HCl于有机/水性溶剂混合物中处理物质。在一个实施方案中，选择THF/H2O(v/v)＝4/1的溶剂混合物。一旦获得选择性脱除保护基的FKBD 4，并且通过柱色谱法纯化，然后将物质与催化量(10摩尔％)的DMAP于吡啶中共同加热。反应的最优条件是在45℃下搅拌16小时。然后通过硅胶柱和逆相HPLC柱纯化所得羧酸5。测量化合物5的H-NMR以验证化合物的纯度。
在DIPEA的二氯甲烷溶液存在下使无水中间物5偶联于三苯甲基氯改性的固体载体。在一个实施方案中，使用商购获得的聚苯乙烯三苯甲基氯树脂；然而在另一个实施方案中，TentaGel三苯甲基氢氧化物树脂在被用亚硫酰氯活化后使用。将化合物5于固体载体上的装载控制在0.10-1.0mmol/g，然后用DIPEA(5％)的甲醇溶液淬灭。
实施例12：在固体载体珠子上合成FKBD部分
下文在流程12中展示在载体珠子上合成雷帕霉素的FKBD部分。
流程12
在树脂上获得关键中间物6之后，对雷帕霉素的所有类似物在固体载体上进行标准肽合成。通过重复步骤a(N端保护基的裂解)和b(N端与新羧基的偶联)(流程2)，将肽链延长到4-5个氨基酸，产生中间物8。开发两种策略来使线性雷帕霉素8环化。
在策略1中，应用硫-碘置换反应(流程2)。在使用标准方案进行S保护的2-巯基乙酸与中间物8的N端的偶联后，FKBD的四氢哌喃部分上的醛基被还原为羟基，其之后能够被转化为碘基。通过哌啶使9-亚甲基-9H-芴基裂解后，以级联方式形成大环(流程2)。通过在0℃下用TBAF脱除TBS基团的保护基来完成雷帕霉素类似物11。更高温度或更高浓度可以导致FKBD上的酯键的亲核裂解。雷帕霉素14-16用策略1合成，产率是4-5％。
在策略2中，如下文流程13-15中所示实施内酰胺形成策略。
流程13
雷帕霉素的肽合成/环化.条件：a)20％哌啶，DMF，室温，0.2-2小时；b)N-Fmoc保护的氨基酸，HATU，DIPEA，DMF，室温，1-3小时；c)t-BuNH2-BH3，CH2Cl2，室温，20分钟；d)Me(PhO)3PI，2,6-二甲基吡啶，DMF，室温，20分钟；e)TBAF(0.10mM)，THF，0℃，1-2小时；f)过硫酸氢钾，DMF，室温，16小时；g)PyBop，HOAt，DIPEA，DMF，室温，3小时。A＝Me或H以红色突出显示。
流程14
流程15
本文将上文提及的醛基氧化为羧基，然后通过标准方案将N端胺脱除保护基。然后用大环内酰胺化偶联剂(例如PyBop//DIPEA)处理线性氨基酸12，并且通过TBAF脱除TBS基团的保护基使其结束，得到雷帕霉素类似物13。如下文流程16中所示，雷帕霉素17-19用策略1合成，产率是4-30％。
流程16
化合物3
通过在0℃下加入含EDCI-HCl(128mg)和DIPEA(333μL)的DMF(15mL)10分钟，然后加入含Fmoc乙二胺盐酸盐(185mg)的DMF(2mL)，来制备化合物2(0.45g)。在0℃下搅拌所得溶液3小时，并且通过加入HCl(5％水溶液，10mL)淬灭。用30mL EtOAc稀释反应混合物，并且将其倾入分液漏斗中。依序用HCl(5％水溶液，30mL×3)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，随后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法用含MeOH的CH2Cl2(2-5％)洗脱来纯化粗产物。获得294mg呈黄色固体状的产物(68％)。
尽管已经参考以上实施例描述了本发明，但可以理解，在本发明的精神和范围内涵盖修改和改变。因此，本发明仅受以下权利要求限制。

Claims (10)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
是单键或双键；
X1是O或NR6；
Y是-C(O)-或
X2是(CH2)m、O或NR6；
Z是
W是O、CH、CH2、CR4或CR5；
L1和L2各自独立地是直接键、被取代的或未被取代的-(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每一个烷基、烯基和炔基可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
每一个m独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
每一个n独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是氢、羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是保护基；
R6是氢或烷基；
其中所述效应子结构域具有式II：
其中：
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或烷基；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基硫基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16或-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
j是选自0、1和2的整数；
R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或
R16和R19如上文所描述，并且R17和R18与它们所连接的N原子一起形成被取代的或未被取代的5、6或7元杂环烷基或被取代的或未被取代的5元杂芳基，
其中关于R8、R10、R12和R14所列的上述基团中的每一者可以任选地独立地被1到3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16和-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中：
X是O或NR6；
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是甲硅烷基保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是甲硅烷基保护基；
R6是氢；
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或CH3；
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的环丙基、被取代的或未被取代的环丁基、被取代的或未被取代的环戊基、被取代的或未被取代的环己基、被取代的或未被取代的环庚基、或被取代的或未被取代的环辛基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的四氢呋喃基、被取代的或未被取代的四氢噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的1,3-二氧戊环基、被取代的或未被取代的吡唑烷基、被取代的或未被取代的咪唑烷基、被取代的或未被取代的1,4-二噁烷基、被取代的或未被取代的哌啶基、被取代的或未被取代的哌嗪基、被取代的或未被取代的吗啉基、被取代的或未被取代的硫代吗啉基、或被取代的或未被取代的1,4-二噻烷基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的苯甲基、被取代的或未被取代的亚萘基、或被取代的或未被取代的联苯基；或
R8、R10、R12和R14各自独立地是被取代的或未被取代的呋喃基、被取代的或未被取代的噻吩基、被取代的或未被取代的吡咯基、被取代的或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的三唑基、被取代的或未被取代的异噁唑基、被取代的或未被取代的噁唑基、被取代的或未被取代的噻唑基、被取代的或未被取代的异噻唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的哒嗪基、被取代的或未被取代的嘧啶基、被取代的或未被取代的三嗪基、被取代的或未被取代的苯并呋喃基、被取代的或未被取代的苯并(b)噻吩基、被取代的或未被取代的吲哚基、被取代的或未被取代的苯并咪唑基、被取代的或未被取代的吲唑基、被取代的或未被取代的苯并异噁唑基、被取代的或未被取代的苯并噁唑基、被取代的或未被取代的苯并噻唑基、被取代的或未被取代的喹啉基、被取代的或未被取代的异喹啉基、被取代的或未被取代的喹唑啉基、被取代的或未被取代的喹喔啉基、或被取代的或未被取代的萘啶基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中：
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，或
R1是其中是王树脂(Wang resin)；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是叔丁基二甲基甲硅烷基保护基；
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的苯甲基、被取代的或未被取代的吡咯烷基、被取代的或未被取代的吲哚基、(CH2)nOR5、(CH2)nC(O)NR6R7或(CH2)nSR5；并且
R16、R17和R18各自独立地是氢或(C1-C6)烷基。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其中：
L1和L2各自独立地是-(C1-C6)烷基-、-O(C1-C6)烷基-、-C(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-O(C2-C6)烯基-、-C(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-，其中每一个烷基和烯基可以被烷基、烷氧基或羧基取代；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R8、R10、R12和R14各自独立地是H、CH3、CH2OH、CH2SH、CH(OH)CH3、CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2SCH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2C6C5、
5.根据权利要求1所述的式I化合物，其中：
L1和L2各自独立地是-OCH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)NHCH2CH2、-CH2CH＝CHCH2-、-OCH2CH＝CHCH2CH2-、-OCH2CH＝CHCH2CH(CO2H)-、-CH2C(O)NHCH2CH2-或CH2CH(OCH3)＝C(CH3)CH2CH2；并且
R8、R10、R12和R14各自独立地是氨基酸丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的侧链。
6.根据权利要求1所述的式I化合物，其中所述化合物具有式II、III、IV、V或VI：
7.根据权利要求1所述的式I化合物，其中所述化合物具有式VII、VIII、IX或X：
8.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
9.一种抑制有需要的患者的免疫系统的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
10.一种制备式I化合物的方法：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
是单键或双键；
X1是O或NR6；
Y是-C(O)-或
X2是(CH2)m、O或NR6；
Z是
W是O、CH、CH2、CR4或CR5；
L1和L2各自独立地是直接键、被取代的或未被取代的-(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、被取代的或未被取代的-(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、被取代的或未被取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每一个烷基、烯基和炔基可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
每一个m独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
每一个n独立地是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基，或
R1是其中是树脂；
R2是氢、羟基或烷氧基；
R3是氢或烷基；
R4和R5各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或OPG，其中PG是保护基；
R6是氢或烷基；
其中所述效应子结构域具有式II：
其中：
R7、R9、R11、R13和R15各自独立地是氢或烷基；
R8、R10、R12和R14各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基硫基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的烷基芳基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16或-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
j是选自0、1和2的整数；
R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或
R16和R19如上文所描述，并且R17和R18与它们所连接的N原子一起形成被取代的或未被取代的5、6或7元杂环烷基或被取代的或未被取代的5元杂芳基，
其中关于R8、R10、R12和R14所列的上述基团中的每一者可以任选地独立地被1到3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR16、(CH2)nC(O)R16、(CH2)nC(O)OR16、(CH2)nOC(O)R16、(CH2)nNR17R18、(CH2)nC(O)NR17R18、(CH2)nN19RC(O)R16、(CH2)nN19RC(O)OR16、(CH2)nNR19C(O)NR17R18、(CH2)nSR16、(CH2)nS(O)jNR17R18、(CH2)nN19RS(O)jR16和-(CH2)nNR19S(O)jNR17R18；
所述方法包括以下步骤：a)使式XI化合物与所述效应子结构域偶联并且环化，得到所述式I化合物：
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