CN106074380A - 一种用于药物缓释的口服Pickering乳液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于药物缓释的口服Pickering乳液的制备方法，具体涉及一种绿色无毒害的口服Pickering乳液的制备方法及其在药物缓控释方面的应用，属于乳液技术领域。通过双丙酮丙烯酰胺与海藻酸钠进行自由基反应制备疏水改性的海藻酸钠，利用双乳液法将改性的海藻酸钠与钙离子交联得到疏水改性的海藻酸钙颗粒；以此疏水海藻酸钙微粒为乳化剂，制备O/W型Pickering乳液，形成药物存储的微纳空间，担载疏水性药物姜黄素，改善药物的负载量和缓释性能，拓展Pickering乳液在药物传递方面的应用。

Description

一种用于药物缓释的口服Pickering乳液的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于口服的安全无毒的Pickering乳液的制备及其缓释性能，属于乳液技术领域。
背景技术
Pickering乳液是指用细微固体颗粒代替传统乳化剂的一类乳液。固体颗粒在分散相液滴表面形成一层薄颗粒层，阻止液滴间聚并，有效稳定乳液。以固体颗粒为乳化剂的乳液，其稳定性依赖于颗粒的粒径、表面润湿性及其之间的相互作用等，其中颗粒的润湿性是重要的影响因素之一。当颗粒在油水界面的三相接触角为90°左右时，固体粒子可以在油水界面形成结构比较稳定的薄颗粒层，有较佳的乳化性能，有利于形成稳定的乳液，乳液可为W/O型或O/W型；接触角大于90°时说明粒子亲水性较强，倾向于形成O/W型乳液；接触角小于90°时说明粒子亲油性较强，倾向于形成W/O型乳液。过于亲水或亲油的颗粒制备的乳液稳定性较差，该类型颗粒则不宜作为乳化剂。
在口服药开发过程中另一个重要的因素是所选基材的安全性。海藻酸钠是一种天然、可生物降解的高聚物，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶胀性和安全性，并且可与多价阳离子形成简单的凝胶，成胶条件温和；该凝胶在生物体内以酶解方式生成甘露糖醛酸和葡萄糖醛酸，对机体无毒性，为药物包埋材料的理想选材。然而，海藻酸钠亲水性强，其对疏水药物的担载量低，释放速度较快易发生突释，不适宜直接作为疏水药物的载体，且单一海藻酸钠凝胶孔径大、机械强度弱，限制了其在药物控释方面的进一步应用(Wan-PingVooa,Chien-Wei Ooi,et al.Calcium alginate hydrogel beads with high stiffnessand extended dissolution behaviour European Polymer Journal,2016,75:343-353)。
本发明通过使用双丙酮丙烯酰胺(DAAM)对海藻酸钠(SA)进行疏水改性，进一步与钙离子交联形成润湿性适宜的凝胶颗粒，用以稳定载药Pickering乳液，有望成为一种无毒副作用的乳液载体，可广泛用于医药、食品及化妆品等领域。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于口服且具有缓控释药物功能的安全无毒的Pickering乳液的制备方法。
本发明的技术方案：
一种用于药物缓释的口服Pickering乳液的制备方法，步骤如下：
(1)制备改性海藻酸钠
配制质量百分比为0.5～3.0％的海藻酸钠溶液和质量百分比为10％的双丙酮丙烯酰胺溶液；按不大于海藻酸钠质量的5％加入自由基反应的引发剂过硫酸钾，双丙酮丙烯酰胺和海藻酸钠按质量比为0.5～2混合反应；将反应产物用索氏提取器进行提纯并进一步透析3～7天提纯，即得改性海藻酸钠；
(2)制备改性海藻酸钙
配制质量百分比为3～10％的氯化钙溶液，作为交联剂溶液；按体积百分比为3～7％将表面活性剂Span80加入油相液体石蜡中，搅拌均匀，得均一稳定混合液相；按油水体积比1:1～3:1将改性海藻酸钠溶液以1滴/s的速度加入混合液相中，在3000～7000rpm下高速剪切乳化3～10min，得疏水海藻酸钠乳液；按油水体积比1:1～3:1将氯化钙溶液以1滴/s的速度加入混合液相中，在3000～7000rpm下高速剪切乳化3～10min，得氯化钙乳液；将疏水海藻酸钠乳液和氯化钙乳液按照体积比为1:1共混，于1000rpm搅拌，5～25℃交联反应2～6h；停止反应，无水乙醇破乳并离心分离，收集微球，35～50℃真空干燥12～24h，得疏水改性海藻酸钙微球。
(3)制备O/W型载药Pickering乳液
按照疏水改性海藻酸钙微球质量与水的体积比为1～4％分散到水中，搅拌24h，使疏水改性海藻酸钙微球充分分散，即得水相；将姜黄素溶入溶剂油中，即得油相；将油相加入水相中，在6000～10000rpm下高速剪切乳化5～10min，得到O/W型载药Pickering乳液。
所述的溶剂油为玉米油、液体石蜡或中链脂肪酸甘油三酯。
所述的油相中姜黄素的含量为每毫升溶剂油中含姜黄素10～200μg，所述油相与水相的体积比为0.2～1。
本发明的有益效果：
本发明通过自由基反应制备双丙酮丙烯酰胺疏水改性的海藻酸钠，并进一步与钙离子交联得到疏水化海藻酸钙颗粒，以得到由该颗粒稳定的Pickering乳液；进一步负载疏水性药物姜黄素，实现药物缓释的目的，同时避免高分子表面活性剂和无机粒子稳定的乳液的毒副作用，提高乳液载体的稳定性，拓展Pickering乳液在口服药物领域的应用。
附图说明
图1是改性海藻酸钙颗粒粒径分布图。
图2是Pickering乳液结构示意图。
图3是改性海藻酸钙颗粒制备的Pickering乳液显微镜照片。
图4是姜黄素在不同颗粒浓度体系Pickering乳液中的释放曲线图。
图5是双丙酮丙烯酰胺改性前后的海藻酸钠疏水性能对比图；
图5(a)为改性后的接触角80.6°，图5(b)为改性前的接触角25°。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
一种载药Pickering乳液的制备方法，其方法步骤包括：
(1)取50mL质量百分比为1％的海藻酸钠溶液，加入0.01g过硫酸钾，混合均匀后加入5mL质量百分比为10％的双丙酮丙烯酰胺溶液，90℃油浴反应3h，得到的产物用索氏提取器提纯并透析3天。
(2)分别取25mL液体石蜡，加入1.25mL Span80，混合均匀，分别将25mL上述得到的改性海藻酸钠溶液和质量百分比为3％的氯化钙溶液以1滴/s的速度加入到上述液体石蜡中，通过7000rpm剪切乳化5min分别得到改性海藻酸钠乳液和氯化钙乳液；将两种乳液混合，10℃水浴、1000rpm搅拌反应4h，产物用大量无水乙醇洗涤，离心得到改性海藻酸钙微球。
(3)取0.3g微球分散到10mL水中，常温下磁力搅拌24h，使其分散均匀，缓慢加入含有姜黄素的玉米油10mL，10000rpm剪切乳化得到油水体积比为1的载药Pickering乳液。
实施例2
一种载药Pickering乳液的制备方法，其方法步骤包括：
(1)取50mL质量百分比为1％的海藻酸钠溶液，加入0.01g过硫酸钾，混合均匀后加入10mL质量百分比为10％的双丙酮丙烯酰胺溶液，90℃油浴反应3h，得到的产物用索氏提取器提纯并透析3天。
(2)取25mL液体石蜡，加入1.25mL Span80，混合均匀；分别将25mL上述改性海藻酸钠溶液和质量百分比为5％的氯化钙溶液以1滴/s的速度加入到上述液体石蜡中，7000rpm剪切乳化5min分别得到改性海藻酸钠乳液和氯化钙乳液；将两种乳液混合，10℃水浴、1000rpm搅拌反应4h，产物用大量无水乙醇清洗，离心得到改性海藻酸钙微球。
(3)取0.4g微球分散到10mL水中，常温下磁力搅拌24h，使其分散均匀，缓慢加入含有姜黄素的玉米油10mL，10000rpm剪切乳化得到油水体积比为1的载药Pickering乳液。
双丙酮丙烯酰胺改性前后的海藻酸钠疏水性能比较
采用压片法分别对海藻酸钠和改性海藻酸钠进行接触角表征以确定改性前后的疏水度差异。由图1可知，接枝双丙酮丙烯酰胺的海藻酸钠，接触角明显增大(80.6°)，其疏水性能提高。
不同氯化钙浓度交联改性海藻酸钠所得颗粒的粒径表征
采用马尔文激光粒度仪对得到的固体颗粒进行表征，由图2可知当海藻酸钠和双丙酮丙烯酰胺质量比为1时，随CaCl2浓度增大颗粒粒径增大，且多分散系数(PDI)在0.2左右，表明系统中的颗粒呈很好的分散状态。
本发明制得载药Pickering乳液对药物缓释效果考察
Pickering乳液结构如图3所示，取实施例2所提供的方法制备的Pickering乳液在光学显微镜下的形貌如图4所示。
采用动态透析法对Pickering乳液释药性能进行考察，释放出的药物采用紫外—可见分光光度法确定其含量。取约4mL载药乳液装入3.5KDa的透析袋中，将该透析袋放进150mL含0.5wt％十二烷基磺酸钠的PBS(pH 6.8)中；37℃恒温水浴振荡(120r/min)，每隔一定时间取适量透析袋外的液体，并把相同体积的释放介质补充到释药母液体系中，使其保持体积恒定。如图5，绘制出姜黄素释放量随时间变化的动力学曲线，可以看出姜黄素释放平稳，在43h内累计释放量达到84.8％，有利于药物在肠液中的释放吸收和利用。

Claims (3)

1.一种用于药物缓释的口服Pickering乳液的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)制备改性海藻酸钠
配制质量百分比为0.5～3.0％的海藻酸钠溶液和质量百分比为10％的双丙酮丙烯酰胺溶液；按海藻酸钠质量的不大于5％加入自由基反应的引发剂过硫酸钾，双丙酮丙烯酰胺和海藻酸钠按质量比为0.5～2混合反应，油浴温福为90℃，反应3h；将反应产物用索氏提取器进行提纯并进一步透析3～7天提纯，即得改性海藻酸钠；
(2)制备改性海藻酸钙
配制质量百分比为3～10％的氯化钙溶液，作为交联剂溶液；按体积百分比为3～7％将表面活性剂Span80加入油相液体石蜡中，搅拌均匀，得均一稳定混合液相；按油水体积比1:1～3:1将改性海藻酸钠溶液以1滴/s的速度加入混合液相中，在3000～7000rpm下高速剪切乳化3～10min，得疏水海藻酸钠乳液；按油水体积比1:1～3:1将氯化钙溶液以1滴/s的速度加入混合液相中，在3000～7000rpm下高速剪切乳化3～10min，得氯化钙乳液；将疏水海藻酸钠乳液和氯化钙乳液按照体积比为1:1共混，于1000rpm搅拌，5～25℃交联反应2～6h；停止反应，无水乙醇破乳并离心分离，收集微球，35～50℃真空干燥12～24h，得疏水改性海藻酸钙微球；
(3)制备O/W型载药Pickering乳液
按照疏水改性海藻酸钙微球质量与水的体积比为1～4％分散到水中，搅拌24h，使疏水改性海藻酸钙微球充分分散，即得水相；将姜黄素溶入溶剂油中，即得油相；将油相加入水相中，在6000～10000rpm下高速剪切乳化5～10min，得到O/W型载药Pickering乳液；
所述的油相中姜黄素的含量为每毫升溶剂油中含姜黄素10～200μg，所述油相与水相的体积比为0.2～1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的索氏提取器中用的索氏提取溶剂为丙酮。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂油为玉米油、液体石蜡或中链脂肪酸甘油三酯。
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