CN105934244B - 存在于哈氏腺分泌物中的化合物在制备治疗干眼症的药物中的用途 - Google Patents

存在于哈氏腺分泌物中的化合物在制备治疗干眼症的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明针对包含存在于哈氏腺分泌物中的化合物的药物组合物；一种治疗人的干眼症的方法，其包括眼科施用有效量的化合物，例如存在于哈氏腺分泌物中的脂质化合物；包含所述脂质化合物的药物组合物，如所述脂质化合物的特征性化学数据和质谱所鉴定，所述脂质化合物为基本上纯的形式；和一种眼用媒介物，其包含治疗剂和存在于哈氏腺分泌物中的化合物，例如存在于哈氏腺例如兔哈氏腺分泌物中的脂质化合物。

Description

存在于哈氏腺分泌物中的化合物在制备治疗干眼症的药物中 的用途
发明背景
1.发明领域
本发明涉及存在于某些动物例如兔的哈氏腺(Harderian gland)分泌物中的化合物在制备用于治疗“干眼症”或其它眼部病症的药剂中的用途。本发明的另一个实施方案涉及一种使用所述药剂来治疗患有“干眼症”和相关眼部病症的患者的方法。
2.相关领域描述
哈氏腺是存在于眼眶内部的腺体，其存在于具有瞬膜的脊椎动物(爬行动物、两栖动物、鸟类和哺乳动物)中。所述腺体分泌了在不同类群动物之间各不相同的体液(粘液、浆液或脂质)。各种爬行动物、鸟类和鲨鱼以及哺乳动物诸如骆驼和北极熊具有完全瞬膜。其常被称为第三眼睑。在许多哺乳动物中，在眼角中存在瞬膜的较小退化残迹。在一些动物中，其充当泪腺的附属物，分泌出缓和瞬膜活动的体液。所述腺体可能具有若干其它功能，包括光保护器官、免疫应答的定位、体温调节脂质的来源、信息素的来源、唾液的来源和/或渗透调节的部位的功能。
兔中的哈氏腺与瞬膜(来自拉丁语nictare，指眨眼)相关，所述瞬膜是存在于一些动物中的透明或半透明的第三眼睑，其可以拉延跨过眼睛以保护并湿润眼睛，同时还维持可见性。在兔和啮齿动物中，哈氏腺靠近眼睛表面分泌出混合有泪腺泪液的非极性脂质。兔不会像人一样罹患“干眼症”。据信缺少哈氏腺的保护性体液可使人类更易患上“干眼症”和与“干眼症相关联的疾病。
由于泪液不足或泪液中润滑物质不足，人类易发生角膜和结膜损伤。这是随着年龄增加的常见问题，并且在女性中比在男性中更加显著。各种通常称为“人工泪液”的润湿剂和溶液在保护“干眼症”患者的组织方面只是部分有效的。泪液膜的改变、缺陷或缺失可导致角膜上皮的顽固性干燥、角膜溃疡和穿孔、感染性疾病发病率上升，并最终导致严重的视力损伤和失明。
干眼症是一种产生不适症状、视力障碍和泪膜不能充分地保护眼睛而留下眼表的潜在损伤疾患的泪液和眼表疾病。角膜结膜炎是角膜和结膜的炎症。干燥性角膜结膜炎(KCS)是归因于泪膜不足的结膜和角膜的慢性、双侧干燥。
患有泪膜机能障碍的个体被诊断出患有角膜结膜炎(KCS)，例如修格兰氏综合征(
Figure BDA0000995649160000021
Syndrome)或简单地称为“干眼症”。这些泪腺异常细分为四大类：
1.水性泪液缺乏，其最经常造成干眼状态，归因于包括自身免疫性疾病、先天性无泪症、麻痹性分泌不足或排泄管阻塞在内的泪腺 (lacirmal gland)病症。
2.粘蛋白缺乏，其在与沙眼、热和化学灼伤、维生素A缺乏症相关联的疾患中有观察到。
3.脂质异常。
4.眼睑功能减退。(参见美国专利No.6107289)。
蒸发型干燥性角膜结膜炎是由归因于蒸发异常迅速造成的泪膜损失引起的，所述蒸发异常迅速是泪液水层表面上的油层不足的结果。症状可由泪膜中的油脂异常而引起。
水性泪液缺陷型干燥性角膜结膜炎是由泪液量不足引起的，然而蒸发型干燥性角膜结膜炎(更常见)是由泪液质量较差导致的泪液加速蒸发引起的。水性泪液缺陷型干燥性角膜结膜炎最常见为绝经后女性中的孤立自发性疾患。其通常也是修格兰氏综合征的一部分。其继发于由于沙眼而伤害泪管的其它疾患。其可由泪腺损伤或机能失常、 HIV(弥漫浸润型淋巴细胞增多综合征)、局部放射疗法或家族性植物神经功能不全而引起。干燥症状的亚类被称为修格兰氏综合征，其也被称为“干燥综合征”并且是全身性自身免疫性病，在所述全身性自身免疫性病中免疫细胞攻击并破坏产生泪液和唾液的外分泌腺。虽然修格兰氏综合征发生于女性和男性所有年龄组中，但是十分之九的修格兰氏综合征患者是女性并且平均发病年龄为40岁后期。其是美国第二最常见的自身免疫风湿性疾病。自身免疫风湿性病症包括类风湿性关节炎A。
患有干眼症的患者报告有瘙痒；烧灼感；砂砾感、牵拉感或异物感；或畏光。也可能出现尖锐刺痛、眼睛疲劳或疲倦和视力模糊。在严重刺激过后，一些病人注意到大量的泪液。
人工泪液用来暂时减轻与干眼症和鼻泪开口有时阻塞相关联的症状。理想的人工泪液或润滑剂应为泪膜提供润滑和潮湿并且保护眼表。
用于将药物施用至眼睛内的现有技术组合物一般是有效的，但是许多却具有需要频繁施用的缺点并且经常被眼睛的自然过程迅速地冲洗掉。管理KCS的当前规定的治疗方法是频繁施加人工泪液替代物以润滑前眼表。频繁的人工泪液和润滑剂可能引起视力模糊并改变眼表和眼表上的泪膜化学。
用于眼部刺激的低渗溶液可能使眼表充满水，进入细胞并产生低渗的人工泪液，这可能使眼表比施加溶液前留下更少的水和更多的刺激。甘油是常见的渗透剂和湿润剂和眼用润滑剂。其按照大约1％的浓度向眼表施加以减轻刺激。向人眼过度地添加甘油不可能提供眼部润滑的长期益处。需要长期的眼用润滑剂或媒介物以保护泪膜和眼表。本发明公开一种使用存在于哈氏腺分泌物中的化合物来治疗“干眼症”的方法。
发明概述
本文公开了新型组合物，所述组合物利用存在于哈氏腺分泌物中的化合物；和一种治疗有需要的人的干眼症的方法，所述方法包括眼科施用有效量的存在于哈氏腺分泌物中的化合物。
具体而言，本发明涉及一种治疗有需要的人的干眼症的方法，包括眼科施用有效量的存在于兔哈氏腺分泌物中的化合物。
大体而言，本发明针对包含存在于哈氏腺分泌物中的化合物的药物组合物；一种治疗人的干眼症的方法，所述方法包括眼科施用有效量的化合物，例如存在于哈氏腺分泌物中的脂质化合物；包含所述脂质化合物的药物组合物，如所述脂质化合物的特征性化学数据和质谱所鉴定，所述脂质化合物为基本上纯的形式；和一种眼用媒介物，所述眼用媒介物包含治疗剂和存在于哈氏腺分泌物中的化合物，例如存在于哈氏腺(例如兔哈氏腺)分泌物中的脂质化合物。
因此，本发明包括一种治疗人的干眼症的方法，所述方法包括眼科施用有效量的发现或存在于哈氏腺分泌物中的脂质化合物。
本发明还包括一种包含在哈氏腺(例如兔哈氏腺)分泌物中所鉴定的脂质化合物的药物组合物。
本发明还包括一种通过脂质化合物的某些特征性化学数据和质谱所鉴定的化合物，所述脂质化合物以其基本上纯的形式存在于哈氏腺分泌物中。
本发明还包括一种包含所述哈氏脂质化合物的眼用媒介物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗患有“干眼症”和相关眼部病症的患者的方法，所述方法使用所述药物组合物或媒介物以使所述患者泪膜的稳定性提高。
本发明公开与哈氏腺相关的新型组合物和一种用于使用此类组合物以向患有眼部病症或疾病的患者的眼睛有效施用治疗组分的方法。
本发明可用于包括向眼睛角膜施用组合物(例如使组合物与眼睛角膜接触以防止或减轻眼部病症或疾患)的方法。
本发明包括一种或多种来自哈氏腺分泌物的脂质化合物，所述脂质化合物作为递送媒介物，通过当在眼睛上与具有“干眼症”症状的人的泪液混合时改善泪膜而有效改善药剂向人眼的施用。
另选地，在向人眼施用所述组合物后，脂质化合物可用来湿润人眼眼睑的真皮部分。例如，本发明的组合物可有效湿润作为在结膜粘膜组织和眼睑真皮之间的连接的一部分眼睑。
相比于人的泪液分泌物，来自兔哈氏泪液分泌物的总体上更高分子量的脂质化合物使得例如治疗组分在角膜上和在眼睛内滞留增加。
获自哈氏腺分泌物的每种脂质化合物都具有由存在于所述脂质化合物中的饱和或不饱和烷基或烯基链的变化产生的不同分子量。脂质化合物的多种烷基和烯基链化学包括一种或多种结构组分部分，例如具有5至30个碳原子。作为本发明的脂质组合物的组分的鉴定出的饱和的和不饱和的化合物的平均分子量可为约500amu或更少。
在一个非常实用的实施方案中，脂质化合物包括具有第一分子量的第一醚酯组分部分，和具有不同的第二分子量的第二醚酯组分。优选地，所述脂质化合物包括五个具有不同分子量的醚酯组分部分。有利地，每个醚酯组分部分可以有效地提供药物组合物的量存在，相对于没有脂质化合物的基本上相同的组合物，所述药物组合物(例如当向患者角膜施用时)的治疗组分至患者的递送增强。
可根据本发明采用任何适合的哈氏脂质化合物。此类化合物应该是眼科可接受的并且与组合物的其它组分相容，而且在眼用合理的浓度下，当向患者眼睛施用时有效促进向患者施用治疗组分并且根据本发明在其它方面是有效的。
在另一个实用的实施方案中，本发明的脂质化合物可用作任何适合的治疗组分的递送媒介物。
有利地，含有本发明的哈氏脂质化合物的媒介物中的治疗组分是与眼组织相容的并且是眼科可接受的。
治疗组分经过选择以提供对眼睛和/或其它身体部分和/或本发明的组合物所施用到的人类或动物的全身所需的治疗效果。
另外，因为脂质化合物提供了用于施用至眼睛时实际上穿过或渗透角膜而不是被眼睛的自然过程冲洗掉的治疗药剂的媒介物，所以本发明的组合物可以在组合物中包括减少量的治疗组分即可获得相对于没有哈氏脂质化合物的基本上相同组合物的给定治疗效果。总的来说，相对于没有哈氏分泌物化合物的基本上相同组合物，本发明的组合物使得治疗组分得到更加有效的利用。媒介物或载体组分是眼科可接受的并且可包括一种或多种脂质组分，所述组分在提供此类眼用可接受性方面和/或在以其它方式有益于组合物和/或施用了组合物的眼睛和/或眼睛施用了组合物的患者方面是有效的。
除用于向患者眼睛或通过患者眼睛向所述患者施用治疗组分之外，本发明的组合物在没有治疗组分的情况下，当向眼睛施用时(例如当作为人工泪液向人类或动物眼睛施用时)还可有效地提供对眼睛的润滑。
生产本发明的组合物的方法包括将哈氏分泌物和/或脂质化合物与眼科可接受的载体组分和(如果需要时)治疗组分组合。
本发明包括哈氏脂质化合物作为眼科可接受的媒介物组分以向眼睛递送有效量的治疗药剂。本发明的特征在于一种新型通过向眼睛局部施用含有治疗量的哈氏分泌物化合物来处理干燥性角膜结膜炎 (KCS)、干眼症或修格兰氏综合征的方法。
本发明的组合物可为溶液，然而也可采用其它形式诸如软膏剂、凝胶剂、乳青剂、乳剂等。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的人的干眼症的方法，所述方法包括眼科施用有效量的存在于哈氏腺分泌物中的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是脂质化合物。在一些实施方案中，所述脂质化合物是醚酯化合物。
在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000071
其中，
R1为未取代的烷基或烯基；
R2为未取代的烷基
L1为–L2-C(O)-L3-或-CH(-L4-R3)-L3-；
L2为键或未取代的亚烷基；
L3和L4独立地为未取代的亚烷基
R3为羟基或–O-C(O)-R4并且
R4为未取代的烷基。
在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000081
在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000082
关于以上结构，在一些实施方案中，R1为未取代的C6-C30烷基或烯基；R2为未取代的C5-C31烷基；并且R4为未取代的C5-C31烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C14-C22烷基或烯基；R2为未取代的C13-C17烷基；并且R4为未取代的C13-C19烷基。在一些实施方案中， R2为未取代的C15烷基。
在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000083
其中：x、y和z独立地为5、7、9、11、13、15、17、19、21、 23、25、27或29；并且
w为8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些实施方案中，x为11、13或15；
y和z独立地为11、13、15或17；并且w为16、18或20。
在一些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0000995649160000091
在一些实施方案中，所述化合物与治疗剂组合施用。在一些实施方案中，所述治疗剂选自由以下组成的组：NMDA拮抗剂、抗菌剂、抗组胺药、减充血剂、抗炎药、抗寄生虫剂、缩瞳剂、拟交感作用药、抗胆碱能药、肾上腺素能药、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、镇痛药、扩瞳药、抗青光眼药、碳酸酐酶抑制剂、眼用诊断剂、用作手术佐剂的眼用药剂、螯合剂、抗肿瘤剂、降压药、肌肉松弛剂、诊断剂、肾上腺素能麻醉剂、β阻断剂、α-2- 激动剂、睫状肌麻痹剂、前列腺素、其衍生物及其混合物。
在一些实施方案中，所述哈氏腺为兔哈氏腺。在一些实施方案中，所述化合物是局部施用。
在一些实施方案中，所述化合物的特征在于如图1A所示的显示出从来自兔的哈氏腺分泌物样品检测到的组分离子的质谱图(横坐标 -质荷比m/z；纵坐标-相对强度)。在一些实施方案中，所述化合物提供了如图2A、2B、2C、2D所示的从对m/z为593、791、819、847 的哈氏腺分泌物化合物进行HPLC液相色谱柱分离所获得的质量色谱图(横坐标-时间(以分钟计)；纵坐标-所选离子监测信号强度)。在一些实施方案中，所述化合物的特征在于如图3所示的显示出来自对哈氏腺分泌物样品进行HPLC/MS/MS所获得的第二MS分析物m/z＝ 593、791、819、847的TIC信号的图(横坐标-时间(以分钟计)；纵坐标-信号强度)。在一些实施方案中，所述哈氏腺脂质化合物的特征在于如图4所示的HPLC/MS/MS质谱，其中母离子和由形成碎片离子组合的母离子碎裂产生的多个碎片离子选自包含以下的组：m/z 593、 377、338、319、238；m/z 791、551、535、317；m/z 819、579、563、 535、479、317；和m/z 847、591、563、507、317、297。在一些实施方案中，所述化合物包含具有在质谱图和质量单位函数中出现的特定m/z的母离子，所述特定m/z指示对应于与包含以下的组相应的分子式的强信号：C39H77O3、C51H99O5、C53H103O5和C55H107O5，如图5所示。在一些实施方案中，所述化合物具有对应于图5所示的结构中的一个的化学结构。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的人的干眼症的方法，所述方法包括眼科施用有效量的具有下式的化合物：
Figure BDA0000995649160000101
其中，R1为未取代的烷基或烯基；R2为未取代的烷基；L1为–L2-C(O)-L3-或-CH(-L4-R3)-L3-；L2为键或未取代的亚烷基；L3和L4独立地为未取代的亚烷基；R3为羟基或–O-C(O)-R4；并且R4为未取代的烷基。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000111
在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000112
在一些实施方案中，R1为未取代的C6-C30烷基或烯基；R2为未取代的C5-C31烷基；并且R4为未取代的C5-C31烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C14-C22烷基或烯基；R2为未取代的C13-C17烷基；并且R4为未取代的C13-C19烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的 C15烷基。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000113
其中：
x、y和z独立地为5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、 27或29；并且
w为8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些实施方案中，x为11、13或15；
y和z独立地为11、13、15或17；并且w为16、18或20。在一些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0000995649160000121
在一些实施方案中，本发明提供了一种包含具有下式的化合物的药物组合物：
Figure BDA0000995649160000122
其中，R1为未取代的烷基或烯基；R2为未取代的烷基；
L1为–L2-C(O)-L3-或-CH(-L4-R3)-L3-；L2为键或未取代的亚烷基；
L3和L4独立地为未取代的亚烷基；R3为羟基或–O-C(O)-R4；并且
R4为未取代的烷基。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000131
在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000132
在一些实施方案中，R1为未取代的C6-C30烷基或烯基；R2为未取代的C5-C31烷基；并且R4为未取代的C5-C31烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C14-C22烷基或烯基；R2为未取代的C13-C17烷基；并且R4为未取代的C13-C19烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的 C15烷基。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000133
其中：
x、y和z独立地为5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、 27或29；并且
w为8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些实施方案中，x为11、13或15；
y和z独立地为11、13、15或17；并且w为16、18或20。在一些实施方案中，所述组合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0000995649160000141
在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的人的干眼症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的获自哈氏腺分泌物的哈氏脂质化合物与治疗剂的组合。在一些实施方案中，治疗剂选自由治疗组分组成的组，所述治疗组分包含选自由以下组成的组的材料：NMDA拮抗剂、抗菌剂、抗组胺药、减充血剂、抗炎药、抗寄生虫剂、缩瞳剂、拟交感作用药、抗胆碱能药、肾上腺素能药、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、镇痛药、扩瞳药、抗青光眼药、碳酸酐酶抑制剂、眼用诊断剂、用作手术佐剂的眼用药剂、螯合剂、抗肿瘤剂、降压药、肌肉松弛剂、诊断剂、肾上腺素能麻醉剂、β阻断剂、α-2-激动剂、睫状肌麻痹剂、前列腺素、其衍生物及其混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种具有以下特征的基本上纯的形式的脂质化合物；
(a)显示出从来自兔哈氏分泌物样品检测到的组分离子的质谱图 (横坐标-质荷比m/z；纵坐标-相对强度)(图1A)
(b)如图2A、2B、2C、2D所示的从对m/z为593、791、819、 847的哈氏腺分泌物化合物进行HPLC液相色谱柱分离所获得的质量色谱图(横坐标-时间(以分钟计)；纵坐标-所选离子监测信号强度)。
(c)如图3所示的显示出来自对哈氏腺分泌物样品进行 HPLC/MS/MS所获得的第二MS分析物m/z＝593、791、819、847 的TIC信号的图(横坐标-时间(以分钟计)；纵坐标-信号强度)。
(d)如图4所示的HPLC/MS/MS质谱，其中母离子和由形成碎片离子组合的母离子碎裂产生的多个碎片离子选自由以下组成的组：
m/z 593、377、338、319、238
m/z 791、551、535、317
m/z 819、579、563、535、479、317；和
m/z 847、591、563、507、317、297。
(e)具有在质谱图和质量单位函数中出现的特定m/z的母离子引起指示对应于与包含以下的组相应的分子式的强信号：C39H77O3、 C51H99O5、C53H103O5和C55H107O5，如图5所示。
(f)对应于图5所示的结构中的至少一个的化学结构。
在一些实施方案中，本发明提供了一种具有下式的基本上纯的形式的脂质化合物：
Figure BDA0000995649160000161
其中，
R1为未取代的烷基或烯基；
R2为未取代的烷基；
L1为–L2-C(O)-L3-或-CH(-L4-R3)-L3-；
L2为键或未取代的亚烷基；
L3和L4独立地为未取代的亚烷基
R3为羟基或–O-C(O)-R4；并且
R4为未取代的烷基。
在一些实施方案中，所述脂质化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000162
在一些实施方案中，所述脂质化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000171
在一些实施方案中，R1为未取代的C6-C30烷基或烯基；R2为未取代的C5-C31烷基；并且R4为未取代的C5-C31烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C14-C22烷基或烯基；R2为未取代的C13-C17烷基；并且R4为未取代的C13-C19烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的 C15烷基。在一些实施方案中，所述脂质化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000172
其中x、y和z独立地为5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、 25、27或29；并且
w为8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些实施方案中，x为11、13或15；
y和z独立地为11、13、15或17；并且w为16、18或20。在一些实施方案中，所述脂质化合物的式选自由以下组成的组：
Figure BDA0000995649160000181
在一些实施方案中，本发明提供了一种包含哈氏脂质化合物的眼用媒介物。在一些实施方案中，所述哈氏脂质化合物是醚酯化合物。在一些实施方案中，所述醚酯化合物是二醚酯化合物。在一些实施方案中，所述哈氏脂质化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000182
其中，R1为未取代的烷基或烯基；R2为未取代的烷基；
L1为–L2-C(O)-L3-或-CH(-L4-R3)-L3-；L2为键或未取代的亚烷基；
L3和L4独立地为未取代的亚烷基；R3为羟基或–O-C(O)-R4；并且
R4为未取代的烷基。在一些实施方案中，所述哈氏脂质化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000191
在一些实施方案中，所述哈氏脂质化合物具有下式：
Figure BDA0000995649160000192
在一些实施方案中，R1为未取代的C6-C30烷基或烯基；R2为未取代的C5-C31烷基；并且R4为未取代的C5-C31烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的C14-C22烷基或烯基；R2为未取代的C13-C17烷基；并且R4为未取代的C13-C19烷基。在一些实施方案中，R2为未取代的 C15烷基。在一些实施方案中，所述化合物还包括：
Figure BDA0000995649160000193
其中x、y和z独立地为5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、 25、27或29；并且
w为8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。在一些实施方案中，x为11、13或15；
y和z独立地为11、13、15或17；并且w为16、18或20。
Figure BDA0000995649160000201
在一些实施方案中，所述化合物具有下式：
在一些实施方案中，当向眼睛施用以减轻干眼症症状时，相对于没有哈氏脂质化合物的相同组合物，所述哈氏化合物和治疗剂的组合是更加有效的。
在一些实施方案中，用于治疗有需要的人的干眼症的方法包括眼科施用有效量的脂质组合物，所述脂质组合物改善了需要此类改善的人的干眼症，因此提供了至少一种对眼睛的额外益处。
附图简述
图1A和1B示出了显示从来自兔哈氏分泌物样品(FIG 1A)和来自人泪液样品(FIG1B)检测到的组分母体、碎片和准分子离子[M+H]+的ESI质谱(横坐标-质荷比m/z；纵坐标-相对强度)。
图2A、2B、2C、2D示出了从对m/z＝593、791、819、847的哈氏腺分泌物化合物进行HPLC液相色谱柱分离所获得的HPLC/MS 色谱图(横坐标-时间(以分钟计)；纵坐标-所选离子监测信号强度)。
图3示出了显示来自对哈氏腺分泌物样品进行HPLC/MS/MS所获得的第二MS分析物m/z＝593、791、819、847的TIC信号的图(横坐标-时间(以分钟计)；纵坐标-信号强度)。此处的数据与图2的数据是互补的。
图4示出了m/z＝593、791、819、847的哈氏分泌物化合物的 ESI/APICI MS/MS质谱碎裂痕迹(横坐标-质荷比m/z；纵坐标-相对强度)。
图5示出了五种哈氏分泌物化合物的包括分子量和结构鉴定的表征数据。
详述
定义
“烷基”是指单价直链、支链或环状的饱和脂族烃基。优选地，烷基是具有1至40个碳原子的直链基团。更优选地，它是5至31个碳原子，最优选地13至17个碳原子的烷基。典型的烷基包括戊基、己基、十三烷基、十四烷基、十九烷基、二十二烷基、三十烷基、三十一烷基等。优选地，此术语代表由式CnH2n+1表示的无环碳链或饱和无环碳链，其中n是1至31的整数。
“烯基”是指具有一个或多个，优选一个双键的单价、支链、支链或环状、不饱和的脂族烃基。优选地，烯基具有2至40个碳原子。更优选地，它是6至30个碳原子，最优选地14至22个碳原子的烷基。典型的烯基基团包括己烯基、十三烯基、十四烯基、十九烯基、二十二烯基、三十烯基、三十一烯基等。优选地，此术语代表含有碳碳双键且由式CnH2n-1表示的无环碳链，其中n是2至40的整数。
“亚烷基”是指二价、直链、支链或环状的饱和脂族烃基。优选地，亚烷基具有1至12个碳原子。此术语代表由式CnH2n-2表示的无环碳链或饱和无环碳链，其中n是1至12的整数。更优选地，它是1 至7个碳原子，最优选地1至4个碳原子的低级亚烷基，例如亚甲基。
如本文所用，术语“脂质”是指天然存在于细胞中的通过非极性溶剂诸如氯仿、乙醚或苯可提取出的水不溶性有机物质。脂质通常提供四种常规功能：(1)作为膜的结构组分；(2)作为代谢燃料的细胞内储存库；(3)作为代谢燃料的转运形式；和(4)作为许多生物体细胞壁的保护性组分。天然脂质的一些例子为长链脂肪酸、脂肪酸酯、酰基甘油、磷酸甘油酯、类固醇、蜡类、萜类和脂溶性维生素
如本文所用，术语“质荷比”是指质谱仪中检测到的碎片的质量与那同一个检测到的碎片的电荷之比。质荷比缩写为m/z。
如本文所用，术语MS是指“质谱”和词语“光谱测定法”的相关变型，其中本领域技术人员将会明白所述词语也是恰当的。
如本文所用，术语MW是指“分子量”和在质谱中使用的原子质量单位的相关变型，其中本领域的技术人员将会明白其它单位也是恰当的。
如本文所用，术语化学式包括有关键在化学(但未必是确切)异构体中的空间排布的信息；然而术语分子式是指化合物中每种元素的原子数目。
如本文所用，术语“分析技术”是指用于阻止特定物质的性质的方法。优选的分析技术包括那些具有电离源的分析技术，例如像质谱。本领域技术人员将会明白其它分析技术也可用于本发明。
液相色谱通常用作物理性分离在混合物中的化合物的方法，并且用来纯化、定量和鉴定混合物的单独组分。大约40MPa的高压液相色谱(HPLC)利用到了固定相颗粒(直径大约为2-5um，密集地填装于 1-2mm分离柱中)和使流动相和化合物移动穿过固定相的泵和提供了洗脱化合物的特征性滞留时间的检测器。检测器还可提供每种化合物的特征性数据诸如紫外可见光谱、荧光检测，或来自质谱仪的数据。混合物中化合物的滞留时间取决于与固定相相互作用的强度。
正相HPLC是指方法或基于吸附至固定表面且通过极性而对化合物进行分离：最非极性化合物最先洗脱，而且最极性化合物最后洗脱。当使用非极性、非水性流动相来分离非极性溶剂中的化合物时，正固定相则是极性的。在流动相中使用更具极性的溶剂或梯度洗脱溶剂混合物诸如水、甲醇和乙腈的互混组合则减少了化合物的滞留时间，而使用更具疏水性的溶剂增加了滞留时间。
然后可检测来自液相色谱柱的洗脱液并可对所分离的组分进行质量分析。可通过直接向电喷雾供给从LC柱洗脱的液体来联机进行分析，或通过收集各部分并随后在电喷雾质谱装置中进行分析来进行脱机分析。
电喷雾是用于电离分子的温和技术并且产生出(准)分子离子。电喷雾离子化(ESI)是一种用于质谱中以产生离子的技术。它尤其适用于由大分子产生离子，因为它克服了在电离时这些分子成为碎片的倾向。
由ESI质谱观察到的离子可以是通过添加质子(氢离子)或其它阳离子诸如钠离子，或通过去除质子而产生的准分子离子并且分别表示为[M+H]+、[M+Na]+、[M-H]-。经常观察到多电荷离子诸如[M+ nH]n+，其中n是整数。对于较大的大分子，可能存在许多电荷态，产生了特征性电荷态包迹。所有这些都是偶电子离子类：未添加或去除了电子(单独的)，这与另一些电离源中的情况不同。分析物有时涉及了电化学过程，导致了对应峰在质谱图中的位移。
如本文所用，术语“总离子色谱图或TIC”是指显示出对于样品通过质谱仪检测器所获得的总离子信号或全扫描的图(横坐标-时间(以分钟计)；纵坐标-离子信号强度)。如本文所用，术语“扫描或单离子监测”光度计是指传到滤质器输出端口的选定质荷比m/z的离子。所选扫描或单离子监测可用来选择特定m/z的离子或m/z离子的范围，形成多个由源产生的离子，并用来将特定离子定位于所述指定的m/z 范围之内或选择在所谓的所选或单离子监测(SIM)中的单离子m/z。典型地，离子检测器收集离子并将它们转化为信号以测量出离子强度，作为计算机显示，通常作为显示出指定信号的图(横坐标-时间(以分钟计)；纵坐标-信号强度)。本领域技术人员将会明白其它分析技术也可用于本发明。
如本文所用，术语“高压液相色谱串联质谱”是指本领域技术人员已知的并且涉及从高压液相色谱系统获得样品并且向质谱仪进样口递送脂质样品的质谱技术，所述高压液相色谱系统用来从化合物混合物中分离出化合物。样品在结合了两级质量分析的质谱仪中电离以便使第一电离过程的特定碎片经受后续电离过程。串联质谱仪通过利用离子分离作为第一分馏步骤来运行。在进入第二质谱仪之前，将来自第一MS分析物的离子片段碎裂为第二MS分析物，通常通过穿过中性碰撞气体以引起碎裂。这些碎片离子作为原始母离子的子集而存在。这些子集离子的m/z光谱分析用来确定裂解谱，而不受其它离子片段的干扰。在计算机控制的指导下，装置操作系统可操作地连接到质谱仪。本领域技术人员将会明白其它分析技术也可用于本发明。
哈氏脂质化合物可表示为：
Figure BDA0000995649160000241
其中，
R1为未取代的烷基或烯基；
R2为未取代的烷基
L1为–L2-C(O)-L3-或-CH(-L4-R3)-L3-；
L2为键或未取代的亚烷基；
L3和L4独立地为未取代的亚烷基；
R3为羟基或–O-C(O)-R4；并且
R4为未取代的烷基。
式I哈氏脂质化合物通过由以下表示的基本化学式相关联：
Figure BDA0000995649160000251
其中R1为未取代的C6-C30烷基或烯基；R2为未取代的C5-C31烷基；并且R4为未取代的C5-C31烷基。另选地，R1为未取代的C14-C22烷基或烯基；R2为未取代的C13-C17烷基；并且R4为未取代的C13-C19烷基。更优选地，R2为未取代的C15烷基。
优选式IV化合物是
Figure BDA0000995649160000261
其中烷基单元如下：
x、y和z独立地为5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、 27或29；并且w为8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28 或30并且
另选地，其中x为11、13或15；y和z独立地为11、13、15或 17；并且w为16、18或20。
如本文所用，这些化合物通过由以下表示的基本化学式相关联
Figure BDA0000995649160000271
上述化合物可从哈氏腺分泌物中分离或通过本领域中已知的方法来合成，例如通过对哈氏腺分泌物的脂质组分进行溶剂萃取，如果需要，则随后通过对包含所述溶剂萃取的脂质组分的单独化合物进行色谱分离。
哈氏脂质化合物可与眼科可接受的媒介物或载体相组合而向需要干眼症治疗的患者施用。可包含于载体组分中的其它组分包括但不限于缓冲剂组分、张力组分、防腐剂组分、pH调节剂、通常存在于人工眼泪中的组分诸如一种或多种电解质等及其混合物。在一种非常实用的实施方案中，所述载体组分包括以下各项中的至少一个：有效量的缓冲剂组分；有效量的张力组分；有效量的防腐剂组分；和水。
这些附加组分优选是眼科可接受的并且可选自在眼用组合物中常规采用的材料，例如用于治疗患有干眼综合征的眼睛的组合物、人工泪液制剂等。
本发明组合物中的这些附加组分的可接受的有效浓度对于熟练的从业者是显而易见的。
所述化合物可单独或与药学上可接受的物质相组合而向眼睛的眼表施用，所述物质包括缓冲液溶液例如磷酸盐缓冲盐水，或惰性载体化合物、甘油、矿物油或类似的物质。
上述脂质化合物的剂量根据制剂和递送方法而优化，并且施用方式由常规方案决定而且有效治疗人的“干眼症”症状。
所述哈氏脂质化合物可用作用于局部施用治疗药剂的媒介物。具体而言，含有所述哈氏脂质化合物的媒介物用来递送任何所需的治疗剂或治疗剂的组合，包括抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗癌剂、抗青光眼剂、抗炎药、镇痛剂、免疫调节剂、大分子或其混合物。
用于本发明的方法中的治疗剂包括但不限于NMDA拮抗剂、抗组胺药、抗寄生虫药、缩瞳剂、拟交感神经药、抗胆碱能剂、局部麻醉剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、扩瞳剂、碳酸酐酶抑制剂、眼用诊断剂、用作手术佐剂的眼用药剂、螯合剂、抗肿瘤剂、诊断剂、肾上腺素能麻醉剂、β阻断剂、α-2-激动剂、睫状肌麻痹剂、前列腺素、 ace-抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的药剂、影响内皮细胞生长的药剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制药、镇痛药、麻醉剂、抗过敏药、抗炎药、降压药、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌药、抗原虫药、抗感染药、抗肿瘤药、抗代谢物、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生素诸如氨基甙类诸如庆大霉素(gentamycin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)和万古霉素(vancomycin)；酰胺醇类诸如氯霉素；头孢菌素类诸如盐酸头孢唑啉(cefazolin HC1)；青霉素类诸如氨苄青霉素 (ampicillin)、青霉素(penicillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、苯唑西林 (oxycillin)、甲氧西林(methicillin)；林可酰胺类，诸如洁霉素 (lincomycin)；多肽类抗生素诸如多粘霉素(polymixin)和杆菌肽(bacitracin)；四环素类诸如四环素(tetracycline)；喹诺酮类诸如环丙沙星(ciproflaxin)等；磺胺类诸如氯胺T；和砜类诸如作为亲水性实体的磺胺酸、抗病毒药物例如无环鸟苷、更昔洛韦、阿糖腺苷、叠氮胸苷、双脱氧肌苷、双脱氧胞嘧啶、氟美松、环丙沙星、水溶性抗生素诸如无环鸟苷、更昔洛韦、阿糖腺苷、叠氮胸苷、双脱氧肌苷、双脱氧胞嘧啶；肾上腺素；异氟林；阿德力霉素；博莱霉素；丝裂霉素；ara-C；放线菌素D；莨菪碱等、镇痛药诸如可待因、吗啡、酮咯酸、甲氧萘丙酸等、麻醉剂例如利多卡因；β-肾上腺素能阻断剂或β-肾上腺素能激动剂例如麻黄素、肾上腺素等；醛糖还原酶抑制药例如依帕司他、泊那司他、索比尼尔、托瑞司他；抗过敏药例如色甘酸、倍氯米松、地塞米松和氟尼缩松；秋水仙碱；抗阿米巴药例如氯喹和氯四环素；和抗真菌剂例如两性霉素等、抗血管生成化合物诸如乙酸阿奈可他、抗青光眼剂例如溴莫尼定、乙酰唑胺、比马前列素、噻吗洛尔、美布洛尔(mebefunolol)；美金刚；α-2肾上腺素能受体激动剂；2ME2；抗瘤剂诸如长春花碱、长春新碱、干扰素类；α、β和γ、抗代谢物诸如叶酸类似物、嘌呤类似物和嘧啶类似物；免疫抑制剂诸如硫唑嘌呤、环孢霉素和咪唑立宾；缩瞳剂诸如碳酰胆碱、扩瞳剂诸如阿托品等、蛋白酶抑制剂诸如抑肽酶、卡莫司他、加贝酯、血管扩张剂诸如缓激肽等、和各种生长因子、此类表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、神经生长因子等，包括其衍生物及其混合物。
这些和其它方面、目标和实施方案在附随的具体实例和附图中将会更加明显。
实施例1
从活兔采集哈氏脂质泪液分泌物并且制备兔哈氏腺的提取物。从不同于患有干眼症的人类受试者的正常人类受试者采集对照泪液分泌物。将这些样品通过ESI-CI/MS/MS进行分析并表示为图1A中的哈氏样品和图1B中的人泪液样品。比较图1A和图1B的质谱，未在人光谱样品中发现m/z＝593的哈氏化合物和所述多个相关化合物。
最初通过正相HPLC分离来从兔哈氏腺脂质分泌物中分离出脂质，随后立即对分离的脂质进行化学电离(HPLC/ESI-CI/MS/MS)来进行质谱分析，如图2所示。由此方法鉴定的四种化合物是兔特有的并且被认为起源于哈氏腺，并且如图3-4所示，通过MS/MS技术进一步分离它们的光谱图。所述分离脂质的质量裂解谱显示出它们在结构上是彼此相关的并且是与化学结构m/z＝593相关的。
在m/z＝593的化合物的情况下，合成基于理论结构的标准物，并且标准物的裂解谱证实了其所基于的分离脂质的理论结构。
通过使用ESI/API-CI/MS/MS技术添加质子(氢离子)或去除质子而推测出准分子离子，并且分别表示为[M+H]+或[M-H]-。经常观察到多电荷离子诸如[M+nH]n+。这导致了对应峰在质谱中的位移。因此，来自哈氏兔腺体分泌物的离子可具有在包括氢离子的原子质量单位的范围内的分子量。这种变量的描述在如图2-4所示的分析扫描过程中有所考虑。
兔哈氏腺分泌物的质谱分析通过HPLC/MS/MS质谱来表征，其中母离子和多个碎片离子、准分子离子、分子量和分子式鉴定如下：
Figure BDA0000995649160000301
m/z＝791、551、535、317
MW[M+H]+＝791
分子式＝C51H99O5
滞留时间22.2min
Figure BDA0000995649160000302
m/z＝819、579、563、535、479、317
MW[M+H]+＝891
分子式＝C53H103O5
HPLCMS滞留时间＝23.8min
Figure BDA0000995649160000311
m/z＝847、591、563、507、317、297
MW[M+H]+＝847
分子式＝C55H107O5
HPLCMS滞留时间＝25.4min
Figure BDA0000995649160000312
m/z＝593、377、338、319、238
MW[M+H]+＝593
分子式＝C39H77O3
HPLCMS滞留时间＝6.9、16.7、22.2、23.8min
Figure BDA0000995649160000313
MW＝611
分子式＝C39H79O4
水解形式的MW＝593
上述脂质化合物的质谱还可出现于水解的、脱水的和/或不饱和官能团的重排中。例如，m/z＝611的不稳定的哈氏化合物可替代地表示为化学上电离的或其脱水形式(为MW＝593)，例如R1为C20烷基并且R2为C13烷基。也可能，m/z＝593的化合物具有若干化学结构上相关的形式，所述形式具有可替代的官能团，因为所述化合物具有四种HPLC滞留时间并与两种其它的哈氏化合物共洗脱。
实施例2
眼科施用有效量的来自兔的含有鉴定的HPLC/MS/MS化合物 m/z＝593的哈氏腺分泌物或泪液以治疗人的“干眼症”。化合物 m/z＝593的经过定量的量与图1B表示的人泪液样品中脂质的经过定量的量相当。所述化合物的有效量通过常规方法指定并且与药学上可接受的物质组合向眼睛的眼表施用，所述物质包括缓冲液溶液例如磷酸盐缓冲盐水，或惰性载体化合物、甘油、矿物油或类似的物质。包括化合物m/z＝593的兔哈氏腺分泌物的剂量根据配方和递送方法而优化，并且施用方式由常规方案决定而且有效治疗人的“干眼症”症状。
眼科施用有效量的包含来自兔的含有鉴定的HPLC/MS/MS化合物的哈氏腺分泌物或泪液的第二种药物组合物以治疗人的“干眼症”，所述化合物包括化合物m/z＝593。图1A鉴定的化合物的经过定量的量与图1B表示的人泪液样品中脂质的经过定量的量相当。所述化合物的有效量通过常规方法指定并且与药学上可接受的物质相组合而向眼睛的眼表施用，所述物质包括缓冲液溶液例如磷酸盐缓冲盐水，或惰性载体化合物、甘油、矿物油或类似的物质。包括鉴定的化合物 (包括化合物m/z＝593)的兔哈氏腺分泌物的剂量根据配方和递送方法而优化，并且施用方式由常规方案决定而且有效治疗人的“干眼症”症状。
对鉴定的代表性哈氏脂质化合物的效果进行的检测的结果表明了全部化合物对治疗人的“干眼症”疾患都是有效的，尽管程度不同。
实施例3
基于理论结构合成了与哈氏腺分泌物有关的新型组合物，并且标准物的裂解谱证实了所述组合物所基于的经分离的脂质m/z＝593的理论结构。
合成的化合物施用的有效量通过常规方法指定并且与药学上可接受的物质相组合而向眼睛的眼表施用，所述物质包括缓冲液溶液例如磷酸盐缓冲盐水，或惰性载体化合物、甘油、矿物油或类似的物质。包括合成的化合物的兔哈氏腺分泌物的剂量根据配方和递送方法而优化，并且施用方式由常规方案决定而且有效治疗人的“干眼症”症状。
合成了与哈氏腺分泌物有关的第二种组合物，包括实施例1中的所述多种脂质化合物。所述多种脂质化合物施用的有效量通过常规方法指定并且与药学上可接受的物质相组合而向眼睛的眼表施用，所述物质包括缓冲液溶液例如磷酸盐缓冲盐水，或惰性载体化合物、甘油、矿物油或类似的物质。所述第二种组合物的剂量根据配方和递送方法而优化，并且施用方式由常规方案决定而且有效治疗人的“干眼症”症状。
对合成的代表性哈氏化合物的效果进行的检测的结果表明了全部化合物对治疗人的“干眼症”疾患都是有效的，尽管程度不同。
实施例4
本发明还包括一种包含一种或多种所述哈氏脂质化合物的眼用媒介物。所述媒介物包含定量的量的含有m/z＝593的化合物和与m/z ＝791、819、847有关化合物(图1A)，如从哈氏腺分泌物中所获得的或者所合成的，并且可相当于图1B表示的人泪液样品中脂质的定量的量以治疗人的“干眼症”症状。
作为媒介物而施用的所述哈氏脂质化合物的有效量通过常规方法指定并且可与用于眼用媒介物中的药学上可接受的物质相组合，所述物质包括缓冲液溶液例如磷酸盐缓冲盐水，或惰性载体化合物、甘油、矿物油或类似的物质。所述哈氏脂质化合物的剂量根据配方和递送方法而优化，并且施用方式由常规方案决定以有效治疗人的“干眼症”症状。
含有所述哈氏脂质化合物的媒介物是局部施用，例如作为眼药水，以提供“人工泪液”。
含有所述哈氏脂质化合物的媒介物用于治疗患有“干眼症”和相关眼部病症的患者的方法中以使得需要所述治疗的患者泪膜的稳定性得到提高。
所述哈氏脂质化合物可用作用于局部施用治疗药剂的媒介物。具体而言，含有所述哈氏脂质化合物的媒介物用来递送任何所需的治疗剂或治疗剂的组合，包括抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗癌剂、抗青光眼剂、抗炎药、镇痛剂、免疫调节剂、大分子或其混合物。
用于本发明的方法中的治疗剂包括但不限于NMDA拮抗剂、抗组胺药、抗寄生虫药、缩瞳剂、拟交感神经药、抗胆碱能剂、局部麻醉剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、扩瞳剂、碳酸酐酶抑制剂、眼用诊断剂、用作手术佐剂的眼用药剂、螯合剂、抗肿瘤剂、诊断剂、肾上腺素能麻醉剂、β阻断剂、α-2-激动剂、睫状肌麻痹剂、前列腺素、 ace-抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制药、镇痛药、麻醉剂、抗过敏药、抗炎药、降压药、增压剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌药、抗原虫药、抗感染药、抗肿瘤药、抗代谢物、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生素诸如氨基甙类诸如庆大霉素(gentamycin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)和万古霉素(vancomycin)；酰胺醇类诸如氯霉素；头孢菌素类诸如盐酸头孢唑啉(cefazolin HCl)；青霉素类诸如氨苄青霉素 (ampicillin)、青霉素(penicillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、苯唑西林 (oxycillin)、甲氧西林(methicillin)；林可酰胺类，诸如洁霉素 (lincomycin)；多肽类抗生素诸如多粘霉素(polymixin)和杆菌肽(bacitracin)；四环素类诸如四环素(tetracycline)；喹诺酮类诸如环丙沙星(ciproflaxin)等；磺胺类诸如氯胺T；和砜类诸如作为亲水性实体的磺胺酸、抗病毒药物例如无环鸟苷、更昔洛韦、阿糖腺苷、叠氮胸苷、双脱氧肌苷、双脱氧胞嘧啶、氟美松、环丙沙星、水溶性抗生素诸如无环鸟苷、更昔洛韦、阿糖腺苷、叠氮胸苷、双脱氧肌苷、双脱氧胞嘧啶；肾上腺素；异氟林；阿德力霉素；博莱霉素；丝裂霉素；ara-C；放线菌素D；莨菪碱等、镇痛药诸如可待因、吗啡、酮咯酸、甲氧萘丙酸等、麻醉剂例如利多卡因；β-肾上腺素能阻断剂或β-肾上腺素能激动剂例如麻黄素、肾上腺素等；醛糖还原酶抑制药例如依帕司他、泊那司他、索比尼尔、托瑞司他；抗过敏药例如色甘酸、倍氯米松、地塞米松和氟尼缩松；秋水仙碱；抗阿米巴药例如氯喹和氯四环素；和抗真菌剂例如两性霉素等、抗血管生成化合物诸如乙酸阿奈可他、抗青光眼剂例如溴莫尼定、乙酰唑胺、比马前列素、噻吗洛尔、美布洛尔；美金刚；α-2肾上腺素能受体激动剂；2ME2；抗瘤剂诸如长春花碱、长春新碱、干扰素类；α、β和γ抗代谢物诸如叶酸类似物、嘌呤类似物和嘧啶类似物；免疫抑制剂诸如硫唑嘌呤、环孢霉素和咪唑立宾；缩瞳剂诸如碳酰胆碱、扩瞳剂诸如阿托品等、蛋白酶抑制剂诸如抑肽酶、卡莫司他、加贝酯、血管扩张剂诸如缓激肽等、和各种生长因子、此类表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、神经生长因子等，包括其衍生物及其混合物。
本发明在范围上不受限于所示例的实施方案，所述实施方案仅旨在说明本发明的具体方面。为了举例说明使用本发明可达到有利效果的方式的目的，虽然上文描述了根据本发明而使用从哈氏腺分泌物中获得的化合物来治疗干眼症的特定方法，但是将会明白本发明并不限于此。例如，如以上所描述的，尤其当存在于哈氏腺分泌物中的化合物用作治疗剂的媒介物时，本发明的方法和组合物可用来治疗其它眼部疾患和病症。因此，本领域的技术人员所思及的任何以及所有可能的变化和修改被认为是在如在附加权利要求中所定义的本发明的范围和精神内。

Claims (37)

1.化合物在制备用于治疗有需要的人的干眼症的药物中的用途，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0002179150350000011
其中，
R1为未取代的C14-C22烷基或烯基；
R2为未取代的C13-C17烷基；
R3为羟基或–O-C(O)-R4；以及
R4为未取代的C13-C19烷基；
所述化合物提供于眼科可接受的载体中。
2.根据权利要求1所述的用途，其中R2为未取代的C15烷基。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0002179150350000021
其中：
x、y和z独立地为5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29；且
w为8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。
4.根据权利要求3所述的用途，其中：
x为11、13或15；
y和z独立地为11、13、15或17；且
w为16、18或20。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002179150350000031
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与治疗剂组合施用，其中所述治疗剂选自由以下组成的组：NMDA拮抗剂、抗菌剂、抗组胺药、抗炎药、抗寄生虫剂、缩瞳剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、扩瞳药、碳酸酐酶抑制剂、抗肿瘤剂、降压药、诊断剂、前列腺素及其混合物。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述诊断剂为眼用诊断剂。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与肾上腺素能药组合施用。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与拟交感作用药组合施用。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与α-2-激动剂组合施用。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与抗青光眼药组合施用。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与减充血剂组合施用。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与睫状肌麻痹剂组合施用。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与抗胆碱能药组合施用。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与肌肉松弛剂组合施用。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与肾上腺素能麻醉剂组合施用。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与β阻断剂组合施用。
18.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物与镇痛药组合施用。
19.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物局部施用。
20.一种眼用媒介物，其包含具有下式的化合物：
Figure FDA0002179150350000041
其中，
R1为未取代的C14-C22烷基或烯基；
R2为未取代的C13-C17烷基；
R3为羟基或–O-C(O)-R4；且
R4为未取代的C13-C19烷基。
21.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其中R2为未取代的C15烷基。
22.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0002179150350000051
其中：
x、y和z独立地为5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27或29；且
w为8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30。
23.根据权利要求22所述的眼用媒介物，其中：
x为11、13或15；
y和z独立地为11、13、15或17；且
w为16、18或20。
24.根据权利要求22所述的眼用媒介物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002179150350000061
25.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含选自由以下组成的组的治疗剂：NMDA拮抗剂、抗菌剂、抗组胺药、抗炎药、抗寄生虫剂、缩瞳剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、扩瞳药、碳酸酐酶抑制剂、抗肿瘤剂、降压药、诊断剂、前列腺素和它们的混合物。
26.根据权利要求25所述的眼用媒介物，其中所述诊断剂为眼用诊断剂。
27.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含肾上腺素能药。
28.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含拟交感作用药。
29.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含α-2-激动剂。
30.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含抗青光眼药。
31.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含减充血剂。
32.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含睫状肌麻痹剂。
33.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含抗胆碱能药。
34.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含肌肉松弛剂。
35.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含肾上腺素能麻醉剂。
36.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含β阻断剂。
37.根据权利要求20所述的眼用媒介物，其还包含镇痛药。
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