CN1059725A

CN1059725A - 新颖的甲氨蝶呤衍生物

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Publication number: CN1059725A
Application number: CN91105803A
Authority: CN
Inventors: 大井信広; 松冈宏治; 宫本胜仁; 铃木裕史; 加藤伸明; 辻敬一良; 竹田泰久; 三原昌彦; 仁科博道; 岛冈伸; 赤松泰久
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-14
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1992-03-25
Anticipated expiration: 2006-08-14
Also published as: HU9300264D0; ATE187455T1; HU211481A9; HUT64974A; EP0543997A4; DK0543997T3; CA2088665C; DE69131835D1; CN1032858C; EP0543997A1; WO1992003436A1; EP0543997B1; CA2088665A1; ES2141710T3; DE69131835T2; SG49917A1; GR3032704T3; US5354753A; HU223948B1; AU8333291A

Abstract

由通式 (式中，R¹：CH₂、CH₂CH₂、CH₂O、CH₂S、CH₂SO、 R₂：氢原子或碳原子数为1-4的低级烷基或苄基、n： 1-4的整数，R³：COOR⁴-NHCOR⁵、CONR⁶R⁷、 PO₃H₂、SO₃H)表示的化合物。

此化合物显示了很强的抗风湿作用、牛皮癣治疗作用及抗癌作用，且毒性低，作医药使用很有用处。

Description

本发明涉及新颖的甲氨喋呤衍生物，更具体地说，涉及作为抗风湿剂、牛皮癣治疗剂及抗癌剂的有用的新颖的甲氨喋呤衍生物。

甲氨喋呤从来被用作白血病的治疗药剂，但自1951年Gubner等人提出其用于治疗类风湿性关节炎（RA）和牛皮癣具有效性以来，其作为RA的治疗药物在欧美被使用起来。最近以来，人们对其用法、用量进行了详细的研究，了解到，低剂量的甲氨喋呤疗法其副作用较小，且可发挥显著的有效性。然而，不可忽视的是，服用甲氨喋呤也会发生肝障碍及肺的纤维化等的副作用，人们期望有一种副作用小，且药效优越的药物。

至今为止，作为在N¹⁰上引入甲基以外的烷基的甲氨喋呤衍生物已知有例如下式：

（J.Med.Chem.，22，862（1979））和式

（J.Med.Chem.，25，877（1982））等，但它们并未显示出足够的活性。

本发明者们在此类甲氨喋呤衍生物中为寻求更优秀的化合物而进行了刻苦研究，达到了本发明。

本发明提供了以下述通式（Ⅰ）表示的新颖的甲氨喋呤衍生物：

式中，R¹表示选自CH₂、CH₂CH₂、CH₂O、CH₂S及CH₂SO的基团;

R₂表示氢原子或碳原子数为1-4的低级烷基或苄基;

n表示一1-4的整数;

R³表示通式COOR⁴（此处R⁴表示为氢原子或碳原子数为1-4的低级烷基）、或通式NHCOR⁵（此处R⁵表示为也可被取代的苯基）、或通式CONR⁶R⁷（此处，R⁶表示氢原子或碳原子数为1-4的低级烷基;R⁷表示碳原子数为1-4的低级烷基、或可被取代的苯基、或羧烷基、或低级烷基磺酰基）或以PO₃H₂、SO₃H表示的基团。

以上述通式（Ⅰ）表示的本发明的化合物具有优秀的抗风湿性作用、牛皮癣治疗作用及抗癌作用，且比已有的甲氨喋呤来具有毒性低的特征。

附图1-3所示为试验药物的各个浓度时的³H-UdR的吸收量（比例）。

图4所示为“对大鼠的角化细胞增殖抑制作用”，图5表示“对人体的角化细胞增殖抑制作用”。以不添药物时的吸光度为100%的比率表示试验药物在各自浓度时的吸光度。

图6所示为“P388细胞的增殖抑制作用”，图7为“Colon 26的增殖抑制作用”。以不添加药物时的吸光度为100%时的比例表示了试验药物在各浓度时的吸光度。

图8所示为服用甲氨喋呤和本发明的化合物时的大鼠的体重变化，图9为其白血球数（WBC）和红血球数（RBC）的变化，图10为其肝脏重量及肝脏中TG含量的变化。

本发明的化合物皆为已有文献未予披露的新颖化合物，例如，以下述方式合成。

（方法A）

（方法C）通式（Ⅰ）中的R³表示通式：

（式中，R¹、R²、R³及n定义如前，R¹表示氢原子或碳原子数为1-4的低级烷基，A¹及A²表示保护基，X为酸卤原子。）

在方法A中，由通式（1）的化合物制得通式（2）的化合物的反应，由将通式（1）的化合物悬浮于亚硫酰二氯、草酰氯化物等的酸卤化剂中，在一催化量的N，N-二甲基甲酰胺的共存下，在室温下搅拌而进行。式中，以A¹所表示的保护基可举出有：苄酯基、对甲苯磺酰基、乙酰基等。

从通式（2）的化合物和通式（3）的化合物中制取通式（4）的化合物的反应，可由将通式（2）的化合物溶于二氯甲烷等的溶剂中后，再在冰冷或水冷下加于通式（3）的化合物的水溶液中，在共存碳酸钙、氢氧化钠、碳酸氢钠等的无机碱的情况下，在室温下搅拌进行。

从通式（4）的化合物制取通式（5）的化合物的反应，可由在将茴香醚和苯酚等溶于溴化氢-醋酸溶液的溶液中，加入通式（4）的化合物，在10°-60℃、更好地为室温下搅拌进行。另外，从该通式（4）的化合物制取通式（5）的化合物的反应，也可由将通式（4）的化合物溶于甲醇及乙醇、醋酸等的溶剂中，添加钯-碳后，在氢气氛、室温下搅拌进行。

从通式（6）的化合物和通式（5）的化合物中制取通式（7）的化合物的反应，可由在二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，在0°-100℃更好地在50°-60℃下搅拌通式（6）和通式（5）的化合物而进行。特别当R²为氢原子时，再在甲醇或乙醇等的溶剂中添加1N-氢氧化钠水溶液，在0°-60℃、更好地在350℃下搅拌而得到的化合物。式中，以X所表示的卤原子可包括溴原子、氯原子等。

在方法B中，从通式（6）的化合物和通式（8）的化合物制取通式（9）的化合物的反应，可由在二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺等的溶剂中，在0°-100℃、更好地在55℃下搅拌通式（6）的化合物和通式（8）的化合物而进行。

从通式（9）的化合物和通式（3）的化合物中制取通式（7）的化合物的反应，可由在共存二乙基磷酸氰化物、双环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑等时，在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮（N-メチルピロリジノン）等的溶剂中搅拌通式（9）的化合物后，添加通式（3）的化合物，在0℃-200℃、更好地在10°-80℃下搅拌而进行。特别当R²为氢原子时，再在甲醇及乙醇等的溶剂中，添加1N-氢氧化钠水溶液、在0°-60℃、更好地在室温下搅拌而得目的化合物。

在方法C中，从通式（10）的化合物和式（11）的化合物中制取通式（12）的化合物的反应，可由将通式（10）的化合物溶于氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷等的非质子性溶剂中，再添加式（11）的化合物，水和例如碳酸钠、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶等，在室温下搅拌而进行。式中，作为以A²表示的保护基可举出苄酯基、对甲苯磺酰基、乙酰基等。

从通式（12）的化合物制取通式（13）的化合物的反应，可由在-60℃-20℃、更好地在-30℃下，在甲醇等的溶剂中搅拌、添加亚硫酰二氯后，回流进行。

从通式（13）的化合物制取通式（14）的化合物的反应，可由将通式（13）的化合物溶于乙醇、甲醇、四氢呋喃、二噁烷等中，在有钯-碳碳共存时，在氢气氛、室温下搅拌而进行。从通式（14）的化合物和通式（2）的化合物中制取通式（15）的化合物的反应，可由将通式（2）的化合物溶于二氯甲烷等中，对此溶液再添加通式（14）的化合物和碳酸钾或三乙胺和水，在室温下搅拌而进行，也可由混合酸酐法、活性酯或活性氨化法进行氨化。

从通式（15）的化合物制取通式（16）的化合物的反应，可由予先将使苯酚或茴香醚溶予其内的溴化氢-乙酸加于通式（15）的化合物中，在室温下搅拌而进行。

从通式（6）的化合物和通式（16）的化合物制取通式（17）的化合物的反应，可由在25°-100℃、更好地在50℃-65℃下，在二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂中搅拌后、再在含三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠的水中搅拌而进行。

从通式（17）的化合物制取通式（Ⅰ）的化合物的反应，由将氢氧化钠水溶液加于乙醇等的溶剂中，在室温下搅拌进行。

由本发明所得的、通式（1）表示的化合物具有抗风湿作用，治疗牛皮癣作用及抗癌作用。又，其与甲氨喋呤比较起来毒性低。此作用可由调查以下所示实验例：

1.对取自人体末梢血的淋巴细胞的增殖抑制作用（抗风湿作用）

2.对大鼠及人体角化细胞增殖抑制实验（牛皮癣治疗使用）

3.对小鼠癌细胞增殖抑制实验（抗癌作用）

4.使用大鼠的腹腔内连续服用的甲氨喋呤（MTX）和本发明的化合物的毒性比较而得以确认。

实验例1

“对取自人体末梢血淋巴细胞的增殖抑制作用（抗风湿作用”）（方法）

用Ficou-Paque从人体末梢血分离出淋巴细胞，将适当稀释的药物和其淋巴细胞10⁵个与PHA（0.3μg/ml）一起在96孔的培养平板（culture ptate）中培养2天。培养结束前5小时，加入³H-UdR（1μCi/孔（well））以闪烁计数器测定对淋巴细胞的³H-UdR的吸收。（此处PHA表示Pnytohaemagg lutinin，UdR表示deoxyuridine）。另外，所用药物如下：

（结果、考察）

在图1-3，显示了将未添加药剂的PHA刺激淋巴细胞的³H-UdR吸收量为100%的比例。如从图1-3可显见的，本发明化合物具有比对照化合物优越的淋巴细胞的增殖抑制作用（抗风湿作用）。

实验例2

“对大鼠及人体角化细胞增殖抑制作用（牛皮癣治疗作用）”

（方法）

（1）对大鼠角化细胞增殖抑制作用

1）将以Swiss 3T3细胞用于馈层作初期培养的大鼠角化细胞，以含生长因子（胰岛素、氢化可的松、EGF、霍乱毒素）的MCDB153/DME/10%FCS培养基，以4×10⁴cells/ml/孔的浓度植于作Ⅳ型胶原处理的24孔平板上，用5%CO₂、95%空气，在37℃下培养。

2）24小时后，在不含胸苷腺嘌呤的MCDB 153培养基上作2次净洗，以含生长因子（胰岛素、氢化可的松、EGF）、不含胸苷腺嘌呤的MCDB 153培养基（1.8mM Ca）作培养基交换，添加药物后，以5%CO₂、95%空气，在37℃下培养4天。

3）以100μl/孔添加0.5%MTT为（3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基四唑嗅化物），在37℃下放置4小时后，吸收培养基，由以添加250μl/孔的DMSO（二甲基亚砜）溶解由生细胞生成的色素（甲）。测定溶解的色素的吸光度（A540）、算出六孔平均作为细胞数的相对值。

（2）对人体角化细胞增殖抑制作用

1）将由Kurabou（株式会社）购入的人体角化细胞，用含有生长因子（胰岛素、氢化可的松、rhEGF、乙醇胺、磷酸乙醇胺）、不含胸苷腺嘌呤的WCDB 153培养基（0.15mM Ca）、以2×10⁴cells/孔的浓度植于Ⅳ型胶原处理过的24孔平板上，以5%CO₂、95%空气，在37℃下培养。

2）24小时后，添加检体，以5%CO₂、95%空气，在37℃下培养4天。

3）以100μl/孔添加0.5%的MTT（3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基四唑溴化物），在37℃下放置4小时后，吸收培养基，由以添加入250μl/孔的DMSO（二甲基亚砜）溶解由生细胞生成的色素（甲

）。测定溶解了的色素的吸光度（A550），算出六孔平均作为细胞数的相对值。

另外，所用药物如下：

（结果、考察）

“对大鼠角化细胞的增殖抑制作用”的结果示于图4，“以对人体角化细胞的增殖抑制作用”的结果示图5。两个结果分别以不添加药物时的吸光度为100%的比率显示。

如以图4及图5可显见的，本发明的化合物具有比对照药物更优越的角化细胞增殖抑制作（牛皮癣治疗作用）。

实验例3

“对小鼠癌细胞增殖抑制使用（抗癌作用）”

（方法）

将在RPM 11640培养基（添加了牛胎血清5%、2-巯基乙醇为10^-6M的培养基）中激离的小鼠Lymphoid neoplasma P388细胞、或小鼠Lolon 26 carcinoma细胞，分别放入平底微片（Corning公司制25870号）的各小孔中5×10³个，再加入在同样培养基上所制的药剂溶液，使各成0.2ml。再将此在二氧化碳培养装置（二氧化碳5%，空气95%，湿度100%）在培养3天后，在各孔中各添加10μl的MTT溶液（以磷酸缓冲生理食盐液（pH7.4.，10mM）溶解3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基四唑溴化物，为5mg/ml的溶液），再经四小时培养后，分别除去培养液上层澄清部分150μl，以DMSO（二甲基氧化硫：150μl/l孔）溶解生成的色素（甲

）（formazan），以微片用分光光度计测定吸光度（540nm）。

另外，所用药物如下。

（结果考察）

图6表示了使用P388细胞的例子，图7表示了使用colon26的例子。其数据是以不添加药剂的中的细胞增殖、即其吸光度为100%，用%表示由于添加了药剂显示其增殖被抑制到何种程度。

如同从图6及图7可显见的，可以确认，本发明的化合物具有比对照药物优越的抑制癌细胞增殖作用（抗癌作用）。

实施例4

“用大鼠作连续腹腔内服用的甲氨喋呤（MTX）和本发明的化合物的毒性比较”

（方法）

对8周令的SD系雄性大鼠，以一周五天比例，每天一次，给予连续五周腹腔内服用。服用量在MTX及本发明的化合物皆为0.25和0.5mg/kg二种。同样地，也给对照组服用溶剂（磷酸缓冲液，pH7.4）。每组由5只大鼠组成。

检验项目如下：

1）生死及症状：每日观察。

2）体重变化：每周一测量。

3）血液检查：在最后一个服药周中测定末梢血中的白血球数（WBC）、红血球数（RBC）。

4）肝重量及肝脏中甘油三酯（TG）含量：最后一次服药后，解剖测量肝重量及肝脏中TG含量。

所用药物如下;

（结果）

1）生死及症状

在服用MTX组中，服用量为0.25mg/kg的组在整个服用期间，无一死亡，也没见异常症状。但在0.5mg/kg服用组中，从第四周开始，出现营养状态恶化、贫血、粪便量减少、口周肿胀等，5例中有一例死亡。

而另一方面，在本发明的化合物服用组中，不论是0.25mg/kg组或0.5mg/kg组，皆无一例死亡，且完全没有异常症状。

2）体重变化

图8所示为体重变化。体重增加的抑制，则是本发明的化合物比MTX弱些。

3）血液检查

图9表示了血液检查的结果。WBC及RBC的减少，则是本发明的化合物比MTX明显减弱。

4）肝重及肝脏中TG含量

图10所示为肝重及肝脏中TG含量。肝重及肝脏中TG含量都是本发明的化合物比MTX弱。

（考察）

比较MTX和本发明的化合物的利用大鼠、作腹腔内连续服用所引起的毒性。其结果，从死亡率、症状、体重变化、血液检查、肝重量及肝脏中TG含量的任何一点来看，可认为，本发明的化合物其毒性都明显低于MTX。

实施例

对照例1

1-苄酯基-5-羧基二氢吲哚的合成

将5-羧基二氢吲哚（2.0g）和氢氧化钠（0.6g）加于水（20ml）和二乙醚（20ml）的混合液后，在冰-水冷却下，加入苄酯基氯化物（2.59g）和氢氧化钠（2.1g），交替地加入水（10ml），在室温下搅拌2小时。以2N-盐酸将反应液作成酸性，过滤析出的结晶。以乙醚洗后，风干得目的产生物（2.8g）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：3.10（2H，t，J＝8Hz），4.03（2H，t，J＝8Hz），5.23（2H，s），7.2-8.0（8H，m）

mp;194-196℃

对照例2

N-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-L-谷氨酸二甲酯的合成

将对照例1的化合物（2.5g）悬浮于亚硫酰二氯（10ml）中后，加入催化量的二甲基磺酰胺，在室温下搅拌30分钟。接着，在减压下馏去过剩的亚硫酰二氯，用N-己烷研制残余物。过滤所得结晶之后，溶于二氯甲烷（20ml），在冰-水冷下，将此二氯甲烷滴入含谷氨酸二乙酯盐酸盐（3.0g）和三乙胺（2.8g）的二氯甲烷（50ml）悬浮液中。在室温下搅拌2.5小时后，在减压下馏去溶剂，在冰-水冷却下在残余物中加入乙酸乙酯（200ml）和稀盐酸（200ml）的混合液。搅拌5分钟后，分离出有机层。以5%碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，以硫酸镁干燥。然后减压下馏去乙酸乙酯，以硅胶柱层析法提纯所得残余物，用氯仿∶甲醇为30∶1的混合液为洗脱溶剂，得目的产物（3.1g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.19（3H，t，J＝7Hz），1.25（3H，t，J＝7Hz），2.1-2.6（4H，m），3.06（2H，t，J＝8Hz），3.8-4.3（6H，m），4.75（1H，m），5.20（2H，s），6.79（1H，d，J＝7Hz），7.2-7.7（8H，m）

mp;120-121℃

对照例3

N-二氢吲哚-5-羰基）-L-谷氨酸二乙酯的合成

将对照例2的化合物（1.8g）溶于四氢呋喃（80ml）中，加入10%的钯-碳（0.4g）后，在氢气氛、室温下搅拌5小时。由以硅藻土滤去钯-碳，得目的产物（1.2g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.21（3H，tJ＝7Hz），1.29（3H，t，J＝7Jz），2.0-2.6（4H，m），3.00（2H，t，J＝8Hz），3.59（2H，t，J＝8Hz），4.07（2H，q，J＝7Jz），4.19（2H，q，J＝7Hz），4.75（1H，m），6.47（1H，d，J＝9Hz），6.68（1H，d，J＝7Hz），7.45（1H，d，J＝9Hz），7.49（1H，s）

mp;96-97℃

实施例1

N-[1-[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]-二氢吲哚-5-羰基]-L-谷氨酸二乙酯的合成

将对照例3的化合物（214mg）和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐·异丙醇附加物（250mg）悬浮于二甲乙酰胺（3ml）中，在50-55℃下搅拌4小时。冷却后，在反应液中加入含三乙胺（124mg）的水（15ml），搅拌，以氯仿（350ml）作4次萃取。用硫酸镁干镁有机层后，在减压下馏去溶剂，以硅胶柱层析法提纯所得残余物，用氯仿二甲醇为10∶1的混合溶剂作洗脱溶剂，得一目的产物（200mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.22（3H，t，J＝7Hz），1.30（3H，t，J＝7Hz），2.0-2.5（4H，m），3.07（2H，t，J＝8Hz），3.57（2H，t，J＝8Hz），4.10（2H，q，J＝7Hz），4.23（2H，q，J＝7Hz），4.79（1H，m），5.24（2H，s），6.51（1H，d，J＝9Hz），6.76（1H，d，J＝7Hz），7.57（1H，s），7.59（1H，d，J＝9Hz），8.82（1H，s）

mp;168-170℃

实施例2

N-[1-[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]二氢吲哚-5-羰基]-L-谷氨酸（化合物）的合成

将实施例1的化合物（170mg）溶于乙醇（33ml）中，在35℃下加入1N-氢氧化钠水溶液（0.84ml），并在同一温度下搅拌4.5个小时。又在25℃下继续搅拌20小时后，往反应液中加入水（2ml）。在减压下干固此反应液。使所得残余物溶于水（15ml），在冰-水冷却下，以1N-盐酸将反应液调整至pH＝3.7，在凉处放置过夜。过滤取得析出的沉淀物，得目的产物（130mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.94（2H，m），2.32（2H，m），2.98（2H，t，J＝8Hz），3.56（2H，t，J-8Hz），4.29（1H，m），4.53（2H，s），6.71（1H，d，J＝9Hz），7.57（1H，s），7.59（1H，d，J＝9Hz），8.72（1H，s）

mp;201-204℃（dec.）

对照例4

N-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-L-α-氨基己二酸二甲酯的合成

将1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（3.1mg）悬浮于亚硫酰二氯（10ml）中后，加入催化量的二甲基磺酰胺，在室温下搅拌2小时。然后，在减压下馏去过剩的亚硫酰二氯，以n-己烷研制残余物。过滤所得结晶后，溶于二氯二烷（30ml）中，将以二氯甲烷在冰-水冷却下，滴加入含L-α-氨基己二酸二甲基盐酸盐（2.7g）的水溶液（30ml）中。再在该反应溶液中添加碳酸钾（5.6g）。在室温下搅拌一夜后，将反应混合液倒于饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取有机物。以1N-盐酸洗涤氯仿层后，以硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。以硅胶住层析法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为100∶1的混合溶剂作洗脱溶剂，得目的产物（3.1mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），2.36（2H，t，J＝6.8Hz），3.13（2H，m），3.66（3H，s），3.77（3H，s），4.09（2H，m），4.78（1H，m），5.27（2H，bs），6.80（1H，d，J＝7.8Hz），7.2-7.5（6H，m），7.63（2H，m）

对照例5

N-（二氢吲哚-5-羰基）-L-α-氨基己二酸二甲酯的合成

将对照例4的化合物（1.5g）加入茴香醚（1.5g）的30%溴化氢-乙酸（15ml）溶液中，在室温下搅拌四小时。然后，对此反应液加入大量乙醚时，沉淀出红褐色的油状物质。除去大部分的醚层，使油状物悬浮于氯仿，以饱和碳酸氢钠洗涤此悬浮液，分离取去氯仿层。用硫酸钠干燥氯仿层，在碱压下馏去溶剂即得目的产物（960mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），2.36（2H，t，J＝6.8Hz），3.07（2H，m），3.66（2H，m），3.66（3H，s），3.77（2H，s），4.78（1H，m），6.62（2H，m），7.54（2H，m）

实施例3

N-[1-]（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]-二氢吲哚-5-羰基]-L-α-氨基己二酸二甲酯的合成

将对照例5的化合物（960mg）和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐·异丙醇附加物（1140mg）悬浮于二甲基乙酰胺（20ml），在50℃-60℃下搅拌6小时。冷却后，倒于饱和碳酸氢钠水溶液，以氯仿分三次萃取目的产物。以硫酸钠干燥有机层后，在减压下馏去溶剂，在硅胶柱层析法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为100∶10的混合溶剂作洗脱溶剂，得目的产物（520mg）。

¹HNMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），2.38（2H，t，J＝6.8Hz），3.07（2H，m），3.67（3H，s），3.78（3H，s），4.53（2H，s）4.74（1H，m），6.52（1H，d，J＝8.3Hz），7.01（1H，d，J＝7.8Hz），7.57（2H，m），8.77（1H，s）

实施例4

N-[1-[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]二氢吲哚（インドリン）-5-羰基〕-L-α-氨基己二酸的合成

将实施例3的化合物（400mg）溶于乙醇（22ml）中，在35℃下加入1N-氢氧化钠水溶液（3.1ml），在同一温度下搅拌4小时。再在25℃下继续搅拌20小时后，在反应液中加入水（3ml），在减压下干固该反应溶液。此时，使外界温度不超过30℃。在水（10ml）中溶解所得黄色固体，用1N-盐酸调节pH＝3.7，在冰箱中放置2小时。过滤取出析出的沉淀物，得目的产物（320mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.4-1.9（4H，m），2.23（2H，t，J＝6.8Hz），3.01（2H，m），3.58（2H，m），4.32（1H，m），4.55（2H，s），6.69（1H，d，J＝8.3Hz），7.63（2H，m），8.10（1H，d，J＝8.3Hz），8.72（1H，s）

对照例6

N^α-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-N^δ-苯酰基-L-鸟氨酸二甲基酯的合成

在1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（180mg）中加入亚硫酰二氯（1.5ml），作成悬浮液，再在此悬浮液中添加一催化量的二甲基磺酰胺，在室温下搅拌2小时。接着在减压下浓缩干固反应液。将所得固体溶于二氯甲烷（4ml），并在此溶液中加入N^δ-苯酰基-L-鸟氨酸二甲酯（150mg）、碳酸钙（750mg），再加水（4ml）在室温下剧烈搅拌12小时。接着，将反应液倒于水，以氯仿萃取，再以1N-盐酸溶液洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，用氯仿∶甲醇为100∶3的溶液作为洗脱溶剂，得目的产物（140mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.2（4H，m），3.15（2H，t，J＝8.8Hz），3.56（2H，m），3.78（3H，s），4.10（2H，t，J＝8.8Hz），4.82（1H，m），5.27（2H，s），6.70（1H，m），6.89（1H，d，J＝8.8Hz），7.20（8H，m），7.68（2H，m），7.80（2H，m）

对照例7

N^α（二氢吲哚-5-羰基）-N^δ-苯酰基-L-鸟氨酸甲酯的合成

在苯酚（150mg）的30%溴化氢-乙酸（2ml）溶液中加入对照例6的化合物（140mg），在室温下搅拌4小时。接着将大量乙醚加入反应液时，沉淀出红褐色油状物。除去大部分乙醚层，使油状物悬浮于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤此悬浮液，用氯仿萃取。在硫酸钠干燥氯仿层，在减压下馏去溶剂得目的产物（50mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），3.02（2H，t，J＝8.8Hz），3.56（2H，m），3.62（2H，t，J＝8.8Hz），3.75（3H，s），4.79（1H，m），6.55（1H，d，J＝7.8Hz），6.86（2H，m），6.99（1H，m），7.1-7.6（5H，m），7.82（2H，m）

实施例5

N^α-[1-[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]-二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-苯酰基-L-鸟氨酸甲酯的合成

将对照例7的化合物（50mg）和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐异丙醇付加物（44mg）悬浮于二甲基乙酰胺（1ml）中，50-55℃下搅拌4小时。冷却后，在反应液中加入含三乙胺（22mg）的水（3ml），搅拌，再以氯仿萃取。用硫酸钠干燥氯仿层后，在减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为10∶1的混合溶剂作洗脱溶剂，得目的产物（34mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.2（4H，m），3.07（2H，t，j＝8.8Hz），3.50（2H，m），3.56（2H，t，j＝8.8Hz），3.79（3H，s），4.53（2H，s），4.76（1H，s），6.52（1H，d，J＝8.3Hz），7.19（1H，d，J＝7.6Hz），7.45（3H，m），7.62（2H，m），7.80（2H，m），8.76（1H，s）

实施例6

N^α-[1-[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]-二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-苯酰基-L-鸟氨酸（化合物2）的合成

将实施例5的化合物（34mg）溶于乙醇（5ml），再加入1N-氢氧化钠水溶液（0.1ml），在35℃下搅拌4.5小时。25℃下搅拌20小时后，在反应液中加入水（1ml），减压下干固此反应液。此时，使外界温度不超过30℃。在水中溶解所得黄色固体，以1N-盐酸调节pH＝3.7，在冰箱中放置2小时。过滤取得析出的沉淀物，得目的产物（26mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.64（2H，m），1.83（2H，m），2.98（2H，t，J＝8.3Hz），3.57（2H，t，J＝8.3Hz），4.36（1H，m），4.53（2H，s），6.64（2H，m），7.45（3H，m），7.59（2H，m），7.82（2H，m），8.12（1H，d，J＝8.6Hz），8.43（1H，m），8.69（1H，s）

mp：179-183℃（dec）

对照例8

N^δ-邻苯二甲酰基-N^α-苄酯基（カルホベンヅキシ）-鸟氨酸甲酯的合成

在N^α-苄酯基-L-鸟氨酸（2.0g）的二氯甲烷（70ml）溶液中加入无水邻苯二甲酸（2.45g），接着加入水（70ml）、碳酸钾（1.12g），在室温下搅拌15小时。在减压下，浓缩反应液至60ml，以1N-盐酸调节pH＝3，过滤取出析出的沉淀物，并真空干燥。将所得白色固体溶于低水分甲醇（80ml）中，冷却此溶液至-30℃，搅拌10分钟。接着，在同一温度下缓慢滴入亚硫酰二氯（2ml）。使反应液缓慢回升至室温，再回流2小时。在减压下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，用氯仿∶甲醇为100∶1作洗脱溶剂，得目的产物（2.16g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.0（4H，m），3.69（5H，m），4.20（1H，m），5.06（2H，s），5.70（1H，m），7.29（5H，m），7.66（2H，m），7.81（2H，m）

对照例9

N^δ-邻苯二甲酰基-鸟氨酸甲酯的合成

在对照例8的化合物（2.16g）的甲醇溶液（100ml）中，加入10%的钯-碳（500mg）后，在氢气氛、室温下搅拌20小时。以硅藻土滤去钯-碳、在减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，用氯仿∶甲醇为100∶3作洗脱溶剂，得目的产物（223mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.7-2.1（4H，m）3.75（2H，m），3.83（3H，s），7.76（2H，m），7.84（2H，m）

对照例10

N^α-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-邻苯二甲酰基-鸟氨酸甲酯的合成

在1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（297mg）中加入亚硫酰二氯（2.5ml），作成悬浮液，再在此悬浮液中添加一催化量的二甲基磺酰胺，在室温下搅拌2小时。接着在减压下浓缩干固反应液。将所得固体溶于二氯甲烷（7ml），并在此溶液中加入对照例9的化合物（250mg）、碳酸钙（640mg），再加水（7ml）在室温下剧烈搅拌12小时。接着，将反应液倒于水，以氯仿萃取，再以1N-盐酸溶液洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，用氯仿∶甲醇为100∶3的溶液作为洗脱溶剂，得目的产物（330mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），3.12（2H，t，J＝8.8Hz），3.72（2H，m）3.76（3H，s），4.08（2H，t，J＝8.8Hz），4.84（1H，m），5.27（2H，s），6.80（1H，d，J＝7.8Hz），7.1-7.5（6H，m），7.5-7.9（6H，m）

对照例11

N^α-（二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-邻苯二甲酰基-鸟氨酸甲酯的合成

将对照例10的化合物（330mg）加入苯酚（300mg）的30%溴化氢-乙酸（8ml）溶液中，在室温下搅拌4小时。接着，将大量乙醚加入反应液时，沉淀出红褐色的油状物。除去大部分的乙醚层，使油状物悬浮于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该悬浮液，以氯仿萃取。以硫酸钠干燥氯仿层，减压下馏去溶剂，得目的产物（147mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），3.04（2H，t，J＝8.3Hz），3.62（2H，t，J＝8.3Hz），3.72（2H，m），3.75（3H，s），4.86（1H，m），6.5-6.7（2H，m），7.52（2H，m），7.68（2H，m），7.82（2H，m）

实施例7

N^α-[1-[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]-二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-邻苯二甲酰基-鸟氨酸甲酯的合成

将对照例11的化合物（146mg）和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐异丙醇付加物（115mg）悬浮于二甲基乙酰胺（1.0ml）中，50-55℃下搅拌4小时。冷却后，在反应液中加入含三乙胺（30mg）的水（4ml），搅拌，再以氯仿萃取。用硫酸钠干燥氯仿层后，在减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为10∶1的混合溶剂作洗脱溶剂，得目的产物（140mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.7-2.2（4H，m），3.06（2H，t，j＝8.3Hz），3.56（2H，t，J＝8.3Hz），3.72（2H，s），3.76（3H，s），4.53（2H，s），4.88（1H，m），6.45-6.62（2H，m），7.56（2H，m），7.71（2H，m），7.84（2H，m），8.82（1H，s）

实施例8

N^α-[1-[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]-二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-3，4-二甲氧基邻苯二甲酰-鸟氨酸（化合物3）的合成

将实施例7的化合物（140mg）悬浮于2N-氢氧化钠水溶液（10ml），在30℃下搅拌12小时。在减压下干固此反应液，将所得黄色固体溶于水（5ml），以1N-盐酸调节pH＝3.7，在冰箱中放置2小时。过滤取出析出的沉淀物。以硅胶柱色层析法提纯所得黄色固体，以氯仿∶甲醇∶28%氨水为5∶4∶1的混合溶剂作洗脱溶剂，得目的产物（20mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.5-2.1（4H，m），3.14（2H，t，J＝8.3Hz），3.58（2H，t，J＝8.3Hz），4.38（1H，m），4.54（2H，s），6.71（1H，m），7.3-7.6（4H，m），7.6-7.8（3H，m）8.08（1H，m），8.71（1H，s）

mp;195-199℃（dec）

对照例12

N^δ-（3-甲氧基羰基苯酰基）-N^α-苄酯基-鸟氨酸甲酯的合成

将间苯二甲酸-甲酯氯化物（2.1g）加于N^α-苄酯基-L-鸟氨酸（2.4g）的二氯甲烷（40ml）溶液中，接着加入水（40ml），碳酸钾（2.4g），在室温下搅拌15小时。减压下浓缩反应液至30ml，以1-N盐酸调节pH＝3，过滤取出析出的沉淀物作真空干燥。将所得白色固体溶于低水分甲醇（100ml）中，冷却该溶液至-30℃，搅拌10分钟。接着，在同一温度下缓慢滴加亚硫酰二氯（3ml）。使反应溶液缓慢回升至室温，再进行2小时的回流。减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为100∶1为洗脱溶剂，得目的产物（600mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.0（4H，m），3.46（2H，m），3.70（3H，s），3.89（3H，s），4.34（1H，m），5.08（2H，s），5.88（1H，d，j＝7.8Hz），7.31（5H，s），7.45（1H，m），8.05（2H，m），8.41（1H，s）

对照例13

N^δ-（3-甲氧基羰基苯酰基）-鸟氨酸甲酯的合成

将10%的钯-碳（100mg）加入对照例12的化合物（600mg）的甲醇溶液（100ml）中之后，在氢气氛室温下搅拌20小时。用硅藻土滤去钯-碳，在减压下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为100∶3作为洗脱溶剂，得目的产物（360mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.0（4H，m），3.50（3H，m），3.72（3H，s），3.92（3H，s），7.49（1H，t，J＝7.8Hz），7.63（1H，m），8.0-8.2（2H，m），8.43（1H，s）

对照例14

N^α-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-N^δ-（3-甲氧基羰基苯酰基）-鸟氨酸甲酯的合成

在1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（350mg）中加入亚硫酰二氯（5ml），作成悬浮液，再在此悬浮液中添加一催化量的二甲基磺酰胺，在室温下搅拌2小时。接着在减压下浓缩干固反应液。将所得固体溶于二氯甲烷（7ml），并在此溶液中加入对照例13的化合物（360mg），碳酸钾（650mg），再加水（7ml）在室温下剧烈搅拌12小时。接着，将反应液倒于水，以氯仿萃取，再以1N-盐酸溶液洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，用氯仿∶甲醇为100∶3的溶液作为洗脱溶剂，得目的产物（390mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），3.08（2H，t，J＝8.3Hz），3.52（2H，m），3.75（3H，s），3.88（3H，s），4.06（2H，t，J＝8.3Hz），4.78（1H，m），5.26（2H，bs），7.16（1H，d，J＝7.3Hz），7.2-7.6（7H，m），7.65（2H，m），7.9-8.1（2H，m），8.43（1H，s）

对照例15

N^α-（二氢吲哚-5-羰基）N^δ-（3-甲氧基羰基苯酰基）-鸟氨酸甲酯的合成

将对照例14的化合物（390mg）加入茴香醚（アニソ一ル）（0.5g）的30%溴化氢-乙酸（6ml）溶液中，在室温下搅拌4小时。接着，将大量乙醚加入反应液时，沉淀出红褐色的油状物。除去大部分的乙醚层，使油状物悬浮于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该悬浮液，以氯仿萃取。以硫酸钠干燥氯仿层，减压下馏去溶剂，由n-己烷-氯仿-甲醇重结晶所得白色固体，得目的产物（192mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.7-2.1（4H，m），3.05（2H，t，J＝8.3Hz），3.53（2H，m），3.67（2H，t，J＝8.3Hz），3.75（3H，s），3.89（3H，s），4.75（1H，m），6.73（1H，d，J＝7.8Hz），7.16（1H，d，J＝7.8Hz），7.47（1H，m），7.55（2H，m），8.09（2H，m），8.45（1H，s）

实施例9

N^α-[1-[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]-二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-（3-甲氧基羰基苯酰基）-鸟氨酸甲酯的合成

将对照例15的化合物（192mg）和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐（142mg）悬浮于二甲基乙酰胺（2.5ml）中，50-55℃下搅拌4小时。冷却后，在反应液中加入含三乙胺（43mg）的水（5ml），搅拌，再以氯仿萃取。用硫酸钠干燥氯仿层后，在减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为10∶1的混合溶剂作洗脱溶剂，得目的产物（110mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.7-2.1（4H，m），3.06（2H，t，J＝8.3Hz），3.55（4H，m），3.78（3H，s），3.93（3H，s），4.52（2H，s），4.79（1H，m），6.51（1H，d，J＝7.8Hz），7.05（1H，d，J＝7.8Hz），7.4-7.7（3H，m），8.0-8.2（2H，m），8.45（1H，m），8.77（1H，s）

实施例10

N^α-[1-[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]-二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-间苯二酰-鸟氨酸的合成

将实施例9的化合物（110mg）溶于乙醇（14ml），再加入1N-氢氧化钠水溶液（0.48ml），在35℃下搅拌4.5小时。25℃下搅拌20小时后，在反应液中加入水（1ml），减压下干固此反应液。此时，使外界温度不超过30℃。在水（5ml）溶解所得黄色固体，以1N-盐酸调节pH＝37，在冰箱中放置2小时。过滤取得析出的沉淀物，得目的产物（78mg）。

¹H-NMR（CDCl-d₆，δ）：1.5-2.0（4H，m），3.00（2H，J＝8.8Hz），3.32（2H，m），3.59（2H，t，J＝8.8Hz），4.40（1H，m），4.56（2H，s），6.69（1H，d，J＝8.3Hz），7.56（1H，m），7.63（2H，m），8.0-8.2（2H，m），8.44（1H，s），8.65（1H，m），8.73（1H，s）

对照例16

N^δ（4-甲氧基羰基苯酰基）-N^α-苄酯基-鸟氨酸甲酯的合成

将对苯二甲酸-甲酯氯化物（3.0g）加于N^α-苄酯基-L-鸟氨酸（2.0g）的二氯甲烷（60ml）溶液中，接着加入水（60ml），碳酸钾（4.8g），在室温下搅拌15小时。减压下浓缩反应液至50ml，以1-N盐酸调节pH＝3，过滤取出析出的沉淀物作真空干燥。将所得白色固体溶于低水分甲醇（100ml）中，冷却该溶液至-30℃，搅拌10分钟。接着，在同一温度下缓慢滴加亚硫酰二氯（3ml）。使反应溶液缓慢回升至室温，再进行2小时的回流。减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为100∶1为洗脱溶剂，得目的产物（710mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），3.51（2H，m），3.74（3H，s），3.94（3H，s），4.43（1H，m），5.11（2H，s），5.53（1H，m），6.63（1H，bs），7.34（5H，s），7.83（2H，d，J＝8.8Hz），8.08（2H，d，J＝8.8Hz）

对照例17

N^δ（4-甲氧基羰基苯酰基）-鸟氨酸甲酯的合成

将对照例16的化合物（710mg）甲醇溶液（100ml）中，加入10%的钯-碳（100mg）后，在氢气氛、室温下搅拌20小时。以硅藻土滤去钯-碳、在减压下馏去溶剂。以硅胶柱层析法提纯所得残余物，用氯仿二甲醇为100∶3作洗脱溶剂，得目的产物（410mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），3.49（3H，m），3.73（3H，s），3.94（3H，s），7.20（1H，m），7.84（2H，d，J＝8.3Hz），8.09（2H，d，J＝8.3Hz）。

对照例18

N^α-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基]-N^δ-（4-甲氧基羰基苯酰基）-鸟氨酸甲酯的合成

在1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（260mg）中加入亚硫酰二氯（2.5ml），作成悬浮液，再在此悬浮液中添加一催化量的二甲基磺酰胺，在室温下搅拌2小时。接着在减压下浓缩干固反应液。将所得固体溶于二氯甲烷（6ml），并在此溶液中加入例17的化合物（245mg）碳酸钙（812mg），再加入水（6ml）在室温下剧烈搅拌12小时。接着将反应液倒于水，以氯仿萃取，再以1N-盐酸溶液洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，用氯仿∶甲醇为100∶3的溶液作为洗脱溶剂，得目的产物（310mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.7-2.2（4H，m），3.16（2H，t，J＝8.3Hz），3.61（1H，m），3.79（3H，s），3.94（3H，s），4.11（2H，t，J＝8.3Hz），4.83（1H，m），5.29（2H，s），6.89（1H，d，J＝7.3Hz），7.02（1H，m），7.40（5H，m），7.66（2H，d，J＝7.3Hz），7.90（2H，d，J＝8.8Hz），8.08（2H，d，J＝8.8Hz）。

对照例19

N^α-（二氢吲哚-5-羰基）-N^δ-（4-甲氧基羰基苯酰）-鸟氨酸甲酯的合成

将对照例18的化合物（400mg）加入苯酚（1.0g）的30%溴化氢-乙酸（10ml）溶液中，在室温下搅拌4小时。接着，将大量乙醚加入反应液时，沉淀出红褐色的油状物。除去大部分的乙醚层，使油状物悬浮于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该悬浮液，以氯仿萃取。以硫酸钠干燥氯仿层，减压下馏去溶剂，由n-己烷-氯仿-甲醇中重结晶所得白色固体，得目的产物（145mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.6-2.1（4H，m），3.05（2H，t，J＝8.3Hz），3.48（2H，m），3.62（2H，t，J＝8.3Hz），3.76（2H，s），3.94（3H，s），4.75（1H，m），6.57（1H，d，J＝7.8Hz），7.19（1H，d，J＝7.8Hz），7.55（2H，m），7.89（2H，d，J＝8.3Hz，8.07（2H，d，J＝8.3Hz）

实施例11

N^α-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕二氢吲哚-5-羰基〕-N^δ-（4-甲氧基羰基苯酰）-鸟氨酸甲酯的合成

将对照例19的化合物（140mg）和6-溴甲基-2，4-二氨基喋啶氢溴酸盐（105mg）悬浮于二甲基乙酰胺（2.0ml）中，在50-55℃下搅拌4小时。冷却后，在反应液中加入含三乙胺（32mg）的水（4ml），搅拌，以氯仿萃取目的产物。用硫酸镁干燥氯仿层后，在减压下馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，用氯仿二甲醇为10∶1的混合溶剂作洗脱溶剂，得一目的产物（180mg）。

¹H-NMR（CDCl₃），δ：1.6-2.1（4H，m），3.08（2H，t，8，.8Hz），3.4-3.7（4H，m），3.79（3H，s），3.94（3H，s），4.54（2H，s），4.83（1H，m），6.52（1H，m），6.52（1H，d，J＝8.3Hz），6.79（1H，d，J＝6.8Hz），7.17（1H，m），7.59（2H，m），7.92（2H，d，J＝8.3Hz），8.09（2H，d，J＝8.3Hz），8.81（1H，s）

实施例12

N^α-〔1-〔（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基〕二氢吲哚-5-羰基〕-N^δ-对苯二甲酰-鸟氨酸的合成

将实施例11的化合物（150mg）溶于乙醇（24ml）中，再加入1N-氢氧化钠水溶液（0.8ml），在35℃下搅拌4.5小时，再在25℃下继续搅拌20小时后，在反应液中加入水（1ml），在减压下干固该反应溶液。此时，使外界温度不超过30℃。在水（5ml）中溶解所得黄色固体，用1N-盐酸调节pH＝3.7，在冰箱中放置2小时。过滤取出析出的沉淀物，得目的产物（109mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.5-2.0（4H，m），3.00（2H，t，J＝8.8Hz），3.30（2H，m），3.58（2H，t，J＝8.8Hz），4.36（1H，m），4.54（2H，s），6.68（1H，d，J＝8.8Hz），7.62（2H，m），7.91（2H，d，J＝8.3Hz），7.99（2H，d，J＝8.3Hz），8.10（1H，d，J＝7.8Hz），8.61（1H，m），8.71（1H，s）

mp：215-220℃（dec）

对照例20

N-t-丁氧基羰基-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-苄酯的合成

在-20℃，氮气氛下，将氯甲酸异丁酯（0.8ml）的四氢呋喃溶液（2ml）加入N-叔丁氧基羰基-L-谷氨酸-2-苄酯（2.2g）和三乙胺（0.92ml）的四氢呋喃溶液（8ml），搅拌30分钟。接着，加入苯胺（0.5ml）后，搅拌1小时。缓慢回升至室温。再搅拌20小时。减压馏去溶剂，将所得残余物溶于氯仿。以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层，硫酸钠干燥后，减压下浓缩。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，以氯仿∶甲醇为99∶1作为洗脱溶剂，得目的产物（1.7g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.44（9H，s），1.79-1.97（1H，m），2.27-2.40（2H，m），4.32-4.44（1H，m），5.16（2H，s），5.22-5.38（1H，m），7.08（1H，t，J＝7.3Hz），7.26-7.33（7H，m），7.55（2H，d，J，7.8Hz），8.42（1H，s）

对照例21

γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-苄酯的合成

将对照例20的化合物在冰冷下溶于三氟乙酸（8ml），搅拌30分钟。在减压下馏去溶剂，将残余物溶于氯仿。以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层后，以硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，得目的产物（1.3g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.86-2.00（1H，m），2.17-2.38（1H，m），2.42-2.53（2H，m），3.53-3.60（1H，m），5.15（2H，s），7.07（1H，t，J＝7.3Hz），7.29-7.35（7H，m），7.48（2H，d，J＝7.8Hz），8.27（1H，bs）

对照例22

N-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-苄酯的合成

将亚硫酰二氯（2ml）加入1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（419mg），室温下搅拌2小时。接着，在减压下浓缩干固反应液。使所得固体溶于二氯甲烷（2ml），在冰冷、氮气氛下加入对照例21的化合物（400mg）和三乙胺（0.21ml）的二氯甲烷溶液（2ml）于此溶液中，搅拌一夜。依次以1N-盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤反应液，以硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯所得残余物，以二氯甲烷、接着以氯仿作为洗脱溶剂，得目的产物（317mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：2.10-2.20（1H，m），2.29-2.51（3H，m），3.05（2H，t，J＝8.8Hz），4.06（2H，t，J＝8.8Hz），4.76-4.88（1H，m），5.18（2H，s），5.28（2H，bs），7.05（1H，t，J＝7.3Hz）7.18（1H，d，J＝7.8Hz），7.23-7.30（2H，m），7.33（5H，s），7.39（5H，s），7.43-7.66（4H，m），7.80-7.84（1H，m），8.57（1H，bs）

对照例23

N-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸的合成

将对照例22的化合物（580mg）溶于氯仿二甲醇为1∶2的混合溶剂（30ml）中，加入1N-氢氧化钠水溶液（0.98ml），在室温下搅拌一夜。保持水浴温度在30℃以下，减压下馏去溶剂。将所得残余物溶解于水，以1N-盐酸作成酸性时，用氯仿萃取。硫酸钠干燥氯仿层后，在减压下馏去溶剂，得目的产物（413mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：2.17-2.29（2H，m），2.52-2.56（2H，m），2.79（2H，t，J＝7.8Hz），3.81（2H，t，J＝7.8Hz），4.51-4.61（1H，m），5.17（2H，s），6.94（1H，t，J＝7.3Hz），7.13（2H，t，J＝7.8Hz），7.34（5H，s），7.43-7.65（5H，m），8.03（1H，bs），9.02（1H，s）。

对照例24

N-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成

使对照例23中的化合物（470mg）溶于干燥甲醇（20ml）中，再添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷（2ml），搅拌10小时。又添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷（3ml），搅拌20小时。在减压下馏除溶剂之后，将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿作为洗脱溶剂，再用氯仿∶甲醇＝199∶1洗脱，得到目的产物（252mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：2.06-2.21（1H，m），2.31-2.56（3H，m），3.08（2H，t，J＝8.8Hz），3.77（3H，s），4.08（2H，t，J＝8.8Hz），4.77-4.87（1H，m），5.28（2H，s），7.07（1H，t，J＝7.3Hz），7.15（1H，d，J＝7.8Hz），7.28（2H，t，J＝7.8Hz），7.37-7.43（5H，m），7.58（2H，d，J＝7.8Hz），7.62-7.68（2H，m），7.86（1H，bs），8.67（1H，bs）

对照例25

N-（二氢吲哚-5-羰基）-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成

在将10%钯-碳（50mg）加入到对照例24的化合物（250mg）的甲醇溶液（10ml）中之后，在氢气气氛下，室温中搅拌15小时。用硅藻土滤除钯-碳，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝99∶1作为洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝19∶1洗脱，得到目的产物（172mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.99-2.13（1H，m），2.36-2.55（3H，m），3.03（2H，t，J＝8.8Hz），3.64（2H，t，J＝8.8Hz），3.77（3H，m），4.08（1H，bs），4.79-4.88（1H，m），6.55（1H，d，J＝8.3Hz），6.92（1H，d，J＝7.3Hz），7.08（1H，t，J＝7.3Hz），7.30（2H，d，J＝7.8Hz），7.53-7.65（4H，m），9.01（1H，bs）。

实施例13

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α甲酯的合成

使对照例25的化合物（169mg）和6-乙基溴-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐异丙醇加成物（223mg）悬浮于二甲替乙酰胺（5ml）中，在室温下搅拌24小时。将反应液装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯作为洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝19∶1洗脱，得到目的产物（82mg）。

H-NMR（CDCl₃，δ）：2.01-2.09（1H，m），2.39-2.48（3H，m），3.04（2H，t，J＝8.8Hz），3.58（2H，t，J＝8.8Hz），3.78（3H，s），4.53（2H，s），4.79-4.89（1H，m），6.48（1H，d，J＝7.8Hz），6.87（1H，d，J＝7.8Hz），7.08（1H，t，J＝7.8Hz），7.26-7.32（2H，m），7.59-7.64（4H，m），8.81（1H，s）。

实施例14

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸的合成

使实施例13的化合物（82mg）溶于甲醇∶水＝2∶1的混合溶剂（15ml）中，再加入1N氢氧化钠水溶液（0.15ml），在室温下搅拌60小时。水浴温度保持在30℃以下且在减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用1N盐酸，把pH值调节到3.7。滤取析出的橙色沉淀物，得到目的产物（61mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.99-2.23（2H，m），2.42-2.51（2H，m），2.98（2H，t，J＝7.8Hz），3.59（2H，t，J＝8.3Hz），4.32-4.43（1H，m），4.56（2H，s），6.70（1H，d，J＝7.8Hz），6.90（2H，bs），7.00（1H，t，J＝7.8Hz），7.26（2H，t，J＝7.8Hz），7.55-7.66（4H，m），7.72-7.85（1H，m），7.89-7.97（1H，m），8.20（1H，d，J＝7.3Hz），8.75（1H，s），9.93（1H，s）。

对照例26

N-t-丁氧基羰基-γ-（2-甲氧基碳酰替苯胺）-L-谷氨酸α苄酯的合成

在冰冷、氮气气氛下，将N，N’-羰基二咪唑（262mg）加入到N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α苄酯（496mg）的四氢呋喃溶液（5ml）中，搅拌1小时。再加入0-氨基苯甲酸甲酯（0.19ml）的四氢呋喃溶液（2ml），之后，搅拌5小时。慢慢地回升到室温，再搅拌48小时。减压下馏除溶剂，将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿作为洗脱剂，得到目的产物（273mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.41（9H，s），2.04-2.18（1H，m），2.20-2.32（1H，m），2.48-2.57（2H，m），3.92（3H，s），4.34-4.47（1H，m），5.18（2H，s），5.19-5.27（1H，m），7.08（1H，t，J＝7.8Hz），7.34（5H，s），7.53（1H，t，J＝7.3Hz），8.02（1H，d，J＝7.8Hz），8.68（1H，d，J＝7.8Hz），11.06（1H，s）。

对照例27

γ-（2-甲氧基碳酰替苯胺）-L-谷氨酸α苄酯的合成

在冰冷下，使对照例26的化合物（632mg）溶于三氟乙酸（4.5ml），搅拌90分钟。减压下馏除溶剂，使残留物溶于氯仿。氯仿层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿作洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝97∶3洗脱，得到目的产物（486mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.91-2.02（1H，m），2.20-2.30（1H，m），2.55-2.64（2H，m），3.56-3.62（1H，m），3.92（3H，s），5.17（2H，s），7.07（1H，t，J＝8.3Hz），7.35（5H，s），7.53（1H，t，J＝8.8Hz），8.02（1H，d，J＝8.3Hz），8.69（1H，d，J＝8.8Hz），11.08（1H，bs）。

对照例28

1-〔（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羧酸的合成

使1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（87mg）和6-甲基溴-2，4-二氨基喋啶氢溴酸盐1/2异丙醇加成物（136mg）悬浮于二甲替乙酰胺（2ml）中，在55℃下，搅拌4小时。把水（20ml）加入到反应液中，在冷藏室内放置一晚。滤取析出的固体，再使其溶于少量1N氢氧化钠水溶液中，用1N盐酸，把pH值调节到6.5。滤取析出的褐色沉淀物，得到目的产物（56mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：3.01（2H，t，J＝8.8Hz），3.64（1H，t，J＝8.8Hz），4.60（2H，s），6.68（1H，d，J＝8.3Hz），7.16（2H，bs），7.58（1H，s），7.65（1H，d，J＝8.3Hz），8.09（1H，bs），8.25（1H，bs），8.77（1H，s）。

实施例15

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蹀啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-（2-甲氧基碳酰替苯胺）-L-谷氨酸α苄酯的合成

在冰冷、氮气气氛中，将双环己基碳化二亚胺（123mg）的二甲基三溴苯胺溶液（1.5ml）加入到对照例28的化合物（134mg）和1-羟基苯并三唑（108mg）的二甲基三溴苯胺悬浮液（5ml）中，搅拌30分钟。接着，加入对照例27的化合物的二甲基三溴苯胺溶液（1.5ml），之后，慢慢地回升到室温，搅拌24小时。将反应液装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯作洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝19∶1洗脱，得到目的产物（29mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：2.32-2.46（2H，m），2.46-2.70（2H，m），2.96（2H，t，J＝8.8Hz），3.49（2H，t，J＝8.3Hz），3.89（3H，s），4.46（2H，s），4.83-4.90（1H，m），5.20（2H，s），6.40（1H，d，J＝8.3Hz），7.05（1H，t，J＝8.3Hz），7.14（1H，d，J＝7.8Hz），7.34（5H，s），7.41-7.59（3H，m），7.96（1H，d，J＝8.3Hz），8.64（1H，d，J＝8.3Hz），8.77（1H，s）。

实施例16

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-（2羧基酰替苯胺-L-谷氨酸的合成

使实施例15的化合物（28mg）悬浮于甲醇（2.5ml）中，再加入1N氢氧化钠水溶液（0.41ml），在10℃下搅拌5小时。使水浴温度保持在30℃以下且减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，用1N盐酸，把pH值调节到3.7。滤取析出的橙色沉淀物，得到目的产物（21mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.95-2.25（2H，m），2.39-2.58（2H，m），2.98（2H，t，J＝8.3Hz），3.59（2H，t，J＝8.3Hz），4.38-4.50（1H，m），4.57（2H，s），6.69（1H，d，J＝8.3Hz），7.12（1H，t，J＝7.8Hz），7.24-7.35（2H，m），7.51-7.64（3H，m），7.96（1H，d，J＝7.8Hz），8.04-8.39（4H，m），8.47（1H，d，J＝7.8Hz），8.78（1H，s），11.25（2H，s）。

对照例29

N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α-甲基γ-苄二酯的合成

使碳酸氢钠（2.5g）悬浮于N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸γ-苄酯（5.0g）的二甲基三溴苯胺（75ml）溶液中，之后，再加入甲基碘（10，52g）的二甲基三溴苯胺（75ml）溶液，在室温下搅拌24小时。在减压下使反应液浓缩之后，加入水（70ml），用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1溶液提取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥之后，在减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2作洗脱剂，得到目的产物（5.2g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.43（9H，s），1.92-2.01（1H，m），2.11-2.37（1H，m），2.42-2.51（2H，m），3.73（3H，s），4.23-4.40（1H，m），5.12（2H，s），7.35（5H，s）。

对照例30

N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α-甲酯的合成

将10%钯-碳（1.1g）加入到对照例29的化合物（5.2g）的甲醇溶液（30ml）中之后，在氢气气氛中，室温下搅拌15小时。用硅藻土滤除钯-碳，减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿洗涤。分离且取得水层之后，用5%柠檬酸调节pH＝4，用氯仿提取。氯仿层用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂，得到目的产物（3.9g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.44（9H，s），1.89-2.04（1H，m），2.09-2.27（1H，m），3.75（3H，s），4.34（1H，m），5.17-5.21（1H，m），9.38（1H，bs）。

对照例31

N-t-丁氧基羰基-γ-（3-乙氧基碳酰替苯胺）-L-谷氨酸α-甲酯的合成

在冰冷、氮气气氛中，把双环己基碳化二亚胺（1.5g）的二氯甲烷溶液（5ml）加入到对照例30的化合物（1.6g）和1-羟基苯并三唑（0.8g）的二氯甲烷悬浮液（10ml）中，搅拌30分钟。接着，在加入m-氨基苯甲酸乙酯（1.5g）之后，慢慢地回升到室温，搅拌20小时。减压下馏除溶剂，把乙酸加入到所得的残留物中，滤除白色不溶物。减压下使滤液浓缩，将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿作洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝99∶1洗脱，得到目的产物（2.5g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.38（3H，t，J＝7.1Hz），1.47（9H，s），1.82-2.04（1H，m），2.20-2.39（1H，m），2.45-2.51（2H，m），3.74（3H，s），4.32-4.42（1H，m），4.37（2H，q，J＝7.1Hz），5.37（1H，bd，J＝7.3Hz），7.40（1H，t，J＝7.8Hz），7.78（1H，d，J＝7.8Hz），7.96（1H，d，J＝9.3Hz），8.13（1H，s），8.83（1H，bs）。

对照例32

γ-（3-乙氧基碳酰替苯胺）-L-谷氨酸α-甲酯的合成

在冰冷下，使对照例31的化合物（2.5g）溶于三氟乙酸（15ml），搅拌1小时。减压下馏除溶剂，使残留物溶于氯仿中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝19∶1作洗脱剂，得到目的产物（1.6g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.39（3H，t，J＝7.1Hz），1.74（2H，s），1.82-1.99（1H，m），2.15-2.32（1H，m），2.52-2.62（2H，m），3.54-3.60（1H，m），3.74（3H，s），4.37（2H，q，J＝7.1Hz），7.39（1H，t，J＝7.8Hz），7.77（1H，d，J＝7.3Hz），7.94（1H，d，J＝7.8Hz），7.99（1H，s），8.63（1H，bs）。

对照例33

N-（1-苄酯基二氢吲唑-5-羰基）-γ-（3-乙氧基羧基酰替苯胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成

将亚硫酰氯（4ml）加入到1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（612mg）中，在室温下搅拌2小时。接着，在减压下使反应液浓缩成固体。使所得的固体物溶于二氯甲烷（4ml），在冰冷、氮气气氛中，将对照例32的化合物（529mg）和三乙胺（0.36ml）的二氯甲烷溶液（4ml）加入到所说的溶液中，搅拌一晚。依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤反应液，用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿作洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝99∶1洗脱，得到目的产物（870mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.37（3H，t，J＝7.1Hz），2.08-2.22（1H，m），2.36-2.57（3H，m）3.06（2H，t，J＝8.8Hz），3.77（3H，s），4.07（2H，t，J＝8.8Hz），4.30-4.40（2H，q，J＝7.1Hz），4.78（1H，m），5.28（2H，bs），7.13（1H，d，J＝7.8Hz），7.30-7.43（6H，m），7.60-7.67（2H，m），7.74（1H，d，J＝7.8Hz），7.89（1H，d，J＝7.8Hz），8.12（1H，bs），8.96（1H，bs）。

对照例34

N-（二氢吲哚-5-羰基）-γ-（3-乙氧基碳酰替苯胺）-L-谷氨酸α-甲酯的合成

将10%钯-碳（0.17g）加入到对照例33的化合物（842mg）的甲醇溶液（11ml）中之后，在氢气气氛中室温下搅拌15小时。用硅藻土滤除钯-碳，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿作洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝99∶1洗脱，得到目的产物（448mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.36（3H，t，J＝7.1Hz），2.05-2.25（1H，m），2.25-2.48（1H，m），2.25-2.48（2H，m），2.93（2H，t，J＝8.8Hz），3.57（2H，t，J＝8.8Hz），3.71（3H，s），4.18（1H，bs），4.34（2H，t，q，J＝7.1Hz），4.73-4.84（1H，m），6.46（1H，d，J＝8.8Hz），7.16（1H，d，J＝7.8Hz），7.32（1H，t，J＝7.8Hz），7.50-7.53（2H，m），7.73（1H，d，J＝7.8Hz），7.87（1H，d，J＝7.3Hz），8.19（1H，s），9.39（1H，bs）。

实施例17

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-（3-乙氧基碳酰替苯胺）-L-谷氨酸α-甲酯的合成

使对照例34的化合物（448mg）和6-甲基溴2，4-二氨基喋啶氢溴酸盐异丙醇加成物（587mg）悬浮于二甲替乙酰胺（5ml）中，在室温下搅拌36小时。将反应液装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯作洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脱，得到目的产物（653mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.34（3H，t，J＝6.8Hz），1.96-2.32（2H，m），2.32-2.59（2H，m），3.00（2H，t，J＝7，3Hz），3.56-3.66（5H，s），4.32（2H，q，J＝6.5Hz），4.40-4.56（3H，m），6.66-6.71（3H，bs），7.39（1H，t，J＝7.8Hz），7.63-7.67（3H，m），7.84（1H，d，J＝7.3Hz），8.22（1H，s），8.32（1H，d，J＝7.3Hz），8.73（1H，s），10.11（1H，s）。

实施例18

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-（3-羧基酰替苯胺）-L-谷氨酸的合成

使实施例17的化合物（303mg）溶于甲醇（10ml），再加1N氢氧化钠水溶液（1.06ml），在室温下搅拌12小时。加水（1ml），再搅拌2小时。水浴温度保持在30℃以下且减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用1N盐酸钯pH值调节到3.7。滤取析出的橙色沉淀物，得到目的产物（157mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.97-2.25（2H，m），2.42-2.58（2H，m），2.99（2H，t，J＝8.8Hz），3.59（2H，t，J＝8.8Hz），4.33-4.45（1H，m），4.59（2H，s），6.71（1H，d，J＝8.3Hz），6.93（2H，bs），7.39（1H，t，J＝7.8Hz），7.57-7.82（5H，m），7.88-8.04（1H，m），8.06-8.12（1H，m），8.15-8.26（2H，m），8.75（1H，s），10.12（1H，s）。

对照例35

N-苄酯基-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-苄酯的合成

在-20℃下氮气气氛中，将氯甲酸乙酯（0.14ml）加入到N-苄酯基-L-谷氨酸α-苄酯（508mg）和三乙胺（0.19ml）的四氢呋喃溶液（2ml）中，搅拌30分钟。接着，加入二甲基盐酸盐（112mg）和三乙胺（0.19ml）的二氯甲烷溶液（3ml）之后，搅拌1小时。慢慢地回升到室温，再搅拌24小时。减压下馏除溶剂，使所得的残留物溶于氯仿。氯仿层用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝49∶1作洗脱剂，得到目的产物（453mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.97-2.37（4H，m），2.86（3H，s），2.90（3H，s），4.39-4.41（1H，m），5.10（2H，s），5.17（2H，s），5.86-5.89（1H，m），7.34（10H，s）。

对照例36

N-苄酯基-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸的合成

将1N氢氧化钠水溶液（1.15ml）加入到对照例35的化合物（450mg）的甲醇溶液（5ml）中，在室温下搅拌一晚。水浴温度保持在30℃以下且减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于水，用1N盐酸使其呈酸性，用氯仿提取。氯仿层用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂，得到目的产物（341mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.93-2.06（1H，m），2.21-2.33（1H，m），2.42-2.56（1H，m），2.76-2.84（1H，m），2.98（3H，s），3.00（3H，s），4.19-4.27（1H，m），5.09（2H，s），6.04-6.06（1H，m），7.37（10H，s）。

对照例37

N-苄酯基-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成

使对照例36的化合物（353mg）溶于干燥甲醇（4ml），加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷（5ml），搅拌2小时。减压下馏除溶剂，得到目的产物（338mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.96-2.43（4H，m），2.92（3H，s），2.95（3H，s），3.74（3H，s），4.28-4.40（1H，m），5.10（2H，s），5.80（1H，m），7.35（5H，s）。

对照例38

γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成

把10%钯-碳（70mg）加入到对照例37的化合物（580mg）的甲醇溶液（10ml）中之后，在氢气气氛中室温下，搅拌15小时。用硅藻土滤除钯-碳，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝19∶1作洗脱剂，得到目的产物（160mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.74-1.92（1H，m），2.06-2.23（1H，m），2.47（2H，t，J＝7.3Hz），2.95（3H，s），3.02（3H，s），3.49-3.56（1H，m），3.73（3H，s）。

对照例39

N-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成

把亚硫酰氯（2ml）加入到1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（295mg）中，在室温下搅拌2小时。接着，在减压下使反应液浓缩变干。使所得的固体物溶于二氯甲烷（2ml），在冰冷、氮气气氛中把对照例38的化合物（160mg）和三乙胺（0.18ml）的二氯甲烷溶液（2.5ml）加入到所说的溶液中，搅拌一晚。反应液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤，用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿作洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝99∶1洗脱，得到目的产物（359mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：2.22-2.32（2H，m），2.43-2.55（2H，m），2.94（3H，s），2.98（3H，s），3.15（2H，t，J＝8.8Hz），3.76（3H，s），4.10（2H，t，J＝8.8Hz），4.58-4.68（1H，m），5.28（2H，s），7.36-7.41（6H，m），7.71（1H，s），7.90（1H，d，J＝5.9Hz）。

对照例40

N-（二氢吲哚-5-羰基）-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成

把10%钯-碳（70mg）加入到对照例39的化合物（359mg）的甲醇溶液（5ml）中之后，在氢气气氛中室温下搅拌15小时。用硅藻土滤除钯-碳，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝99∶1作洗脱剂，得到目的产物（131mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：2.19-2.30（2H，m），2.44-2.53（2H，m），2.93（3H，s），2.97（3H，s），3.04（2H，t，J＝8.3Hz），3.62（2H，t，J＝8.3Hz），3.75（3H，s），4.14（1H，bs），4.60-4.70（1H，m），6.56（1H，d，J＝7.8Hz），7.51-7.62（3H，m）。

实施例19

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成

使对照例40的化合物（131mg）和6-甲基溴-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐异丙醇加成物（233mg）悬浮于二甲替乙酰胺（4ml）中，室温下搅拌24小时。将反应液装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯作洗脱剂，再用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脱，得到目的产物（95mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.98-2.17（2H，t，J＝6.8Hz），2.84（3H，s），2.94（3H，s），3.00（2H，t，J＝8.3Hz），3.59（2H，t，J＝8.3Hz），3.64（3H，s），4.30-4.42（1H，m），4.55（2H，s），6.68（1H，d，J＝7.3Hz），7.60-7.62（2H，m），8.34（1H，d，J＝7.3Hz），8.71（1H，s）。

实施例20

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸的合成

使实施例19的化合物（70mg）溶于甲醇（5ml），加入1N氢氧化钠水溶液（0.15ml），室温下搅拌12小时。加水（2ml），再搅拌5小时。水浴温度保持在30℃以下且减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用1N盐酸钯pH值调节到3.7。滤取析出的橙色沉淀物，得到目的产物（16mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.96-2.08（2H，m），2.41（2H，t，J＝7.1Hz），2.82（3H，s），2.92（3H，s），3.01（2H，t，J＝7.8Hz），3.62（2H，t，J＝7.8Hz），4.27-4.37（1H，m），4.62（2H，s），6.72（1H，d，J＝8.8Hz），7.61-7.64（2H，m），8.24（1H，d，J＝6.8Hz），8.87（1H，s），12.46（1H，bs）。

对照例41

1-〔（2，4-二氨基-6-蹀啶基）甲基〕1，2，3，4-四氢-6-喹啉羧酸的合成

使6-甲基溴-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐·异丙醇加成物（178mh）和1，2，3，4-四氢-6-喹啉羧酸（55mg）悬浮于二甲替乙酰胺（3ml）中，在60-65℃下搅拌一晚。冷却后反应液中加水（10ml），冰-水冷下，用1N盐酸把pH值调节到3.5，在冷处放置一夜。滤取析出的沉淀物，得到目的产物（70mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：2.08（2H，t，J＝8Hz），2.88（2H，t，J＝8Hz），3.68（2H，t，J＝8Hz），4.72（2H，s），6.62（1H，d，J＝9Hz），7.48（2H，m），8.51（1H，s）。

实施例21

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕1，2，3，4-四氢-6-喹啉羰基〕-L-谷氨酸二乙酯的合成

使三乙胺（60mg）和磷氰酸二乙酯（ジエチルホスホロシアニデ一ト）（98mg）悬浮于无水二甲基三溴苯胺（6ml）中，再加入对照例41的化合物（60mg）并搅拌。溶解后，在80℃下搅拌反应液3分钟，再回到室温，搅拌10分钟。接着，加三乙胺（20mg）和谷氨酸二乙酯盐酸盐（40mg），在80℃下搅拌2小时。反应后减压下馏除溶剂，把氯仿加入残留物中，氯仿层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。氯仿层用硫酸镁干燥后，减压下馏除溶剂，将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝10∶1作洗脱剂，得到目的产物（50mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.1-1.4（6H，m），1.8-2.4（4H，m），2.40（2H，t，J＝8Hz），2.82（2H，t，J＝8Hz），3.51（2H，t，J＝8Hz），4.0-4.3（4H，m），4.64（1H，m），4.75（2H，s），6.65（1H，d，J＝9Hz），7.47（2H，m），8.65（1H，s）。

实施例22

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕1，2，3，4-四氢-6-喹啉羰基〕-L-谷氨酸的合成

使实施例21的化合物（50mg）溶于乙醇（10ml），在35℃下，加1N氢氧化钠水溶液（0.24ml），在该温度搅拌4.5小时。再在25℃下继续搅拌20小时之后，把水（1ml）加入到反应液中。在冰-水冷下，用1N盐酸把反应液调节到pH＝3.7，在冷处放置一夜。滤取析出的沉淀物，得到目的产物（27mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.8-2.2（4H，m），2.31（2H，t，J＝8Hz），2.75（2H，t，J＝8Hz），3.60（2H，t，J＝8Hz），4.36（1H，m），4.70（2H，s），6.62（1H，d，J＝9Hz），7.51（2H，m），8.62（1H，s）。

mp：204-208℃（dec）

对照例42

4-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯的合成

使6-甲基溴-2，4-二氨基蝶啶氢溴酸盐·异丙醇加成物（410mg）和3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯（200mg）悬浮于二甲替乙酰胺（10ml）中，在浴温65℃下搅拌4小时，90℃下搅拌19小时。冷却后，减压下使二甲替乙酰胺浓缩，加入氯仿和碳酸氢钠水溶液。滤除析出物之后，有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥之后，减压下馏除溶剂。将残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝97∶3的混合溶剂洗脱，得到目的产物（100mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，CD₃OD＝9∶1，δ）：3.63（2H，brt），3.84（3H，s），4.32（2H，brt），4.72（2H，s），6.68（1H，d，J＝9.0Hz），7.47（1H，s），7.50（1H，d，J＝9.0Hz），8.71（1H，s）。

对照例43

4-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸的合成

使对照例42的化合物（60mg）悬浮于1N氢氧化钠水溶液（20ml）和甲醇（20ml）的混合溶剂中，回流加热2.5小时。冷却后，馏除溶剂，加水，用1N盐酸调节到pH＝5（悬浮液）。在冷处放置一夜，经滤取、干燥，得到目的产物（60.8mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：3.63（2H，m），4.22（2H，m），4.71（2H，s），7.21（1H，s），8.29（1H，s）。

实施例23

N-〔4-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧基〕-L-谷氨酸二乙酯的合成

将对照例43的化合物（50mg）加入到磷氰酸二苯酯（ジフェルニルホスホロシアニデ一ト）（64μl）、三乙胺（60μl）及干燥二甲基三溴苯胺（5ml）的溶液中，在氮气气氛中80℃下搅拌5分钟。冷却到室温，加三乙胺（20μl）和谷氨酸二乙酯（34mg），再加热到80℃，搅拌2.5小时。冷却后，用氯仿提取，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，馏除溶剂。将残留物装入硅胶色谱仪，在氯仿∶甲醇＝19∶1的混合溶剂中洗脱，得到目的产物（10mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，CD₃OD＝9∶1，δ）：1.23（3H，t，J＝6.8Hz），1.29（3H，t，J＝6.8Hz），3.60（2H，m），4.11（2H，q，J＝6.8Hz），4.22（2H，q，J＝6.8Hz），4.32（2H，m），4.71（2H，s），6.69（1H，d，J＝10.0Hz），7.29（1H，d，J＝10.0Hz），7.36（1H，s），8.70（1H，s）。

实施例24

N-4-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧基〕-L-谷氨酸的合成

使实施例23的化合物（9mg）溶于乙醇（3ml），加1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌4天。馏除溶剂，装入硅胶色谱仪，在氯仿∶甲醇∶氨水＝5∶4∶1的混合溶剂中洗脱，收集含有目的物的馏分，馏除溶剂。加饱和碳酸氢钠水溶液（200μl）并且溶解，滴入1N盐酸，pH调节到大约4（悬浮的），在冷处放置一夜。滤取析出物，经干燥，得到目的产物（2.8mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.86-1.95（1H，m），1.95-2.03（1H，m），2.24-2.38（2H，m），3.67（2H，t，J＝3.8Hz），4.25（2H，t，J＝3.8Hz），4.30（1H，m），4.70（2H，s），6.83（1H，d，J＝8.6Hz），7.26（1H，s），7.30（1H，d，J＝8.6Hz），8.09（1H，m），8.70（1H，s）。

IR（KBr）νmax3464，1642和1512cm^-1

实施例25

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕二氢吲哚-5-羰基〕-DL-2-氨基-4-丁基膦酸甲酯的合成

使三乙胺（272mg）和氰基膦酸二乙酯（440mg）悬浮于无水二甲基三溴苯胺（30ml）中。接着，在所说的溶液中加入1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕二氢吲哚-5-羧酸（303mg），在室温下搅拌一夜（溶液A）。另外，在0℃下，使DL-2-氨基-4-丁基膦酸溶于无水甲醇（5ml），然后在该温度下，慢慢地加入亚硫酰氯（1ml）。回升到室温，搅拌一夜之后，减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于无水二甲基三溴苯胺（溶液B）。接着，使溶液A与溶液B合并。再在这混合溶液中加入三乙胺（505mg），在室温下搅拌3天之后，减压下馏除溶剂，得到残留物（700mg）。自所得的残留物中取用100mg，由高速液体色谱仪（柱：YMC-A323）进行纯化，用水∶乙腈∶三氟乙酸＝87.5∶12.5∶1作为展开溶剂，得到目的产物（2mg）。

¹H-NMR（D₂O，δ）：1.7-2.3（4H，m），3.06（2H，t，J＝8Hz），3.58（2H，t，J＝8Hz），3.84（3H，s），4.36（1H，m），4.70（2H，s），6.63（1H，d，J＝8.6Hz），7.60（2H，m），8.78（1H，s）

对照例44

4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯的合成

使4-氨基-3-羟基-苯甲酸（5.36（g）悬浮于甲醇（40ml）中，向所说的悬浮液中通10分钟氯化氢气体，室温下搅拌6小时。滤取析出的沉淀，用乙醚洗涤三次后，经真空干燥，得到目的产物（4.15g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：3.83-6.68（1H，d，J＝8Hz），7.41（2H，m）。

对照例45

4-甲氧基羰基-2-羟基-氯代乙酰替苯胺的合成

使对照例44的化合物（1.0g）和三乙胺（4.0ml）溶于二氯甲烷（30ml），降至0℃。在氮气流下，把氯乙酰氯（1.0ml）的三氯甲烷溶液（5ml）分8份滴入所说的溶液中，在该温度下搅拌1小时。接着，把饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，滤取析出的沉淀。由氯仿一丙醇再结晶，得到目的产物（0.83g）。

H-NMR（CDCl₃，δ）：3.90（3H，s），4.25（2H，s），7.52（2H，m），8.37（1H，d，J＝8Hz）。

对照例46

3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯的合成

使对照例45的化合物（6.0g）悬浮于甲醇（300ml）中，将醋酸钾（5.0g）加入到所说的悬浮液中，在氮气流下回流90分钟。反应溶液冷却之后，滤取沉淀，经真空干燥，得到目的产物（5.2g）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：3.80（3H，s），4.63（2H，s），6.95（1H，m），7.43（1H，m），7.56（1H，m）。

对照例47

3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯的合成

在氮气流下，把四氟呋喃·硼配合物（1〔M〕溶液，10ml）和对照例46的化合物（440mg）在0℃加入到四氟呋喃（30ml），室温下搅拌15分钟之后回流4小时。使反应溶液冷却到室温，加6N盐酸（2.7ml）。减压下使反应溶液浓缩之后，倒入水中，用2N氢氧化钠水溶液使其呈碱性。接着，用乙酸乙酯提取目的物。所得的有机层用盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。减压下馏除溶剂之后，将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用己烷∶乙酸乙酯＝3∶2的混合溶液展开洗脱，得到目的产物（310mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：3.46（2H，m），3.84（3H，s），4.22（2H，t，J＝4.4Hz），4.30（1H，m），6.53（1H，d，J＝9.8Hz），7.45（1H，s），7.47（1H，d，J＝9.8Hz）

对照例48

N-苄酯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯的合成

使对照例47的化合物（1.4g）溶于四氢呋喃（50ml），慢慢地把氢氧化钠（700mg）加入到所说的溶液中，室温下搅拌30分钟。接着，把苄酯基氯（3ml）加入到反应溶液中，搅拌一夜。向反应溶液加数滴水之后，倒入冷水中，用乙酸乙酯提取目的物。所得的有机层用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。使残留物自己烷-乙酸乙酯中再结晶，得到目的产物（1.79g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：3.85（3H，s），3.91（3H，m），4.25（2H，m），5.34（2H，s），7.35（5H，m），7.53（2H，m），7.99（1H，m）。

对照例49

N-苄酯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸的合成

使对照例48的化合物（1.79g）县浮于甲醇（50ml）中，将1N氢氧化钠水溶液（8.2ml）加入到所说的悬浮液中，搅拌一夜。减压下馏除溶剂之后，使所得的残留物溶于水（20ml）。接着，慢慢地把1N盐酸加入，调节pH＝2，滤取析出的沉淀，经真空干燥，得到目的产物（1.39g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：3.82（2H，m），4.14（2H，m），5.13（2H，s），7.2-7.7（7H，m），7.95（1H，m）。

对照例50

N-（3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羰基）-L-α-氨基-己二酸甲酯的合成

使对照例49的化合物（860mg）悬浮于亚硫酰氯（5ml）之后，加入催化量的二甲基三溴苯胺，在室温下搅拌2小时。接着，减压下馏除过剩的亚硫酰氯，残留物用己烷研制。滤取所得的结晶之后，使其溶于二氯甲烷（20ml）中，在所说的二氯甲烷溶液用冰-水冷却下，把含有L-α-氨基-己二酸二甲酯盐酸盐（1.0g）和三乙胺（1.0g）的水溶液（20ml）滴入二氯甲烷溶液中。室温下搅拌一夜，减压下馏除溶剂之后，在冰-水冷却下，把乙酸乙酯和稀盐酸的混合液加入到残留物中。搅拌5分钟之后，提取有机层，接着，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥之后，减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于乙醇（80ml），加入10%钯-碳之后，在氢气气氛中室温下搅拌一夜。用硅藻土滤除钯-碳，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝100∶1的混合溶剂作洗脱剂，得到目的产物（230mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.62-2.1（4H，m），2.38（2H，t，J＝6.8Hz），3.46（2H，m），3.68（3H，s），3.77（3H，s），4.24（2H，m），4.72（1H，m），6.59（1H，d，J＝8.3Hz），7.33（2H，m）

实施例26

N-〔1-〔（（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羰基〕-L-α-氨基-乙二酸二甲酯的合成

使对照例50的化合物（200mg）和6-甲基溴-2，4-二氨基蹀啶氢溴酸·异丙醇加成物（226mg）悬浮于二甲替乙酰胺（3ml）中，60℃下搅拌6小时。冷却后，把反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿提取三次。有机层用硫酸镁干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝10∶1的混合溶剂作洗脱剂，得到目的产物（260mg）。

¹H-NMR（CD₃OD，δ）：1.6-2.0（4H，m），2.36（2H，t，J＝6.8Hz），3.58（2H，m），3.66（3H，s），3.76（3H，s），4.39（2H，m），4.67（2H，bs），4.73（1H，m），6.66（1H，d，J＝8.3Hz），6.99（1H，d，J＝7.3Hz），7.29（2H，m），8.70（1H，s）。

实施例27

N-〔1-〔（（2，4-二氨基）-6-蝶啶基）甲基〕-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羰基〕-L-α-氨基-己二酸的合成

使实施例26的化合物（260mg）溶于乙醇（12ml），35℃下加入1N氢氧化钠水溶液（0.45ml），在该温度下搅拌4小时。再在25℃下继续搅拌20小时之后，反应液中加水（0.5ml），减压下馏除乙醇。使所得的残留物溶于水（6ml），在冰-水冷却下，用1N盐酸调节pH＝3.7，在冷处放置一夜。滤取析出的沉淀，得到目的产物（176mg）。

H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.5-2.0（4H，m），2.14（2H，t，J＝6.8Hz），3.68（2H，m），4.28（3H，m），4.71（2H，bs），6.80（1H，d，J＝8.3Hz），7.31（2H，m），8.13（1H，d，J＝7.3Hz），8.71（1H，s）

对照例51

N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α-甲基γ苄酯的合成

使碳酸氢钠（2.5g）悬浮于N-t-丁氨基羰基-L-谷氨酸γ-苄酯（5.0g）的二甲基三溴苯胺溶液（75ml）中之后，加入甲基碘（10.5g）的二甲基三溴苯胺溶液（75ml），室温下搅拌24小时。减压下浓缩反应液之后，倒入水（70ml）中，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1的混合溶液提取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2作洗脱剂，得到目的的产物（5.2g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.43（9H，s），1.92-2.01（1H，m），2.11-2.37（1H，m），2.42-2.51（2H，m），3.73（3H，s），4.23-4.40（1H，m），5.12（2H，s），7.35（5H，s）

对照例52

N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α-甲酯的合成

将10%钯-碳（1.1g）加入到对照例51的化合物（5.2g）的甲醇溶液（30ml）中之后，在氢气气氛中室温下搅拌15小时。用硅藻土滤除钯-碳，减压下馏除溶剂。使所得的残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿洗涤。提取水层之后，用5%柠檬酸调节pH＝4，用氯仿提取。氯仿层用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂，得到目的产物（3.9g）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.44（9H，s），1.89-2.04（1H，m），2.09-2.27（1H，m），2.33-2.59（2H，m），3.75（3H，s），4.24-4.44（1H，m），5.17-5.21（1H，m），9.38（1H，bs）

对照例53

4-氨基-正丁酸甲酯盐酸盐的合成

在4-氨基-正丁酸（1.0g）的甲醇溶液中通10分钟氯化氢气，室温下搅拌5小时。减压下馏除溶剂，得到目的产物（1.5g）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.83-2.24（2H，m），232-2.60（2H，m），2.76-3.26（2H，m），3.61（3H，s），8.26（2H，bs）

对照例54

N-t-丁氧基羰基-γ-（3-甲氧基羰基丙酰胺）-L-谷氨酸α-甲酯的合成

在-20℃氮气气氛下，将氯甲酸异丙酯（0.31ml）的四氢呋喃溶液（1ml）加入到对照例52的化合物（518mg）和三乙胺（0.33ml）的四氢呋喃溶液（5ml）中，搅拌30分钟。接着，加入对照例53的化合物（366mg）的三乙胺（0.33ml）的四氢呋喃悬浮液（5ml）之后，搅拌1小时。慢慢回升到室温，再搅拌24小时。减压下馏除溶剂，使所得的残留物溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯层依次用5%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及水洗涤，用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝99∶1作洗脱剂，得到目的产物（575mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.44（9H，s），1.78-1.99（3H，m），2.16-2.19（1H，m），2.22-2.31（2H，m），2.39（2H，t，J＝7.1Hz），2.70（2H，q，J＝6.5Hz），3.68（3H，s），3.74（3H，s），4.14-4.31（1H，m），5.35（1H，bs），6.43（1H，bs）

对照例55

γ-（3-甲氧基羰基丙酰胺）-L-谷氨酸α-甲酯三氟乙酸盐的合成

冰冷下使对照例54的化合物（726mg）溶于三氟乙酸（2ml），搅拌1小时。减压下馏除溶剂，得到目的产物（754mg）。

¹H-NMR（CDCl₃∶CD₃OD＝20∶1，δ）：0.92（2H，quint，J＝6.3Hz），2.04-2.42（4H，m），2.50（2H，t，J＝6.3Hz），3.17-3.24（2H，m），3.67（3H，s），3.18（3H，s），4.09-4.15（1H，m），7.44（1H，t，J＝6.0Hz）

对照例56

N-（1-苄酯基二氢吲哚-5-羰基）-γ-（3-甲氧基羰基丙酰胺）-L-谷氨酸α-甲酯的合成

将亚硫酰氯（5ml）加入到1-苄酯基二氢吲哚-5-羧酸（599mg）中，室温下搅拌2小时。接着，减压下使反应浓缩到干。使所得的固体物溶于二氯甲烷（7ml），室温下，将对照例55的化合物（754mg）和碳酸氢钠（534mg）的水溶液（3ml）加入到所说的溶液中，搅拌15小时。加入碳酸氢钠，直到反应液成为pH＝8，用硅藻土滤除不溶物之后，提取二氯甲烷层。二氯甲烷层依次用1N盐酸及水洗涤，用硫酸钠干燥之后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝99∶1作洗脱剂，得到目的产物（474mg）。

H-NMR（CDCl₃，δ）：1.81（2H，quint，J＝7.0Hz），2.09-2.27（4H，m），2.34（2H，t，J＝7.3Hz），3.15（2H，t，J＝9.0Hz），3.27（2H，t，J＝5.4Hz），3.65（3H，s），3.77（3H，s），4.10（2H，t，J＝8.8Hz），4.65-4.75（1H，m），5.28（2H，s），6.38-6.45（1H，m），7.36-7.46（6H，m），7.66-7.68（2H，m）

对照例57

N-（二氢吲哚-5-羰基）-γ-（3-甲氧基羰基丙酰胺）-L-谷氨酸α-甲酯的合成

将10%钯-碳加入到对照例56的化合物（470mg）的甲醇溶液（10ml）中之后，在氢气气氛中室温下搅拌15小时。用硅藻土滤除钯-碳之后，减压下馏除溶剂，得到目的产物（350mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.66-2.48（8H，m），2.81-3.30（4H，m），3.50（2H，t，J＝6.0Hz），3.64（3H，s），3.73（3H，），4.49-4.81（1H，m），6.51（2H，d，J＝9.0H），6.62-6.84（1H，m），7.21-7.33（1H，m），7.42-7.57（2H，m）

实施例28

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-（3-甲氧基羰基丙酰胺）-L-谷氨酸α-甲酯的合成

使对照例57的化合物（350mg）和6-甲基溴-2，4-二氨基蹀啶氢溴酸盐·异丙醇加成物（414mg）悬浮于二甲替乙酰胺（7ml）中，在室温下搅拌24小时。反应液中加入三乙胺（0.29ml），搅拌10分钟之后，装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯作洗脱剂，接着用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脱，得到目的产物（263mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆∶CDCl₃＝7∶3，δ）：1.67（2H，quint，J＝6.9Hz），1.92-2.14（2H，m），2.19-2.33（4H，m），2.97-3.13（4H，m），3.56-3.59（5H，m），3.65（3H，s），4.34-4.44（1H，m），4.55（2H，s），6.67（1H，d，J＝8.3Hz），7.32（4H，bs），7.62-7.66（2H，m），7.84（1H，t，J＝8.3Hz），8.33（1H，d，J＝7.3Hz），8.71（1H，s）

实施例29

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-γ-（3-羧基丙酰胺）-L-谷氨酸的合成

将1N氢氧化钠水溶液（0.95ml）加入到实施例28的化合物（250ml）的甲醇（5ml）溶液中，室温下搅拌20小时。水浴温度保持在30℃以下且减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇∶28%氨水＝5∶4∶1作洗脱剂，得到褐色固体。使所得的固体溶于水，滤除不溶物之后，用1N盐酸调节pH＝3.7。滤取析出的褐色沉淀物，得到目的产物（144mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆∶CDCl₃＝9∶1，δ）：1.61（2H，quint，J＝7.0Hz），1.89-2.08（2H，m），2.13-2.30（4H，m），2.95-3.10（4H，m），3.58（2H，t，J＝8.0Hz），4.25-4.38（1H，m），4.55（2H，s），6.70（1H，d，J＝8.3Hz），7.61-7.65（2H，m），7.85（1H，t，J＝5.8Hz），8.21（1H，d，J＝7.3Hz），8.73（1H，s）

实施例30

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-高胱氨酸铵盐的合成

在氮气气氛中，将三乙胺（870μl）、三甲基氯硅烷（630μl）加入到高胱氨酸氢溴酸盐（330ml）的苯（6ml）悬浮液中，室温下搅拌3天。滤除沉淀，通过浓缩滤液，得到硅烷化的高胱氨酸（450mg）。在氮气气氛中，使氰基膦酸二乙酯（213μl）、三乙胺（172μl）溶于二甲基三溴苯胺（18ml）中，室温下，一点一点地加入1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羧酸（170mg），在该温度下搅拌3小时。所说的溶液中加入硅胶化的高胱氨酸（450mg）的二甲基三溴苯胺溶液（2ml），室温下搅拌2天之后，反应液中加入水（1ml），减压下馏除溶剂。残留物中加3%碳酸氢铵水溶液，滤除不溶物之后，装入DEAE-纤维素柱，用水洗涤之后，用3%碳酸氢铵水溶液提取，得到目的产物（18mg）。

¹H-NMR（D₂O，δ）：2.0-2.4（2H，m），3.15（4H，m），3.49（2H，m），4.34（1H，m），4.49（2H，s），6.66（1H，m），7.55（2H，m），8.69（1H，s）

对照例58

3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪羧酸甲酯的合成

在氮气气氛中，使2-氨基苯并噻唑-6-羧酸（15g）、氢氧化钾（22g）、水（22g）的混合物回流加热3小时。使反应溶液冷却到室温，加入水（20ml）、1，2-二溴乙烷（40ml）、溴化十六烷基三丁基鏻（3g），回流6小时。使反应液冷却到室温，加水、氯仿，用倾析去除不溶物，水层用盐酸调节pH＝3，提取氯仿层。所得氯仿层用饱和盐水洗涤之后，用无水硫酸钠干燥。减压下馏除溶剂，使所得的残留物溶于甲醇，向所说的溶液通10分钟氯化氢气，在室温下整夜搅拌。减压下馏除溶剂，所得的残留物中加入水、乙酸乙酯，水层用1N氢氧化钠水溶液使pH＝5之后，用乙酸乙酯提取。所得有机层用饱和盐水洗涤之后，用无水硫酸钠干燥。减压下馏除溶剂之后，将残留物装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4作洗脱剂，得到目的产物（721mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：2.9-3.1（2H，m），3.6-3.9（2H，m），3.83（3H，s），4.0-5.0（1H，br），6.39（1H，d，J＝8.4Hz），7.45-7.75（2H，m）

对照例59

N-苄酯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羧酸的合成

使对照例58的化合物（313mg）溶于四氢呋喃（10ml）中，溶液中再慢慢地加入氢氧化钠（180mg），室温下搅拌20分钟。接着，把苄酯基氯（1.3ml）加入到反应溶液中，搅拌一夜。反应溶液中加水之后，用乙酸乙酯提取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下馏除溶剂。将残留物装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶10作洗脱剂，使所得的N-苄酯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯悬浮于乙醇（15ml）中，所说的悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液（1.9ml），搅拌一夜。减压下馏除溶剂之后，使所得的残留物溶于水（20ml）。接着，慢慢地加入1N盐酸，使pH＝3，用氯仿提取。有机层用饱和盐水洗涤之后，用无水硫酸钠干燥，减压下饱馏除溶剂，将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝95∶5作洗脱剂，得到目的产物（208mg）。

¹H-NMR（CDCl₃∶CD₃OD＝9∶1，δ）：3.0-3.3（2H，m），3.8-4.1（2H，m），5.25（2H，s），7.3-7.9（8H，m）

对照例60

N-（3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羧基）-L-谷氨酸二乙酯的合成

在冰冷下，将双环己基碳化二亚胺（145mg）加入到对照例59的化合物（208mg）、L-谷氨酸二乙酯盐酸盐（151mg）、1-羟基苯并三唑（90mg）、N-甲替吗啉（70μl）的二甲基三溴苯胺溶液（5ml）中，在该温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌一夜。反应液中加入乙酸乙酯，滤除沉淀，滤液用碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下馏除溶剂，将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2作洗脱剂，使所得的N-〔N’-苄酯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羰基〕-L-谷氨酸二乙酯溶于乙醇（20ml），加入10%钯-碳（700mg）之后，在氢气气氛中室温下搅拌一夜。用硅藻土滤除钯-碳，碱压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用乙酸乙酯∶己烷＝2∶3的混合溶剂作洗脱剂，得到目的产物（83mg）。

¹H-NMR（CDCl₃∶CD₃OD＝9∶1，δ）：1.25（6H，m），2.0-2.7（4H，m），2.9-3.1（2H，m），3.6-3.8（2H，m），3.9-4.4（5H，m），6.45（1H，d，J＝8.0Hz），7.2-7.6（2H，m）

实施例31

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羰基〕-L-谷氨酸二乙酯的合成

使对照例60的化合物（83mg）和6-甲基溴-2，4-二氨基蹀啶氢溴酸·异丙醇加成物（85mg）悬浮于二甲替乙酰胺（3ml）中，在60℃下搅拌3小时后，在100℃搅拌30分钟。冷却后，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿提取三次。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下馏除溶剂。将所得的残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇＝93∶7的混合溶剂作洗脱剂，得到目的产物（21mg）。

¹H-NMR（CDCl₃∶CD₃OD＝9∶1，δ）：1.26（6H，m），2.0-2.3（2H，m），2.46（2H，m），3.12（2H，m），3.91（2H，m），4.1-4.3（4H，m），4.62（1H，m），4.78（2H，s），6.69（1H，d，J＝8.9Hz），7.40（1H，m），7.60（1H，d，J＝2.2Hz），8.66（1H，s）

实施例32

N-〔1-〔（2，4-二氨基）-6-蝶啶基）甲基〕-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羰基〕-L-谷氨酸的合成

使实施例31的化合物（20mg）溶于乙醇（2ml）中，在35℃下加入1N氢氧化钠水溶液（170μl），在该温度下搅拌4小时。再在25℃下搅拌20小时后，反应液中加入水（0.5ml），减压下馏除乙醇。使所得的残留物溶于水（6ml），在冰-水冷却下，用1N盐酸，调节pH＝3.7，在冷处放置一夜。滤取析出的沉淀，得到目的产物（18mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.8-2.2（2H，m），2.30（2H，m），3.18（2H，m），3.95（2H，m），4.37（1H，m），4.76（2H，s），6.79（1H，d，J＝8.8Hz），7.42（1H，m），7.59（1H，d，J＝2.0Hz），8.22（1H，d，J＝7.3Hz），8.67（1H，s）

实施例33

N-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-1-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羧基〕-L-谷氨酸的合成

使实施例32的化合物（10mg）悬浮于水（1ml）中，加1N氢氧化钠水溶液并溶解。冰冷，加入0.5M偏高碘酸钠（50μl），在该温度下搅拌5小时，用1N盐酸使pH＝3.5，滤取析出的沉淀，得到目的产物（4mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.8-2.2（2H，m），2.33（2H，m），2.9-3.3（2H，m），3.8-4.0（1H，m），4.2-4.5（2H，m），4.83（1H，d，J＝17.1Hz），5.19（1H，d，J＝17.1Hz），7.07（1H，d，J＝9.3Hz），7.7-7.9（1H，m），8.1-8.2（1H，m），8.42（1H，m），8.72（1H，s）

IR（KBr）vmax2800-3600，1644，1608，1552，1504和1008cm^-1

FAB MS 515（M+1）⁺

对照例61

N²-t-丁氧基羰基-N⁵-甲磺酰谷氨酸苄酯的合成

使N，N’-羰基二咪唑（13.6g）和〔N-（t-丁氧基羰基）谷氨酸〕-α-苄酯（25g）溶于四氢呋喃（268ml），冰冷下搅拌1小时。接着，在冰冷下，将所说的溶液滴入含有甲磺酰胺（20.5g）和1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-7-十一-碳烯（32.9g）的四氢呋喃（132ml）溶液中。滴入后，回升到室温，搅拌4天。反应液中加入1N盐酸500ml之后，用氯仿提取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下馏除溶剂，得到目的产物（30mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.42（9H，s），1.8-2.8（4H，m），3.25（3H，s），4.32（1H，m），4.32（1H，m），5.14（2H，s），7.40（5H，s）

对照例62

N⁵-甲磺酰谷氨酸苄酯·三氟乙酸盐的合成

使对照例Ⅰ的化合物（4.65g）溶于三氟乙酸（60ml），在室温下搅拌1小时。接着，在30℃下浓缩反应液，加入乙醚且研制，得到目的产物（4.5mg）。

¹H-NMR（CDCl₃，δ）：1.8-2.8（4H，m），3.20（3H，s），4.50（1H，m），5.28（2H，s），7.42（5H，s）

实施例34

N²-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-N⁵-甲磺酰谷氨酸苄酯的合成

在氮气气氛中，使氰基膦酸二乙酯（213μl）和三乙胺（172μl）溶于二甲基三溴苯胺（18ml）中，室温下一点一点地加入1-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰酸（160mg），在该温度下搅拌3小时。将含有对照例62的化合物（450mg）和三乙胺（180μl）的二甲基三溴苯胺（3ml）加入到所说的溶液中，室温下搅拌3天之后，加水（1ml），减压下馏除溶剂。将残留物装入硅胶色谱仪，用氯仿∶甲醇∶氨水＝15∶5∶1的混合溶剂作洗脱剂，得到目的产物（60mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.9-2.1（2H，m），2.3-2.5（2H，m），2.98（2H，t，J＝8.6Hz），3.28（3H，s），3.55（2H，t，J＝8.6Hz），4.21（1H，m），4.53（2H，s），5.04（2H，s），6.71（1H，d，J＝8.6Hz），7.34（5H，s），7.55（2H，m），8.72（1H，s）

实施例35

N²-〔1-〔（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基〕-二氢吲哚-5-羰基〕-N⁵-甲磺酰谷氨酸的合成

使实施例34的化合物（25mg）悬浮于乙醇（5ml）中，加入1N氢氧化钠水溶液（200μl），室温下搅拌一夜。接着，反应液中加水（0.5ml），减压下馏除乙醇。使所得的残留物溶于水（6ml），冰-水冷却下，用1N盐酸，调节pH＝3.7，在冷处放置一夜。滤取析出的沉淀，得到目的产物（20mg）。

¹H-NMR（DMSO-d₆，δ）：1.9-2.1（2H，m），2.2-2.4（2H，m），3.00（2H，t，J＝8.6Hz），3.19（3H，s），3.60（2H，t，J＝8.6Hz），4.35（1H，m），4.56（2H，s），6.70（1H，d，J＝8.6Hz），7.63（2H，m），8.75（1H，s）

Claims

1、一种以通式(Ⅰ)表示的化合物：

式中，R¹表示选自CH₂、CH₂CH₂、CH₂O、CH₂S及CH₂SO组中的一个；

R²表示氢原子、或碳原子数为1-4的低级烷基或苄基；

n表示1-4的整数；

R³表示通式COOR⁴(此处R⁴表示氢原子、或碳原子数为1-4的低级烷基)、或通式NHCOR⁵(此处R⁵表示也可被取代的苯基)、或通式CONR⁶R⁷(此处R⁶表示氢原子、或碳原子数为1-4的低级烷基；R⁷表示碳原子数为1-4的低级烷基、或也可被取代的苯基或羧烷基或低级烷磺酰基)、或以PO₃H₂、SO₂H代表的基团。

2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R³为通式COOR⁴（R⁴定义如同上述）或PO₃H₂或SO₂H。

3、如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R³为通式NHCOR⁵（R⁵定义如同上述）。

4、如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R³为通式CONR⁶R⁷（R⁶及R⁷定义如同上述）。

5、一种抗风湿剂，其特征在于，所述剂含有权利要求1的化合物为其有效成分。

6、一种牛皮癣治疗剂，其特征在于，所述剂含有权利要求1的化合物为其有效成分。

7、一种抗癌剂，其特征在于，所述剂含有权利要求1的化合物为其有效成分。

8、通式（Ⅰ）的制造方法，