CN105963430B - 中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药组合物的制备方法,包括以下步骤:步骤一、首先将独一味提取物、祖师麻提取物和PCEC一起溶于乙酸乙酯中,然后加入三七提取物的水溶液,之后乳化形成油包水的乳液,独一味提取物、祖师麻提取物和三七提取物的用量皆为PCEC质量的1%,PCEC的用量为乙酸乙酯质量的5%;步骤二、将乳液加入到含泊洛莎姆的水溶液中,再次乳化,形成复乳;步骤三、将复乳中的乙酸乙酯挥发,获得载药纳米粒。本发明还公开了一种中药组合物。本发明还公开了该中药组合物在止血镇痛的应用。本发明将亲水性的三七提取物和疏水性的独一味、祖师麻提取物载入同一纳米粒中,制备的纳米制剂,实现了快速、高效、长效止血镇痛的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
随着社会经济的发展,道路交通事故、突发公共事件等致伤因素不断增多,世界范围内的地震、海啸、泥石流、洪涝等自然灾害频发,创伤对人类健康的危害越来越突出。现代信息化战争中出现了大批高技术武器装备,导致现代战争在作战环境、作战模式和兵力组成等方面发生了变化,战伤也出现伤情日趋复杂、救治更加困难、伤死率和伤残率升高等特点,这将直接影响到部队战斗力的维护和战局的结果。战伤伤情特点主要表现为炸伤及烧伤增多,多发伤和复合伤比例增高,并以肢体伤、颅脑伤、血管伤为主。据多项资料统计,战争中周围主干血管伤占全部血管损伤的95%以上,胸腹部大血管损伤只占2.5%~4%。因此,止血技术已成为目前战伤救治中最重要的环节,如不及时救治即可出现死亡。创伤出血、皮肤擦伤和肌肉、韧带挫伤或撕裂伤、关节和腰部损伤和过劳性损伤等,均是部队日常训练或执行任务过程中常见的伤病,在后送至医院进行专科治疗之前,主要由卫生员、战友进行各种外伤药膏的包扎或贴敷治疗,这种方法简便、易行,且有明显的镇痛、消肿功效,深受基层官兵的信任,但部队配发之外伤药膏要么粘附性差,容易脱落,要么粘附性强又多在用后揭撕时皮肤过敏或刺激、拔掉汗毛造成疼痛等;而且缺乏针对跌打损伤等软组织损伤所致疼痛的镇痛作用和止血作用兼顾的产品。军事训练伤外军报告的发生率为4.8%~51%,我军报告的发生率为7.9%~35.5%,龙泳于2000年报道三军训练伤的发生率29.4%,谢喜强于2009年报告在所有军事训练伤中急性损伤最为多见,占84.7%,尤以关节扭伤和擦伤为最常见。在日常生活和工作中,软组织挫伤、跌打损伤等所致的局部疼痛、红肿、出血等亦时常发生。所以针对该类伤病研制平战时部队卫勤保障密切相关、携带和使用方便、且无毒副作用的中药新药现代新制剂,把动物置于模拟的战争现场中,收集动物的创伤数据和相关信息,并对其进行救治试验,研究出新的救治药品和方法,具有极大的军事和社会意义。
目前,国内外战场和急诊救护中传统的止血方法主要有以下几种:
(1)现场包扎止血
我军对包扎用止血敷料改进,目前还难以达到令人满意的状态。在全军配发的三角巾急救包中,包扎所用的作为辅料棉布不能膨胀,三角巾没有弹性不能达到足够的止血压力。往往要求医护人员在现场包扎止血时持续用用手向伤员伤口处加压一段时间来帮助止血,这段时间既耽误对其他病人的救治,不利于隐蔽,因此不能满足战救要求。传统的伤口止血材料主要是急救包、四头带、止血带和绷带等,有时还有大量无菌敷料用于弥补急救包包扎止血的不足。特别是在战斗条件十分恶劣,而我军后送力量尚相对比较薄弱的情况下,致使战伤休克的发生率较高,给后期救治带来相当的难度,增加了死亡率和并发症发生率。
2)动脉止血带止血
动脉止血带在战场急救和实战训练中已有数十年的应用历史,在战地自救互救中发挥了巨大的作用,但是某些肢体部位的损伤是不可用止血带处理的,例如面部、颈部、骨盆、四肢近端等部位。同时《严重出血急救处理指南》内容并不包括动脉止血带。这是因为肢体离断伤所致的出血死亡在民间非常罕见,且在未经训练的人群中使用动脉止血带有关的危险很有可能超过其潜在的益处。在国外,英、美军强调不能滥用止血带,对肢体大血管断裂者尽量采用临时性动脉旁路技术,暂时保持血管断端以下肢体血供,以备有条件时行血管吻合。
(3)新型止血材料
正因为传统的止血方法使用中具有的局限性,随着科技水平的进步,各种新型止血材料应运而生。创伤快速止血材料的研制成为野战外科研究的焦点之一。为了适应未来高技术战争条件下军事行动的流动性和快速性,以及部队疏散部署等特点,许多国家都认识到单兵自救互救能力的重要性,都致力研究和开发创伤快速止血材料和药物。
目前,国内外传统的镇痛药物有以下几种:1).中枢性镇痛药:2)外周镇痛药等。
国际上通行治疗外伤后镇痛的方法是首选外用止痛药,它可以直接作用在局部,减少口服止痛药带来的胃肠道反应,降低药物用量,减少不良反应和严重并发症的发生。正因为以上原因,开发一种具备止血快、组织相容性好的同时兼具镇痛作用、毒副作用小的药物已成为目前新药研发的重点。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷,并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种中药组合物,本发明的中药组合物能够快速止血镇痛,能够快速用于战创伤的处理中。
本发明再有一个目的是提供一种中药组合物的制备方法,本发明将亲水性的三七提取物和疏水性的独一味、祖师麻提取物载入同一纳米粒中,结合透皮促渗剂二甲基亚砜,制备一种新型的纳米制剂,实现快速、高效、长效止血镇痛的作用。
本发明另有一个目的是提供中药组合物在止血镇痛的应用。
为此,本发明提供的技术方案为:
一种中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、首先将独一味提取物、祖师麻的提取物和PCEC一起溶于乙酸乙酯中,然后向其中加入三七提取物的水溶液,之后乳化形成油包水的乳液,其中,独一味提取物、祖师麻提取物和三七提取物的用量皆为PCEC的质量的1%,PCEC的用量为乙酸乙酯质量的5%;
步骤二、将步骤一中得到的乳液加入到含泊洛莎姆的水溶液中,再次乳化,形成水包油包水的复乳;
步骤三、将步骤二中得到的复乳通过旋转蒸发使乙酸乙酯挥发,从而获得载药纳米粒。
优选的是,所述的中药组合物的制备方法中,所述步骤一中,所述三七提取物的水溶液的浓度为1g/ml;
所述乳化采用匀浆机进行,所述匀浆机的转速为10000rpm。
优选的是,所述的中药组合物的制备方法中,所述步骤一中,还同时将核桃青皮提取物与所述独一味提取物、所述祖师麻提取物和所述PCEC一起溶于乙酸乙酯中,然后还向其中加入所述三七提取物的水溶液、战骨液体和木鳖液体,所述核桃青皮提取物的用量占所述PCEC质量的0.2%,所述战骨液体的体积为乙酸乙酯体积的0.5%,所述木鳖液体的体积为乙酸乙酯体积的1%,
其中,所述战骨液体为按照质量比1:2将战骨与水混合于温度100~120℃下熬制3~4h,之后再滤去固体后得到;
所述木鳖液体为按照质量比1:1.5将木鳖与水混合于温度90~110℃下熬制2~3h,之后再滤去固体后得到。
优选的是,所述的中药组合物的制备方法中,所述步骤二中,所述含泊洛莎姆的水溶液中泊洛莎姆的浓度为50ng/ml。
优选的是,所述的中药组合物的制备方法中,所述步骤三中,旋转蒸发的具体操作步骤为于温度40℃下减压蒸发20min。
优选的是,所述的中药组合物的制备方法中,在所述步骤三之后还包括步骤四:将所述步骤三中得到的载药纳米粒灭菌后向其中加入一定的羧甲基纤维素溶液以增加药液的黏度,并加入一定量的二甲基亚砜溶液以促进药物的快速透皮渗透,其中,所述载药纳米粒、所述羧甲基纤维素溶液和所述二甲基亚砜溶液的体积比为2:1:1,所述羧甲基纤维素溶液的浓度为3%(w/w),所述二甲基亚砜溶液的浓度5%(v/v)。
一种中药组合物,由任一所述的方法制备而成。
优选的是,所述的中药组合物中,所述中药组合物的剂型为喷雾型。
优选的是,所述的中药组合物中,所述喷雾型中药组合物的的浓度为0.01L-0.20mg/mL。
所述的中药组合物在止血镇痛的应用。
本发明至少包括以下有益效果:
本发明中的中药三七,味甘、微苦,性温,归肝、胃经,功能散瘀止血,消肿定痛,用于外伤出血,跌扑肿痛。《纲目》言其能“止血,散血,定痛。金刃箭伤,止血,散血,定痛。”《玉揪药解》曰其能“和营止血,通脉行瘀,行瘀血而敛新血。凡产后、经期、跌打、痈肿,一切瘀血皆破;凡吐衄、崩漏、刀伤、箭射,一切新血皆止”;独一味,甘、苦,性平,归肝经,功能活血止血;消肿止痛。主用于跌打损伤,外伤出血,风湿痹痛。《四川中药志》记载其能“活血行瘀,止痛,行气,消肿,续筋接骨,治跌伤筋骨及闪腰挫气等症”,上二药配伍,活血止血,化瘀定痛,针对“筋伤”病机血不循经,瘀血阻滞病机,同为本方君药;方中祖师麻,辛苦,温,归肺,心经,功能祛风湿、散瘀、止痛,主用于跌打损伤,风湿痹痛,四肢麻木,针对“筋伤”外风入络,瘀风互结病机而设,以助君药祛风化瘀止痛,故为本方臣药。因此,可以治疗战创伤止血止痛。
本发明通过高分子材料合成、制备可同时传输水溶性和脂溶性药物的高效透皮控释给药系统,促进中药复方制剂三七、独一味和祖师麻三味中药有效成分的透皮传输,实现快速、高效、长效止血镇痛的作用的中药治疗战创伤大出血及术中出血的外用喷雾剂。
本发明中的中药组合物中还添加有核桃青皮提取物、战骨液体和木鳖液体,核桃青皮提取物含有多种成分,具有抑菌杀菌及活血化瘀等功效;战骨具有活血散瘀、强筋健骨、祛风止痛之功效;木鳖具有散结消肿、攻毒疗疮等功效。因此,核桃青皮提取物作为本方佐药,战骨和木鳖作为本方使药,共同用于战创伤止血止痛且消去炎症。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现,部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明其中一个实施例中PCL-PEG-PCL聚合物的1H-NMR图谱。
图2为本发明其中一个实施例中PCL-PEG-PCL聚合物的GPC图谱(Mn=35900,Mw=64000)。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解,本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
本发明的中药组合物被命名为“血痛定喷雾剂”。血痛定喷雾剂是一种新型止血材料,有效成分为PCL-PEG-PCL共聚物,目前PCL和PEG都已被用于临床。PCL是一种生物可降解、生物相容好的半结晶聚合物,它具有较低的玻璃化转变温度,它以微球、纳米粒子和植入材料的形式在不同的药物传输系统中得到了应用。但是,由于PCL的高结晶度和强疏水性,PCL的降解相当缓慢,并且疏水的PCL纳米粒子在静脉注射后会很快被网状内皮系统(RES)清除。另外,纯的PCL粒子在水中很不稳定,非常容易发生聚集。为了解决上述问题,我们对PCL纳米粒做了多种修饰,其中聚乙二醇(PEG)化的PCL纳米结果最好。PEG具有亲水性、无毒性、无免疫原性等特点。PEG化可使疏水性高分子纳米粒具有两亲性,生物相容性提高,降解速度和药物释放行为可控,体内循环时间延长。这些特点使PEG化的PCL纳米粒比纯PCL纳米粒在给药系统中更有应用前景。而三七、独一味、祖师麻三味中药具有无生物活性,非人类及动物源性,不含致热成分的优点。在活动性出血部位加入血痛定喷雾剂后,首先使血液快速地脱水,随后纳米粒子的分子筛网作用使血液组分在颗粒周围形成高浓度的聚集,聚集的血清蛋白和细胞成分形成了黏性凝胶。血液凝结,正常血小板功能激活,纤维蛋白沉积形成凝块,阻止了进一步的出血,二甲亚砜可以促进透皮,纳米进入皮肤毛囊并储存在毛囊在皮内缓慢释放,能快速减少凝血时间达到长效止血作用并兼具镇痛作用,极大改善战创伤对我军官兵的身体及心理预后。
本发明中,我们将纳米技术用于药物传输,设计的基于PCL-PEG-PCL纳米粒的快速透皮给药系统具有较强的创新性,目前还未见关于PCL-PEG-PCL纳米粒同时包裹疏水和亲水药物促进药物透皮吸收的报道。本发明中,我们采用PCL-PEG-PCL纳米粒同时传输血痛定的各成分创制一种快速透皮吸收的新型血痛定制剂。
如图1和图2所示,本发明提供一种中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、首先将独一味提取物、祖师麻的提取物和PCEC一起溶于乙酸乙酯中,然后向其中加入三七提取物的水溶液,之后乳化形成油包水的乳液,其中,独一味提取物、祖师麻提取物和三七提取物的用量皆为PCEC的质量的1%,PCEC的用量为乙酸乙酯质量的5%;
步骤二、将步骤一中得到的乳液加入到含泊洛莎姆的水溶液中,再次乳化,形成水包油包水的复乳;
步骤三、将步骤二中得到的复乳通过旋转蒸发使乙酸乙酯挥发,从而获得载药纳米粒。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤一中,所述三七提取物的水溶液的浓度为1g/ml。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述步骤一中,所述乳化采用匀浆机进行,所述匀浆机的转速为10000rpm。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述步骤一中,还同时将核桃青皮提取物与所述独一味提取物、所述祖师麻提取物和所述PCEC一起溶于乙酸乙酯中,然后还向其中加入所述三七提取物的水溶液、战骨液体和木鳖液体,所述核桃青皮提取物的用量占所述PCEC质量的0.2%,所述战骨液体的体积为乙酸乙酯体积的0.5%,所述木鳖液体的体积为乙酸乙酯体积的1%,
其中,所述战骨液体为按照质量比1:2将战骨与水混合于温度100~120℃下熬制3~4h,之后再滤去固体后得到;
所述木鳖液体为按照质量比1:1.5将木鳖与水混合于温度90~110℃下熬制2~3h,之后再滤去固体后得到。本实施例中的中药组合物中还添加有核桃青皮提取物、战骨液体和木鳖液体,核桃青皮提取物含有多种成分,具有抑菌杀菌及活血化瘀等功效;战骨具有活血散瘀、强筋健骨、祛风止痛之功效;木鳖具有散结消肿、攻毒疗疮等功效。因此,核桃青皮提取物作为本方佐药,战骨和木鳖作为本方使药,共同用于战创伤止血止痛且消去炎症。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述步骤二中,所述含泊洛莎姆的水溶液中泊洛莎姆的浓度为50ng/ml。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述步骤三中,旋转蒸发的具体操作步骤为于温度40℃下减压蒸发20min。
在本发明的其中一些实施例中,作为优选,在所述步骤三之后还包括步骤四:将所述步骤三中得到的载药纳米粒灭菌后向其中加入一定的羧甲基纤维素溶液以增加药液的黏度,并加入一定量的二甲基亚砜溶液以促进药物的快速透皮渗透,其中,所述载药纳米粒、所述羧甲基纤维素溶液和所述二甲基亚砜溶液的体积比为2:1:1,所述羧甲基纤维素溶液的浓度为3%(w/w),所述二甲基亚砜溶液的浓度5%(v/v)。
本发明提供一种中药组合物,由任一所述的方法制备而成。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述中药组合物的剂型为喷雾型。
在本发明的其中一个实施例中,作为优选,所述喷雾型中药组合物的的浓度为0.01L-0.20mg/mL。
本发明还提供所述的中药组合物在止血镇痛的应用。
三七有效成分为水溶性的物质,而独一味和祖师麻的有效成分为脂溶性的物质,根据此处方的特点,本发明采用了一种新型的纳米载药技术,将亲水性的三七提取物和疏水性的独一味、祖师麻提取物载入同一纳米粒中,结合透皮促渗剂二甲基亚砜,制备一种新型的纳米制剂,实现快速、高效、长效止血镇痛的作用。
通过高分子材料合成、制备可同时传输水溶性和脂溶性药物的高效透皮控释给药系统,促进中药复方制剂三七、独一味和祖师麻三味中药有效成分的透皮传输,实现快速、高效、长效止血镇痛的作用的中药治疗战创伤大出血及术中出血的外用喷雾剂.
实施例1
1.1血痛定喷雾剂的制备
1.1.1. PCEC的合成
用PEG4000引发己内酯开环聚合合成聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)共聚物PCEC。按照比例将一定量的己内酯和PEG4000及辛酸亚锡(0.5%w/w,辛酸亚锡所加的量为PEG2000的0.5%)加入到三口烧瓶中,己内酯与PEG2000的质量比为24:1时反应的最好,在机械搅拌和氮气保护的条件下在130℃油浴中反应6h,然后将温度升到180℃并将反应体系抽至真空。20min后,终止反应,待反应体系温度降到室温后,用二氯甲烷溶解聚合物,然后将其倒入冷石油醚中沉淀,沉淀过滤,并把沉淀放在通风橱中使溶剂挥发至聚合物固化,最后将聚合物真空干燥后备用。
1.1.2 PCEC的表征
(1).分子结构鉴定:
用核磁共振氢谱(1H-NMR,Varian 400,Varian,USA)来表征聚合物的化学结构,材料被溶解到CDCl3。结果如图1所示。
(2).分子量测定:
血痛定喷雾剂的药效学研究
采用兔股动脉离断伤、小鼠扭体法测定血痛定喷雾剂止血、镇痛的药效。
用凝胶渗透色谱(GPC,Agilent 110HPLC,America)表征聚合物材料的相对分子量。将样品以浓度为1-2mg/mL溶入到色谱级的四氢呋喃中,两根Waters Styragel HT色谱柱串联,洗脱液流速为1mL/min。柱外温度为35℃,柱内温度为30℃。采用单分散的聚苯乙烯做标准品,绘制标准曲线。结果如图2所示。
(2)结晶性能表征:
用X-射线衍射仪(XRD,X’Pert Pro,PHILIPS,Netherlands)表征MPEG-PCL聚合物材料的结晶性能。用Cu Kα作靶。
(4).热性能分析:
用差示扫描热计(DSC)(NETSCA 204,Germany)表征MPEG-PCL的热性能。温度从10℃以10℃/min的升温速度升至200℃。
1.1.3载药纳米粒的制备
将独一味、祖师麻的提取物和PCEC一起溶于乙酸乙酯中,然后向其中加入三七提取物的水溶液,独一味提取物、祖师麻提取物和三七提取物皆占PCEC的质量的1%,PCEC的用量为乙酸乙酯质量的5%,三七提取物的水溶液的浓度为1g/ml。采用高速匀浆机乳化,高速匀浆机的转速是10000rpm,形成油包水的乳液,将乳液加入到含50ng/ml泊洛莎姆的水溶液中,再乳化,形成水包油包水的复乳,最后通过旋转蒸发使乙酸乙酯挥发,从而获得载药纳米粒。旋转蒸发的具体操作步骤为:40℃减压蒸发20min。
1.1.5透皮剂的制备
将以上制备的载药纳米粒子通过220nm的滤膜过滤灭菌后向其中加入一定的羧甲基纤维素溶液以增加药液的黏度,加入一定量的二甲基亚砜溶液以促进药物的快速透皮渗透,然后灌装。其中,纳米粒子的使用量:10ml,羧甲基纤维素浓度3%,用量5ml,二甲基亚砜浓度5%,用量5ml。此药液被喷到皮肤上以后,纳米粒可以快速、高效的渗透进皮肤,然后长效释放药物,其到止血镇痛的作用。
1.2.1血痛定喷雾剂对兔股动脉出血的止血作用
止血作用:
方法:以家兔为受试动物,通过半自动血凝仪对家兔血浆测定了凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原含量(FIB)。以大鼠为受试动物,利用血小板聚集率仪,在二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF)等诱导剂作用下,测定大鼠血小板聚集率;初步探索了血痛定的止血机理。
1血液和血浆的制备
血液:健康家兔,体重2.5-3.0Kg,雄性,在清醒不给药的情况下,采血前24h禁食,自由饮水。耳缘静脉取血,血液按9:1的比例用3.8%枸橼酸三钠抗凝。
血浆:以上抗凝血液在3500转/分钟离心10分钟,收集上清液并且部分在2-8度冷藏保存,部分在零下18度冷冻保存,备用。
2.样品溶液与阳性对照药物溶液的配制
2.1样品溶液配制
2mg/mL血痛定溶液:取血痛定溶液(23.77g/L)8.41mL,稀释至100mL即得。
取2mg/mL的血痛定稀释成浓度依次为0.01mg/mL、0.03mg/mL、0.05mg/mL、0.08mg/mL、0.10mg/mL、0.15mg/mL、0.20mg/mL的溶液。
2.2阳性对照药物溶液的配置
精密称取云南白药粉末0.3g定容至100mL容量瓶中,配制成为3mg/mL的阳性储备液。临用前取3mg/mL的阳性储备液0.5mL至10mL容量瓶中,配制成为0.15mg/mL的阳性对照药物溶液。
1.血痛定对凝血酶时间(TT)的影响
用联机加样枪依次吸取30μL血浆、30μL(1号管)蒸馏水溶液,30μL(2-8号管)不同浓度的血痛定溶液,30μL(9号管)阳性溶液至比色杯,预热2分钟,将预温后的比色杯放入测试通道中,再用联机加样枪吸取30μL的TT(凝血酶时间)试剂至该比色杯,开始检测。每组平行测定3份,结果见下表。
在凝血酶试剂介导下,随着血痛定浓度增加,凝血酶时间(TT)平均值总体呈递减趋势。与1号(空白对照组)比较,血痛定浓度在0.01mg/mL-0.20mg/mL范围内,随着血痛定浓度增加,凝血酶时间(TT)平均值呈减少势态,或凝血酶时间(TT)变化百分率为负增长。说明凝血酶时间(TT)随血痛定浓度增加而减小,有利于快速止血。与9号云南白药(阳性对照组)比较,血痛定在0.05mg/mL-0.20mg/mL范围内,凝血酶时间(TT)变化百分率值优于阳性对照组结果。其中7号试验组与阳性对照组含药量相同,但凝血酶时间(TT)平均值变化百分率结果显示,血痛定略优于云南白药凝血时间。
2.血痛定对凝血酶原时间(PT)的影响
用联机加样枪依次吸取20μL血浆、20μL(1号管)蒸馏水溶液,20μL(2-8号管)不同浓度的血痛定溶液,20μL(9号管)阳性溶液至比色杯,预热2分钟,将预温后的比色杯放入测试通道中,再用联机加样枪吸取40μL的PT试剂至该比色杯,开始检测;每组平行测试3份,结果见下表。
在凝血酶原试剂介导下,随着血痛定浓度增加,凝血酶原时间(PT)平均值呈不规律性变化。与1号(空白对照组)比较,其中,3号、5号、7号的凝血酶原时间(PT)平均值略有增加,2号、4号、6号、8号的凝血酶原时间(PT)平均值略有减少,9号云南白药组的凝血酶原时间(PT)平均值较低。
3.血痛定对部分激活的凝血酶时间(APTT)的影响
用联机加样枪依次吸取20μL血浆、20μL(1号管)蒸馏水溶液,20μL(2-8
号管)不同浓度的血痛定溶液,20μL(9号管)阳性溶液至比色杯,预热3分钟,将预温后的比色杯放入测试通道中,再用联机加样枪吸取20μL的
0.025mol/L的CaCl2溶液至该比色杯,开始检测;每组平行测试3份,结果见表。
在部分激活的凝血酶试剂介导下,随着血痛定浓度增加,部分激活的凝血酶时间(APTT)的平均值呈递减趋势。与1号(空白对照组)比较,血痛定浓度在0.01mg/mL-0.15mg/mL范围内,随着血痛定浓度增加,部分激活的凝血酶时间(APTT)平均值减少,或部分激活的凝血酶时间(APTT)变化百分率呈负增加;8号试验结果显示,当血痛定为0.20mg/mL时,部分激活的凝血酶时间(APTT)平均值与空白组接近;说明血痛定在一定浓度范围内,APTT会减小,有快速止血作用。但继续增加血痛定浓度,APTT不再减小;表明,血痛定具有快速止血作用,但不会伴随有血栓形成因素。与9号云南白药(阳性对照组)比较,血痛定在0.08mg/mL-0.15mg/m范围内,部分激活的凝血酶时间(APTT)平均值优于阳性对照组结果;其中7号试验组与阳性对照组含药量相同,但结果显示,凝血时间却明显优于云南白药组。
4.血痛定对纤维蛋白原(FIB)的影响
用联机加样枪依次吸取40μL血浆、40μL号管中的蒸馏水溶液,40μL 2-8号管中的各种浓度的血痛定溶液及40μL 9号管中的阳性溶液至比色杯,预热3分钟,将预温后的比色杯放入测试通道中,再用联机加样枪吸取20μL的FIB试剂至该比色杯,开始检测。以下8组方法相同,每组平行测试3次,结果如下。
在FIB试剂介导下,随着血痛定浓度增加,纤维蛋白原(FIB)的平均值呈先递减后递增的趋势。与1号(空白对照组)比较,二氧化氯浓度在0.01mg/mL-0.20mg/mL范围内,随着血痛定浓度增加,纤维蛋白原(FIB)平均值减少;当血痛定为0.08mg/mL时,纤维蛋白原(FIB)平均值又开始回升;说明血痛定在一定浓度范围内,FIB会减小,有快速止血作用。但继续增加血痛定浓度,FIB不再减小;表明,血痛定具有快速止血作用,但不会伴随有血栓形成因素。与9号云南白药(阳性对照组)比较,血痛定在0.08mg/mL时,FIB平均值接近于阳性对照组结果;其中7号试验组与阳性对照组含药量相同,但结果显示,凝血时间明显高于云南白药组。
实施例2
血液与血浆的制备
血液:健康大鼠,体重120-180g,雌性。采血前24h禁食,自由饮水。在20%乌拉坦麻醉情况下,腹主动脉取血,血液按9:1的比例用3.8%枸橼酸三钠抗凝。
血浆:以上抗凝血液在1000r/min离心10min,收集上层液即为PRP富血小板
血浆,剩余血液再以3500r/min离心15min,取上层液为PPP贫血小板血浆,作为测定时调零或PRP中血小板,并且部分在2-8度冷藏保存,部分在零下18度冷冻保存,备用。
样品溶液与阴、阳性对照药物溶液的配制
1.生理盐水的配置
称定4.5g氯化钠,定容至500ml容量瓶中,配置成0.9%的氯化钠溶液作为空白对照。
2.血痛定溶液的配置
取23.77(mg/ml)血痛定原液依次配置成高(5mg/ml)、中(3mg/ml)、低(1mg/ml)3个浓度的溶液。
3.阳性对照药物溶液的配置
精密称取0.3g云南白药粉末定容至100ml容量瓶中,配制成为3mg/ml的阳性对照液。
4.阴性对照药物溶液的配置
精密称定10片(50mg/片)的阿司匹林,取平均值后,研细均匀,精密称定150mg粉末定容至50ml容量瓶中,配置成3mg/ml的阴性对照液。
5.诱导剂配置
以生理盐水为溶剂,配置ADP(300mmol/ml)、AA(50ug/ml)、PAF(0.5ug/ml)
1.由ADP诱导的大鼠血小板聚集率的测定
将制备好的PPP和PRP,聚集诱导剂用ADP(终浓度300mmol/ml),每管150μl PRP中分别加入不同浓度的血痛定溶液70μl,(空白对照)PRP中加入生理盐水70μl,(阳性对照)PRP中加入云南白药溶液70μl,(阴性对照)PRP中加入阿司匹林溶液70μl,预热至仪器设定温度,将预温后的比色杯放入测试通道中,然后加入210μl诱导剂,检测血小板聚集率。结果如下
在ADP诱导下,与生理盐水(空白)比较,低(1mg/mL)、中(3mg/mL)、高(5mg/mL)三浓度的血痛定,大鼠离体血小板聚集率相对增加72.4%、90.6%、31.5%。阳性对照组云南白药(3mg/mL)血小板聚集率相对增加41.4%,阴性对照组阿司匹林(3mg/mL)负增加42.4%。显然,低、中、高三浓度的血痛定对大鼠血小板聚积率变化的影响,呈先扬后抑的规律。体外试验数据说明随血痛定浓度增加,血小板聚集率相对增加,发挥止血作用会渐强,但浓度继续增加,血小板聚集率反而相对降低,说明血痛定有效快速止血的同时,不会有血栓形成的潜在因素。其中,中浓度血痛定(3mg/mL)与云南白药(3mg/mL)含药量相同,但血小板聚积率变化高于云南白药组。
2.由AA诱导的大鼠血小板聚集率的测定
制备PPP和PRP,聚集诱导剂用AA(终浓度0.5μg/mL),每管150μL PRP中加入不同浓度的血痛定溶液70μL,(空白对照)PRP中加入生理盐水70μL,(阳性对照)PRP中加入云南白药溶液70μL,(阴性对照)PRP中加入阿司匹林溶液70μL,预热至仪器设定温度,将预温后的比色杯放入测试通道中,然后加入210μL诱导剂,检测血小板聚集率。
在AA诱导下,与生理盐水(空白)比较,其中低(1mg/mL)、中(3mg/mL)、高(5mg/mL)浓度的血痛定,大鼠离体血小板聚集率相对增加92.3%、113.1%、76.9%,阳性对照组云南白药(3mg/mL)血小板聚集率相对增加53.8%,阴性对照组阿司匹林(3mg/mL)负增加25.4%。体外试验数据说明,虽然血痛定有快速止血的作用,但又不会造成血栓生成。
3.由PAF诱导的大鼠血小板聚集率的测定
制备PPP和PRP,聚集诱导剂用PAF(终浓度50μg/mL),每管150μL PRP中加入不同浓度的血痛定溶液70μL,(空白对照)PRP中加入生理盐水70μL,(阳性对照)PRP中加入云南白药溶液70μL,(阴性对照)PRP中加入阿司匹林溶液70μL,预热至仪器设定温度,将预温后的比色杯放入测试通道中,然后加入210μL诱导剂,检测血小板聚集率。
结果:云南白药(阳性对照组)比较,血痛定在0.05mg/mL-0.20mg/mL范围内,凝血酶时间(TT)变化百分率值优于阳性对照组结果,血痛定在0.08mg/mL-0.15mg/mL范围内,部分激活的凝血酶时间(APTT)平均值优于阳性对照组结果,随着血痛定浓度增加,凝血酶原时间(PT)平均值呈不规律性变化,而纤维蛋白原含量(FIB)随着血痛定浓度增加凝血时间与空白相比均减小,但趋势为先减小后增加;其中试验组与阳性对照组含药量相同,但凝血酶时间(TT)平均值变化百分率结果显示,血痛定略优于云南白药凝血时3间;其中试验组结果部分激活的凝血酶时间(APTT)明显优于云南白药组,其中凝血酶原时间(PT)的试验结果则略微高于阳性对照组,而纤维蛋白原含量(FIB)的对应结果接近于云南白药组;通过血小板聚集率试验,云南白药组的聚集率为40%-50%,而二磷酸腺苷(ADP)诱导的血痛定溶液试验组的最大聚集率也为40%-50%,花生四烯酸(AA)和血小板活化因子(PAF)诱导的血痛定试验组最大聚集率在20%-30%,生理盐水的最大聚集率为0。
结论:通过四项凝血指标测定,可初步表明,部分活化凝血酶原时间(APTT)平均值递减趋势,可初步推断血痛定可能是一种凝血酶激活剂,促进对凝血因子Ⅺ和因子Ⅻ的激活,加快启动内源性凝血途径,从而起到快速凝血的作用,且不会伴随有血栓的形成。通过凝血酶原时间(PT)平均值呈不规律性变化,可初步推断血痛定几乎不诱发或促进外源性凝血途径。通过凝血酶时间(TT)平均值总体递减趋势,可初步推断血痛定在0.01mg/mL-0.20mg/mL范围内,具有促进血浆纤维蛋白原转变成纤维蛋白能力的作用,使纤维蛋白原更快的转变成纤维蛋白,从而在单位时间内形成更多的纤维蛋白,达到快速止血的作用。血小板在不同诱导剂的作用下发生不同的活化反应。体外实验结果表明血痛定均在ADP、PAF和AA诱导下引起大鼠离体血小板不同程度聚集,且随血痛定浓度增加呈先扬后抑之规律,数据同样说明血痛定具有快速止血作用,但不会伴随有血栓形成的潜在因素。在ADP、PAF和AA三种诱导剂中,血痛定表现出对ADP诱导的大鼠血小板聚集具有更强的诱导作用。血痛定对ADP、PAF和AA三种途径均有诱导作用,可能通过一共同环节诱导血小板活化。
实施例3
1.2.2血痛定喷雾剂的止痛作用(扭体法)
实验分组及给药
每种方法均设五个实验组,即赋型剂(空白)对照组、阳性药品对照组(云南白药)、“血痛定喷雾剂”高5mg/ml、中3mg/ml、低浓度1mg/ml给药组。所有动物均于腹部皮肤涂抹给药,给药前24h以硫化钠滑石粉糊剂对给药部位进行脱毛处理,脱毛处理后脱毛部位皮肤涂以少许凡士林使皮肤保持润泽。
给药方案为:“血痛定喷雾剂”高、中、低浓度给药组分别给以相应浓度的实验样品,给药剂量为0.1mL/只。给药方案为2次/日(间隔6h),连续给药3d(6次)。“喷雾剂”高、中、低浓度给药组分别给以相应浓度的实验样品,给药剂量为0.1mL/只,按照20g体重计算,依据实验内容不同选用不同的阳性对照药品,其中云南白药的给药剂量为27.87mg/只(按照20g体重计算剂量为1.4g/kg),氟轻松的给药剂量为173.75mg/只(按照20g体重计算剂量为8.69g/kg)。给药方案为2次/日(间隔6h),连续给药3d(6次),末次给药后依实验内容不同进行相应的实验测试操作。对照组动物则给以相应容积的样品赋型剂(空白对照)
1.耳壳二甲苯炎症肿胀法
各实验组动物均于末次给药后1h于动物的右耳壳涂抹二甲苯(100%)0.05mL,1h后以打孔器取下双侧耳片,称重,计算双侧耳片重量之差(肿胀程度,单位mg)。耳壳肿胀法以动物双侧耳片重量之差(肿胀程度)为评价指标。结果如下:
组别 | 样本数(只) | 肿胀程度(mg) | 抑制率% |
对照组 | 10 | 8.5±2.4 | - |
云南白药组 | 10 | 5.1±1.6 | 37.2 |
喷雾剂高浓度 | 10 | 6.7±2.7 | 27.3 |
喷雾剂中浓度 | 10 | 4.5±1.3 | 56.4 |
喷雾剂低浓度 | 10 | 7.4±3.5 | 8.4 |
给药后对其肿胀程度具有强度不同的抑制作用,其中以喷雾剂中浓度作用效果最好与对照,组相比p<0.001,喷雾剂高、低浓度虽有抑制作用,但由于标准差较大而未能通过统计学检验。阳性对照药品云南白药亦有明确的抑制作用,p<0.05。
2.毛细血管通透性实验
各实验组动物均于末次给药后1h,将药物清洗干净,于给药出皮肤(脱毛处)皮内注射0.1mL浓度为0.05%磷酸组织胺生理盐水溶液,同时静脉注射浓度为0.5%伊文氏兰水溶液0.2mL,0.5h之后,脱颈椎处死动物,在注射磷酸组织胺的部位切取皮片,300mg/只,将切取的皮片置于玻璃试管中,而后加入丙酮盐水溶液(丙酮:生理盐水=7:3)3mL,室温下(16~20℃)避光放置48h,3000转/分离心,10min,取上清液于590nm波长处比色,读取并记录OD值(吸光度)。毛细血管通透性实验以读取的OD值为评价指标。
组别 | 样本数(只) | 毛细血管通透性(OD) |
对照组 | 10 | 0.13±0.02 |
氟氢松组 | 10 | 0.08±0.01 |
喷雾剂高浓度 | 10 | 0.10±0.04 |
喷雾剂中浓度 | 10 | 0.09±0.02 |
喷雾剂低浓度 | 10 | 0.11±0.05 |
喷雾剂各个浓度均有程度不等抑制磷酸组织胺诱导的毛细血管通透性增加的活性,其中以中浓度的作用效果最佳,与对照组相比p<0.05,高、低浓度组虽有一定的抑制活性,但未见统计学意义;阳性对照品氟轻松亦有较强的抑制磷酸组织胺诱导的毛细血管通透性增加的活性。热板法
测定所有动物痛阈,剔除反应潜伏期短于10s和超过30s的动物,而后动物分组。各实验组动物均于末次给药后0.5和1h置于55℃热板之上,观察动物的痛觉反应,以动物出现舔后足为判断指标,记录动物置于热板上至其出现舔足的时间(潜伏期)。
健康小白鼠,品系ICR,SPF级实验动物,体重19~22g,热板法实验使用雌
性动物,甩尾法及扭体法实验使用动物为雌雄各半.所有动物均于腹部皮肤涂抹给药,给药前24h以硫化钠滑石粉糊剂对给药部位进行脱毛处理,脱毛处理后脱毛部位皮肤涂以少许凡士林使皮肤保持润泽。给药方案为:“血痛定喷雾剂”高、中、低浓度给药组分别给以相应浓度的实验样品,给药剂量为0.1mL/只,按照20g体重计算,云南白药为阳性对照药品,其给药剂量为27.87mg/只(按照20g体重计算剂量为1.4g/kg)给药方案为2次/日(间隔6h),连续给药3d(6次),末次给药后依实验内容不同于不同时间点进行相应的实验测试,对照组动物则给以相应容积的样品赋型剂(空白对照)。
评价指标与统计处理
热板法以痛觉反应出现时间(潜伏期)长短为评价指标。
由热板法实验数据可见对照组动物两个时间点痛反应潜伏期分别为17.4±5.1和13.2±4.7s,给药后无论是喷雾剂还是阳性对照药均表现为强度不同的镇痛作用,给药后1h的作用效果明显优于给药后0.5h的作用效果,
热板法结果
实验小鼠热板法表明“血痛定喷雾剂”对热刺激所致疼痛感觉具有明确对抗作用,优于云南白药气雾剂镇痛作用。
本发明是在中医理论的指导下,运用现代纳米技术,对临床验方进行中药有效成分或部位、纳米中药原药材、纳米中药复方制剂、纳米外用药物的研究与开发,将会对中医药发展带来革命性的影响。将中药进行纳米化处理后,避免了传统中药在加工过程中繁琐的处理工序,更有利于药物的规范化研究、开发、生产、管理,大大提高中医药的现代化和标准化程度,加速中医药与国际医药业发展接轨的步伐。
本发明的中药组合物暨血痛定喷雾剂既止血又镇痛,克服了以往该类药只能单一止血或单一镇痛的缺点。三七、独一味、祖师麻三味植物中药具有无生物活性,非人类及动物源性,不含致热成分的优点。在活动性出血部位喷洒血痛定喷雾剂后,快速地吸收血中的水分子,而纳米粒的粒径控制在可以将血小板,红细胞和血浆蛋白等成分阻隔在颗粒表面使之颗粒表面聚集,从而减少出凝血时间。因此血痛定喷雾剂被认为适合各种组织的大出血及弥漫性出血患者及抗凝患者,血小板功能低下等特殊患者。
本发明的血痛定喷雾剂的载药技术较为先进。两亲性的聚己内酯/聚乙二醇(PCL/PEG)的共聚物是生物可降解的,其生物相容性好,PEG具有亲水性、无毒性、无免疫原性等特点。PEG化通常可使疏水性高分子纳米粒具有两亲性,生物相容性提高,降解速度和药物释放行为可控,体内循环时间延长。用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效,可减少用药次数、减少用药总剂量,保持稳态血药浓度、避免峰谷现象。
本发明的血痛定喷雾剂为植物源性药物,无生物活性,不含致热源,能够迅速有效地减少创面渗血,短期内局部不会因为止血材料被溶解或降解造成再出血,止血效果可靠,作用时间长,且使用简单,可用于战创伤大出血或弥漫性出血,如能应用临床,将大大减少肝破裂急诊手术的危险性,有效减少肝胆手术术中及术后出血,可作为外科手术的重要辅助工具,极具临床应用前景。同时血痛定喷雾剂适合军地两用,具有极大的军事和社会意义。
战创伤救治研究始终是军事医学科学发展的重中之重,因此必须与时代发展相适应战时战创伤发生后短时间内的紧急救治对于保障生命安全、降低死亡率和伤残率至关重要。实现理论、技术、装备器材、转化应用的平战结合一条龙发展,提高我国和我军的战创伤救治水平,应急和灾害的救援能力,降低死亡率和伤残率。
这里说明的模块数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的中药组合物的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用,它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (9)
1.一种中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤一、首先将独一味提取物、祖师麻提取物和PCEC一起溶于乙酸乙酯中,然后向其中加入三七提取物的水溶液,之后乳化形成油包水的乳液,其中,独一味提取物、祖师麻提取物和三七提取物的用量皆为PCEC的质量的1%,PCEC的用量为乙酸乙酯质量的5%,PCEC为聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯共聚物;
步骤二、将步骤一中得到的乳液加入到含泊洛莎姆的水溶液中,再次乳化,形成水包油包水的复乳;
步骤三、将步骤二中得到的复乳通过旋转蒸发使乙酸乙酯挥发,从而获得载药纳米粒;
在所述步骤三之后还包括步骤四:将所述步骤三中得到的载药纳米粒灭菌后向其中加入一定量的羧甲基纤维素溶液以增加药液的黏度,并加入一定量的二甲基亚砜溶液以促进药物的快速透皮渗透,其中,所述载药纳米粒、所述羧甲基纤维素溶液和所述二甲基亚砜溶液的体积比为2:1:1,所述羧甲基纤维素溶液的浓度为3%(w/w),所述二甲基亚砜溶液的浓度5%(v/v)。
2.如权利要求1所述的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤一中,所述三七提取物的水溶液的浓度为1g/ml;
所述乳化采用匀浆机进行,所述匀浆机的转速为10000rpm。
3.如权利要求1所述的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤一中,还同时将核桃青皮提取物与所述独一味提取物、所述祖师麻提取物和所述PCEC一起溶于乙酸乙酯中,然后还向其中加入所述三七提取物的水溶液、战骨液体和木鳖液体,所述核桃青皮提取物的用量占所述PCEC质量的0.2%,所述战骨液体的体积为乙酸乙酯体积的0.5%,所述木鳖液体的体积为乙酸乙酯体积的1%,
其中,所述战骨液体为按照质量比1:2将战骨与水混合于温度100~120℃下熬制3~4h,之后再滤去固体后得到;
所述木鳖液体为按照质量比1:1.5将木鳖与水混合于温度90~110℃下熬制2~3h,之后再滤去固体后得到。
4.如权利要求1所述的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤二中,所述含泊洛莎姆的水溶液中泊洛莎姆的浓度为50 ng/ml。
5.如权利要求1所述的中药组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤三中,旋转蒸发的具体操作步骤为于温度40℃下减压蒸发20min。
6.一种中药组合物,其特征在于,由如权利要求1至5任一所述的方法制备而成。
7.如权利要求6所述的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物的剂型为喷雾型。
8.如权利要求7所述的中药组合物,其特征在于,所述喷雾型中药组合物的浓度为0.01-0.20 mg/mL。
9.权利要求7所述的中药组合物在止血镇痛的应用。
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CN102078443A (zh) * | 2009-12-01 | 2011-06-01 | 天津药物研究院 | 一种药物组合物及其用途和制剂 |
CN103610639A (zh) * | 2013-10-29 | 2014-03-05 | 广东众生药业股份有限公司 | 含缓冲盐的聚合物胶束载药组合物及其制备方法 |
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