CN105969337A - 一种罗丹明类衍生物的gsh荧光传感器、制备方法及应用 - Google Patents

一种罗丹明类衍生物的gsh荧光传感器、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种罗丹明类衍生物的GSH荧光传感器、制备方法及应用，以罗丹明B为前体，通过两步反应合成目标产物1‑（2‑（3’,6’‑双（二乙氨基）‑3‑异吲哚啉‑1,9’‑[呫吨]‑2‑基）乙基‑1H‑吡咯‑2,5‑二酮。本发明通过将目标产物对GSH进行检测，发现其对GSH具有很好的检测效果，同时，本发明采用的原料易得，合成步骤简单，后处理亦很方便，较易实现大规模生产。

Description

一种罗丹明类衍生物的GSH荧光传感器、制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物化学领域，具体涉及一种基于罗丹明B的GSH荧光传感器的制备及应用。
背景技术
谷光胱甘肽(GSH)是一种由三种氨基酸缩合而成的小分子肽，在调节细胞的各种功能方面发挥着至关重要的作用。它的主要生理作用是能够清除掉人体内的自由基，作为体内一种重要的抗氧化剂，保护许多蛋白质和酶等分子中的巯基。当GSH的含量异常时，则会带来许多健康方面的问题。例如：当体内GSH的含量偏低时，可能会引起肝损伤、艾滋病等疾病。另一方面，当GSH的含量高于正常值时，则会引起心血管疾病与阿尔茨海默病。鉴于GSH对人体如此至关重要，研究一种能够快速方便检测GSH的方法具有十分重要的意义。
目前，检测GSH的方法主要有：分光光度法、荧光法、高效液相色谱(HPLC)法、高效毛细管电泳法(HPCE)、流式细胞仪法等，然而这些方法存在很多缺点，如所需仪器价格较为昂贵费时，携带不便，敏感性差，所测定的GSH浓度范围不大，对于含GSH量较小的细胞中测量则更是困难等。与此相反，由于化学发光不需要任何光源，因而在对荧光探针进行化学发光成像检测时，不存在荧光检测或者荧光成像时不可避免的光学背景的干扰，从而可以获得更低的检出限。
罗丹明类染料由于其摩尔吸光系数较大，荧光量子产率高、光谱性能优越、结构简单、易于修饰、吸收波长范围广等优势，已经被广泛应用与分子探针设计，目前，罗丹明类分子探针多用于检测Al3+，Cr3+，GSH等。
文献1(Liu X,Zhang W,Li C,et al.Nanomolar detection of Hcy,GSH and Cys inaqueous solution,test paper and living cells[J].Rsc Advances,2014,7:4941-4946.)报道了一种利用萘酰亚胺类衍生物和磺酰氯进行缩合，合成出一种新型的GSH传感器的方法，产率54.8％，但是，其选择性不是特别好，对Hcy、Cys也有响应，而且效果和GSH相当。
文献2(Kim G J,Lee K,Kwon H,et al.Ratiometric Fluorescence Imaging of CellularGlutathione[J].Organic Letters,2011,13(11):2799-2801.)报道了一种1,1’-联萘衍生物和马来酸酐进行缩合，合成出一种新型的GSH传感器的方法，产率39％，由于缓冲溶液浓度过低，只有0.1mM，很难保在中性条件下进行测试。
发明内容
本发明目的是提供一种罗丹明类衍生物的GSH荧光传感器、制备方法及应用。
实现本发明目的的技术解决方案是：
一种基于罗丹明B的GSH荧光传感器，该荧光传感器的结构如下：
本发明中基于罗丹明B的GSH荧光传感器的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将马来酸酐加入到含有化合物1的三氯甲烷体系中，回流反应，反应结束后，冷却至于室温，减压除去溶剂，萃取，硅胶柱分离、真空干燥得到化合物2；其中，化合物1的结构如下：
第二步，将化合物2加入到含有乙酸钠的乙酸酐体系中，升温至100±10℃反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，萃取，硅胶柱分离最后得到所述GSH荧光传感器；其中，化合物2的结构如下：
进一步的，第一步中，化合物1是将罗丹明B与过量的乙二胺在无水乙醇中加热回流过夜，反应结束后，减压除去溶剂，萃取，硅胶柱分离后得到。
进一步的，第一步中，化合物1与马来酸酐的摩尔比为1:1.5-2.5，反应时间为10h以上。
进一步的，第一步中，硅胶柱分离中的洗脱液为MeOH：CH2Cl2＝1:100。
进一步的，第二步中，乙酸钠的添加量为化合物2的0.3-1eq.。
进一步的，第二步中，硅胶柱分离中的洗脱液为MeOH：CH2Cl2＝1:49。
本发明中所述的基于罗丹明B的荧光传感器用于检测细胞的谷光胱甘肽。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：(1)本发明以罗丹明为主体合成了一种新型GSH荧光传感器，具有良好的光稳定性，长波长发射以及量子产率高等优点。(2)本发明所选用原料成本低，合成步骤简单，后处理亦很方便，较易实现大规模生产。(3)本发明采用酸酐与伯胺缩合反应方式，合成方法简单，反应条件温和，且产率较高。(4)本发明所涉及传感器能选择性检测GSH，且敏感度较高，在检测细胞内的GSH方面具有很大的应用前景。
附图说明
图1为本发明的化合物11H NMR。
图2为本发明的化合物113C NMR。
图3为本发明的化合物21H NMR。
图4为本发明的化合物213C NMR。
图5为本发明的目标化合物1H NMR。
图6为本发明的目标化合物13C NMR。
图7为本发明的目标化合物的紫外选择性测试图。
图8为本发明的目标化合物的荧光选择性测试图。
具体实施方式
(一)传感器化合物的合成
本发明提供了目标产物在GSH检测中的应用，发现其对GSH有很好的检测效果。本发明合成路线如下：
(二)荧光性能测试
将GSH、Cys、Hcy、Lys，Gly等不同氨基酸加入目标化合物的溶液中，进行荧光响应测试。
(三)紫外性能测试
将GSH、Cys、Hcy、Lys，Gly等不同氨基酸加入目标化合物的溶液中，吸光度光响应测试。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1 荧光化学传感器的合成
1.化合物1的合成
将罗丹明B(960mg，2mmol)与乙二胺(1.3ml，20mmol)在无水乙醇(40ml)中，控制反应温度在80℃，反应时间为12h，反应完成之后，减压除去溶剂，萃取，经硅胶柱分离得到淡黄色固体即化合物1(880mg，92％)。化合物11H NMR，13C NMR分别如图1，图2所示。
2.化合物2的合成
将97.02mg(0.99mmol)的马来酸酐加入到3mL含有319.62mg(0.66mmol)化合物1的三氯甲烷体系中，回流反应20h，反应结束后，冷却至于室温，减压除去溶剂，萃取，经硅胶柱分离得到淡黄色固体即化合物1得到淡黄色的固体即化合物2(365mg，95％)。化合物11H NMR，13C NMR分别如图3，图4所示。
3.目标化合物的合成
将化合物2再次加入到溶有21.73mmg(0.26mmol)乙酸钠的乙酸酐体系中，升温至100℃反应2h，反应结束后冷却至室温，真空旋干溶剂。产物通过柱层析提纯得到293.28mg(78.79％)淡黄色产物即目标化合物。目标化合物1H NMR，13C NMR分别如图5，图6所示。
实施例2 紫外选择性能测试
目标化合物在甲醇中具有很好的溶解性，经验证，目标化合物可以溶解在MeOH:HEPES(1mM，pH＝7.4)＝1:2混合液中，配制500ml该溶液作为储备液(pH＝7.2)。
精确配置目标化合物为1×10-3mol/LMeOH-H2O混合液(1/2，V/V)，氨基酸GSH、Cys、Hcy、Lys、Gly等浓度为5×10-3mol/L水溶液,以及用MeOH：HEPES(1mM,pH＝7.4，1/2,V/V)溶液。
紫外选择性实验如图7所示，取3ml储备液置于液体池中，加入30uL目标化合物，测其初始吸光度，然后分别加入配置好的各种氨基酸30uL，测量其稳定时的吸光度。观察图7可知，目标化合物对GSH有明显响应效果，在562nm处出现一个新峰，也即目标化合物对GSH有很好的选择性。
实施例3 荧光选择性能测试
目标化合物在甲醇中具有很好的溶解性，经验证，目标化合物可以溶解在MeOH:HEPES(1mM，pH＝7.4)＝1:2混合液中，配制500ml该溶液作为储备液(pH＝7.2)。
精确配置目标化合物为1×10-3mol/LMeOH-H2O混合液(1/2，V/V)，氨基酸GSH、Cys、Hcy、Lys、Gly等浓度为5×10-3mol/L水溶液,以及用MeOH：HEPES(1mM,pH＝7.4，1/2,V/V)溶液。
荧光选择性实验如图8所示，取3ml储备液置于液体池中，加入30uL目标化合物，测其初始荧光强度值，然后分别加入配置好的各种氨基酸30uL，测量其稳定时的荧光强度。观察图8可知，目标化合物对GSH有明显响应效果，并且在580nm处荧光强度达到最大值，也即目标化合物对GSH有很好的选择性。

Claims (8)

1.一种基于罗丹明B的GSH荧光传感器，其特征在于，该荧光传感器的结构如下：
2.如权利要求1所述的基于罗丹明B的GSH荧光传感器的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将马来酸酐加入到含有化合物1的三氯甲烷体系中，回流反应，反应结束后，冷却至于室温，减压除去溶剂，萃取，硅胶柱分离、真空干燥得到化合物2；其中，化合物1的结构如下：
第二步，将化合物2加入到含有乙酸钠的乙酸酐体系中，升温至100±10℃反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，萃取，硅胶柱分离最后得到所述GSH荧光传感器；其中，化合物2的结构如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步中，化合物1是将罗丹明B与过量的乙二胺在无水乙醇中加热回流过夜，反应结束后，减压除去溶剂，萃取，硅胶柱分离后得到。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步中，化合物1与马来酸酐的摩尔比为1:1.5-2.5，反应时间为10h以上。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第一步中，硅胶柱分离中的洗脱液为MeOH：CH2Cl2＝1:100。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第二步中，乙酸钠的添加量为化合物2的0.3-1eq.。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，第二步中，硅胶柱分离中的洗脱液为MeOH：CH2Cl2＝1:49。
8.如权利要求1-7任一所述的荧光传感器在检测谷光胱甘肽上的应用。
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