CN106045982B - N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了N’‑5‑(取代苯基)‑2‑呋喃甲酰基‑5‑丙基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用。该类化合物的结构通式如式I所示。所述N’‑5‑(取代苯基)‑2‑呋喃甲酰基‑5‑丙基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯类化合物对马铃薯晚疫病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病、辣椒疫病、水稻纹枯病、小麦赤霉病、香蕉炭疽病、芦笋茎枯病等有明显防治效果，可以作为农用杀菌剂应用于植物病害的防治；同时所述化合物对HL‑60人白血病细胞、MCF‑7人乳腺癌细胞、BGC‑823人胃癌细胞、Bel‑7402人肝癌细胞，KB人鼻咽癌细胞等有抑制效果，在抗肿瘤活性方面有应用前景。

Description

N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙 酯类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于杂环化合物合成领域，特别涉及N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，在杂环化合物中，五元氮杂环化合物越来越受到研究者的关注，其中的吡唑类化合物因具有高效、低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点，在农药和医药方面有着广泛的应用，一直是有机化学研究的热点和重点。
在医药方面，吡唑类化合物常常是作为众多药物的基本结构，其不仅在杀菌、抗炎、抗病毒、解热镇痛等方面有很好的应用，且其在神经保护、抗肿瘤方面具有十分卓越的效果。一些疗效显著的杀菌、消炎药物如：安替比林(1)、Celecoxib(2)、等均为以吡唑为基本结构单元的衍生物。
在农药方面，吡唑类化合物的应用同样广泛。在除草剂方面，磺酰脲基吡唑衍生物类除草剂，因具有高效低毒的特点被广泛应用，1982年日本石原产业化学公司研究开发的苄草唑(3)可广谱性的防治一年生和多年生杂草，1980年日本三共化学公司开发的吡唑特(4)可防治禾本科杂草、莎草科杂草、泽泻、野慈姑和眼子菜等杂草；1991年日本组合公司开发的唑嘧磺隆(5)可有效的防治小麦田中禾本科杂草以及恶性阔叶杂草。
在杀虫剂方面，93拜耳公司推出的以吡唑为基本结构的氟虫腈(6)及其衍生物作为高效的杀虫剂应用十分广泛，对蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类和鞘翅目等重要害虫有很高的活性。而在氟虫腈的基础上，拜耳公司近些年相继开发的乙虫腈(7)、乙酰虫腈(8)等一系列的高效的氟虫腈类似物；除此之外，大连瑞泽农药股份有限公司开发的丁烯氟虫腈(9)、日本农药公司开发的pyrafluprole(10)、pyriprole(11)等农药也是以氟虫腈为基础的。
在杀菌剂方面。早在1950年时，美国Rubbe公司就开发了以吡唑为基本结构的保护性杀菌剂：绿叶宁(R＝2,4-di-F)、安种宁(R＝4-Cl)以及茂叶宁(R＝H)(12)。随着人们对吡唑类化合物的了解，越来越多的吡唑类化合物被应用于杀菌剂方面:日本住友化学公司于1997年上市的Furamtpyr(13)对丝核菌属、伏革菌属所引起的植物病害，如白绢病和水稻纹枯病，有十分显著的效果；巴斯夫公司于2002年上市的广谱性杀菌剂唑菌胺酯(14)可有效的防治由子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲和卵菌纲真菌引起的作物病害。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物，该化合物具有良好的生物活性，可以用于农用杀菌剂或抗肿瘤活性抑制剂。
本发明的另一目的在于提供所述N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的应用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
所述N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物具有如式I所示结构：
所述R基为一个或多个，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基。
作为一种优选方案，所述R基优选为氢、4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、4-溴基、3-甲基、4-甲基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、2-硝基、3-硝基或4-硝基。
作为一种更优选方案，所述R基更优选2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2，4-二氟基或2，6-二氟基、4-溴基。
作为一种更优选方案，所述R基更优选4-氯基、4-氟基、4-溴基或2，4-二氟基。一种所述N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.在稀释剂存在下，式III所示化合物与SOCl2反应，制备式II化合物；
S2.在稀释剂和缚酸剂存在下，式II化合物与5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯进行反应，分离得到如式I所示化合物；
所述R基为一个或多个，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基。
即经历如下反应：
式III化合物的制备方法可以参考现有技术进行，例如，R为氢的苯基取代呋喃甲酸可以以呋喃甲酸为起始原料，经Meerwein芳基化反应制得(参见：例如，(a)ChineseJournal of Organic Chemistry.,2010,30(10),1482-1491；(b)Chinese Journal ofOrganic Chemistry.,2007,27(10),1300-1304)。其余R为其它取代基的苯基取代的呋喃甲酸也可以参照上述方法制备得到。
作为一种优选方案，所述N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法优选为，先将稀释剂与5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯混合，加入部分缚酸剂，再缓慢加入式II所示化合物及余下的缚酸剂，升温反应。
所述稀释剂为惰性有机溶剂，作为一种优选方案，所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚。
作为一种更优选方案，所述稀释剂选自苯、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。
缚酸剂的存在下有利于反应的进行。作为一种优选方案，所述缚酸剂优选为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯。
作为一种最优选方案，所述缚酸剂最优选为氢氧化钠。
S2.中，式II化合物与5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯进行反应的反应温度根据稀释剂的选择可以在较宽的范围下进行，优选为0～160℃。作为一种更优选方案，更优选为40～60℃。
S2.中，式II所示化合物与5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯进行反应的反应时间为3～15小时。更优选为8小时。
作为一种优选方案，S1.中稀释剂、式III所示化合物与SOCl2的摩尔比优选为：(40～80):(1～1.5):(1～3)。
作为一种更优选方案，S1.中稀释剂、式III所示化合物与SOCl2的摩尔比更优选为：60:1:1.5。
作为一种优选方案，S2.中稀释剂、式II所示化合物与5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的摩尔比优选为：(40～80):(1～1.5):(1～5)。
作为一种更优选方案，S2.中稀释剂、式II所示化合物与5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的摩尔比更优选为：60:1:2.5。
所述N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物在制备农用杀菌剂或抗肿瘤活性抑制剂中的应用。
本发明所述化合物的制备方法简单，产率高，经实验证明，其对卵菌、半知菌、子囊菌等有较好的防效。同时该类化合物对肿瘤细胞的生长有较好的抑制作用。作为一种优选方案，所述农用杀菌剂针对的病原菌为禾谷镰刀菌、立枯丝核菌、致病疫霉菌、长孢状刺盘孢菌、香蕉炭疽、黄瓜尖镰孢菌、灰葡萄胞菌、辣椒疫霉菌、芦笋茎枯菌、大斑病长蠕孢菌等；所述抗肿瘤活性抑制剂针对的肿瘤细胞系为人白血病细胞系(HL-60)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人胃癌细胞系(BGC-823)、人肝癌细胞系(Bel-7402)或人鼻咽癌细胞系(KB)。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明公开一种N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物，所述N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物结构新颖，具有良好的生物活性，可以用于农用杀菌剂或抗肿瘤活性抑制剂。所述N’-5-(取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法简单，产率高。拓展了五元氮杂环类结构在农药或抗肿瘤药物方面的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
实施例1：N＇-5-(4-氯苯基)-2呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
在装有温度计的50ml三口烧瓶中加入15mmol 5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯与10ml二氯甲烷，室温下加入含15mmol氢氧化钠的10％(wt.)氢氧化钠水溶液，控制滴加速度，使温度保持在室温。待其完毕后，滴加含有7.5mmol 5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰氯的二氯甲烷溶液。控制滴加速度，使两者同时加完。滴加完毕，慢慢升温至50℃，在50℃反应3～10h。反应完毕后，过滤，去除沉淀，旋蒸滤液以去除溶剂，得到淡黄色固体。用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1)分离得到I-1化合物,收率：58％(I-1)。
按照实施例1类似的方法，仅将式I所示化合物中的R按照表1所示进行替换，得到相应的产物。上述化合物的外观、质谱及元素分析值列于表1中，核磁氢谱结果列于表2中。由上可知，上述化合物结构正确，均为式I所示化合物。
表1 式I所示化合物的质谱及元素分析数据
表2 式I所示化合物的核磁共振氢谱数据
实施例2式I所示化合物的农用杀菌活性
供试病原菌种：如表3所示(共计10种)。
表3 供试病原菌种及引发的病害
编号 病原菌种名 引发病害
1 禾谷镰刀菌 小麦赤霉病
2 立枯丝核菌 水稻纹枯病
3 致病疫霉菌 马铃薯晚疫病
4 长孢状刺盘孢菌 苹果炭疽病
5 香蕉炭疽 香蕉炭疽病
6 黄瓜尖镰孢菌 黄瓜枯萎病
7 灰葡萄胞菌 番茄灰霉病
8 辣椒疫霉菌 辣椒疫病
9 芦笋茎枯菌 芦笋茎枯病
10 大斑病长蠕孢菌 玉米大斑病
样品测试浓度：50μg/mL。
带药培养基的制作：向直径为10cm的培养皿内注入1ml待测药液，然后在向其中注入9ml(温度85～90℃)培养基,在超净台上摇匀，铺成一均匀平面。
将实施例1制备所得编号依次为I1—I16的16个化合物，采用生长速率法，分别针对上述供试病原菌种进行农用离体杀菌活性的筛选试验。本试验所用的病原菌均是从田间农作物、大棚蔬菜及贮藏果实的发病部位采样，从受病部位采取病原，在相应的培养基上接种与纯化。对部分活体寄生菌，则采用温室种植或叶片保鲜处理的方式，将病原菌接种在叶片上，发病产孢后收集新鲜孢子进行性状观察及生测试验。
在超净台中，用接种针在供试菌的菌种管中挑取一块带有目标菌的培养基小块，放到含PDA培养基的大培养皿中，迅速盖上培养皿，用封口胶封紧，在恒温培养箱中培养。当供试菌在培养皿中菌落分布均匀以后，用灭菌后的内径为0.6cm取样器打孔，得到直径为0.4-0.8cm的菌饼。将打制好的菌饼，置于带药培养基上，每只培养皿内放入1个菌饼，重复两次。
将培养皿放入培养箱中培养，24-48小时后,根据目标菌落扩展状况检查结果,并在适宜的时间测定每个菌饼扩展的菌落直径。根据目标菌扩展直径与对照直径计算试用药剂的抑制率。
本发明化合物对供试病原菌种的防治筛选结果见表4。
表4 式I化合物物对供试病原菌防治谱筛选结果(50μg/mL)
从表4中可以看出，式I所示化合物普遍有较好的杀菌活性，对表3中所列的10中病原真菌均表现出一定的杀菌活性。
实施例3式I所示化合物的的抗肿瘤活性
供试肿瘤细胞：HL-60人白血病细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、BGC-823人胃癌细胞、Bel-7402人肝癌细胞、KB人鼻咽癌细胞。
样品测试浓度：10μM。
试验方法：采用MTT(四甲基偶氮唑盐)法或者SRB(磺酰罗丹明B)法，进行化合物的抗肿瘤活性试验。
采用MTT(J.Immunol.Methods 1986,89(2):271-277)法,取对数生长期肿瘤细胞株接种在96孔培养板上进行培养。待贴壁后加入受试化合物,培养72h,加入MTT。4h后,去除培养液,加入酸化异丙醇,振荡后在酶标仪570nm波长下测定吸光度(OD)。根据下式计算抑制率:
抑制率＝(实验组OD值/对照组OD值)×100％
采用SRB(J.Natl.Cancer Inst.1991,83(11):757-766)法,取对数生长期肿瘤细胞株接种在96孔培养板上,24h后加入设计量的受试化合物。培养48h后加入三氯醋酸,4℃放置1h。然后用水冲洗沉淀,室温控干,加入SRB。10min后用1％醋酸冲洗,最后加入10mmol/L Tris溶液,振荡,在酶标仪540nm波长下测定OD。根据上式计算抑制率。
本发明化合物对供试肿瘤细胞系的防治筛选结果见表5。
表5 式I所示化合物对供试肿瘤细胞系的防治筛选结果
从表5中可以看出，式I所示化合物普遍有较好的抗肿瘤活性，其中I-3、I-6、I-16号化合物对HL-60、MCF-7和Bel-7402具有明显的抑制活性，接近或者优于对照Doxorubicin的防效，化合物I-6和I-7对KB的抑制活性优于或者接近对照Doxorubicin，有良好的应用前景。

Claims (10)

1.N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物，其特征在于，所述化合物具有如式I所示结构：
I
所述R基为一个或多个，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1~4的烷基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物，其特征在于，所述R基为氢、4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、4-溴基、3-甲基、4-甲基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、2-硝基、3-硝基或4-硝基。
3.一种权利要求1所述N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.在稀释剂存在下，式III所示化合物与SOCl2反应，制备式II化合物；
S2.在稀释剂和缚酸剂存在下，式II化合物与5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯进行反应，分离得到式I化合物；
II III
所述R基为氢、4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、4-溴基、3-甲基、4-甲基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、2-硝基、3-硝基或4-硝基。
4.根据权利要求3所述N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚。
5.根据权利要求3所述N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯。
6.根据权利要求3所述N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于， S2.中，反应温度为0~160 ℃。
7.根据权利要求3所述N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物，其特征在于，S2.中，反应时间为3~15小时。
8.根据权利要求3所述N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物的制备方法，其特征在于，S1.中稀释剂、式III所示化合物与SOCl2的摩尔比为：（40~80）:（1~1.5）:（1~3）；
S2.中稀释剂、式II所示化合物与5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的摩尔比为：（40~80）:（1~1.5）: （1~5）。
9.权利要求1或2所述N’-5-（取代苯基)-2-呋喃甲酰基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类化合物在制备农用杀菌剂或抗肿瘤活性抑制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述农用杀菌剂针对的病原菌为禾谷镰刀菌、立枯丝核菌、致病疫霉菌、长孢状刺盘孢菌、香蕉炭疽、黄瓜尖镰孢菌、灰葡萄胞菌、辣椒疫霉菌、芦笋茎枯菌、大斑病长蠕孢菌中的一种或多种；所述抗肿瘤活性抑制剂针对的肿瘤细胞系为人白血病细胞系、人乳腺癌细胞系、人胃癌细胞系、人肝癌细胞系、人鼻咽癌细胞系中的一种或多种。
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