KR20180086532A - 안장애의 치료방법 - Google Patents

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다니엘 엠 앨버트
아서 에스 폴란세
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레스토르티어스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하르더샘 분비물에서 발견되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하르더샘 분비물에서 발견된 유효량의 화합물, 예를 들어, 지질 화합물을 안과적으로 투여하는 단계를 포함하는 인간에서의 안구 건조증의 치료방법, 상기 지질 화합물의 특징적 화학적 데이터 및 질량 스펙트럼에 의해 동정되는 바와 같은 상기 지질 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 본질적으로 순수한 형태의 상기 지질 화합물, 그리고 치료제와 하르더샘의 분비물에 존재하는 화합물, 예를 들어, 하르더샘, 예컨대, 토끼 하르더샘의 분비물에서 발견되는 지질 화합물을 포함하는 안과용 비히클에 관한 것이다.

Description

안장애의 치료방법{METHOD OF TREATING OCULAR DISORDERS}
본 발명은 "안구 건조증" 또는 다른 안장애(ocular disorder)를 치료하기 위한 의약의 제조에서 특정 동물, 예를 들어 토끼의 하르더샘의 분비물에 존재하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가 실시형태는 상기 의약을 이용하는 "안구 건조증" 및 관련된 안장애로 고통받는 환자의 치료방법에 관한 것이다.
하르더샘은 순막(nictitating membrane)을 갖는 척추동물(파충류, 양서류, 조류 및 포유류)에서 생기는 눈의 눈확 내에서 발견되는 샘이다. 샘은 상이한 그룹의 동물들 간에 서로 다른 유체(점액, 장액 또는 지질)를 분비한다. 다양한 파충류, 조류 및 상어뿐만 아니라 포유류, 예컨대 낙타 및 북극곰은 완전한 순막을 가진다. 그것은 종종 제3의 눈꺼풀로 불린다. 다수의 포유류에서, 눈의 모서리에 존재하는 순막의 작은 흔적 부분이 있다. 일부 동물에서, 이는 눈물샘에 대한 부속물로서 작용하여 순막의 움직임을 편안하게 하는 유체를 분비한다. 샘은 광보호 기관, 면역 반응의 위치, 체온 조절 지질의 공급원, 페로몬의 공급원, 타액의 공급원 및/또는 삼투압 조절 부위의 기능을 비롯한 몇몇 다른 기능을 가질 수 있다.
토끼의 하르더샘은 보호를 위해 눈을 가로질러 인출되는 한편, 가시성을 유지할 수 있는, 일부 동물에 존재하는 투명 또는 반투명한 제3의 눈꺼풀인 순막(라틴어로 깜박이다(nictare) 내지 영어 깜박이다(blink))에 관한 것이다. 토끼 및 설치류에서, 하르더샘은 눈물샘의 눈물과 혼합되는 비극성 지질을 눈 표면 근처에서 분비한다. 토끼는 인간과 같이 "안구 건조증"으로 고통받지 않는다. 하르더샘의 보호성 유체의 결여는 인간이 "안구 건조증" 및 "안구건조증"과 관련된 질환의 여지가 더 많게 만들 수 있는 것으로 믿어진다.
인간은 불충분한 눈물 또는 눈물 내에서 불충분한 윤활 물질의 결과로서 각막 및 결막에 대한 손상이 진행된다. 이는 연령에 따라 증가되는 통상적인 문제이며, 남성보다는 여성에서 더 현저하다. 통상적으로 "인공 눈물"로서 알려진 다양한 습윤제 및 용액은 "안구 건조증"을 지니는 환자에서 조직을 보호함에 있어서 단지 부분적으로 효과적이다. 눈물막의 변질, 결핍 또는 부재는 각막 상피의 난치성 건조, 각막의 궤양 및 천공, 감염성 질환의 증가된 발생률 및 궁극적으로, 중증의 시각장애 및 실명을 야기할 수 있다.
안구 건조증은 불편함, 시각장애 증상을 야기하는 눈물 및 눈 표면의 질환이며, 눈을 부적절하게 보호하여 눈 표면을 잠재적으로 손상시키는 병태를 남기는 눈물막의 질환이다. 각결막염은 각막과 결막의 염증이다. 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca: KCS)은 부적절한 눈물막에 기인하는 결막 및 각막의 만성, 양측성 건조증이다.
눈물막 기능장애로 고통받고 있는 개체는 각결막염(KCS), 예를 들어 쇼그렌 증후군 또는 단순히 "안구 건조증"으로 진단된다. 이들 눈물에 관한 이상은 4가지 일반적 범주로 다시 분할된다:
1. 자가면역질환, 선천적 무루증, 마비성 분비 감퇴 또는 배출관 폐색을 비롯한 눈물샘 장애로부터 유래되는 안구 건조증 상태를 가장 빈번하게 초래하는 수성층 눈물 결핍.
2. 트라코마, 열 및 화학적 화상, 비타민결핍증 A와 관련된 병태에서 관찰되는 뮤신 결핍증.
3. 지질 이상.
4. 저하된 눈꺼풀 기능. (미국 특허 제6107289호).
증발성 건성 각결막염은 눈물의 수성층 표면 상의 부적절한 오일층의 결과인 비정상적으로 빠른 증발에 기인하는 눈물막의 상실에 의해 야기된다. 증발은 눈물막 내의 비정상적 오일로부터 초래될 수 있다.
수성 눈물-결핍 건성 각결막염은 부적절한 눈물 용적에 의해 야기되는 반면, 증발성 건성 각결막염(더 흔함)은 불량한 눈물 품질에 기인하는 가속화된 눈물 증발에 의해 야기된다. 수성 눈물-결핍 건성 각결막염은 폐경 후 여성에서 가장 흔한 단독 특발성 병태이다. 이는 또한 통상적으로 쇼그렌 증후군의 부분이다. 이는 트라코마에 기인하여 누관에 상처를 남기는 다른 병태에 부수적이다. 이는 손상된 또는 기능부전의 눈물샘, HIV(미만성 침윤성 림프구 증가증(diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome)), 국소 방사선 요법 또는 가족성 자율신경이상증으로부터 초래될 수 있다. 건조 증상의 하위집단은 "건조 증후군"으로도 알려져 있으며, 면역 세포가 눈물 및 타액을 생성하는 외분비샘을 공격 및 파괴하는 전신성 자가면역질환인, 쇼그렌 증후군으로서 표현된다. 쇼그렌이 여성과 남성 둘 다에서 모든 연령대에서 발생하기는 하지만, 10명의 쇼그렌 환자 중 9명은 여성이며, 평균 개시 연령은 40대 후반이다. 이는 미국에서 두 번째로 흔한 자가면역 류마티스 질환이다. 자가면역 류마티스 장애는 류마티스 관절염 A를 포함한다.
안구 건조증으로 고통받고 있는 환자는 소양감; 작열감; 불쾌함, 당김 또는 이물감; 또는 광선혐기증을 보고한다. 찌르는 듯한 통증, 눈의 피로 또는 피곤함, 및 흐릿한 시야가 또한 생길 수 있다. 일부 환자는 중증의 자극 후의 눈물 쏟아짐을 주목한다.
인공 눈물은 안구 건조증과 관련된 불편함의 증상을 일시적으로 완화시키며, 때때로 비루 개방을 차단하기 위해 사용된다. 이상적으로 인공 눈물 또는 윤활제는 눈물막에 윤활 및 수분을 제공하여야 하며, 눈 표면을 보호하여야 한다.
눈에 의약을 투여하는데 유용한 선행 기술 조성물은 대체로 효과적이지만, 다수는 빈번한 투여를 필요로 하는 단점을 가지며, 종종 눈의 자연적 처리에 의해 빠르게 씻겨진다. KCS를 관리하는 것에 대한 현재 처방된 치료적 접근은 전안 표면을 윤활시키기 위한 인공 눈물 대체물의 빈번한 적용이다. 빈번한 인공 눈물 및 윤활제는 시야 흐림을 야기하고, 눈 표면을 변형시키며, 눈 표면 상의 눈물막의 화학반응 변형시킨다.
눈 자극을 위해 사용되는 저장성 용액은 눈 표면에서 물이 넘치게 하며, 세포에 유입되고, 저장성 인공 눈물을 생성할 수 있는데, 이는 용액의 적용 전보다 더 적은 물을 지니는 눈 표면을 이탈하여 더 자극성이 될 수 있다. 글리세롤은 통상적인 삼투성 제제 및 습윤제 및 안과용 윤활제이다. 이는 자극을 완화시키기 위해 눈 표면에 대략 1%의 농도로 적용된다. 인간 눈에 대한 글리세롤의 과도한 첨가는 눈 윤활에 대해 확장된 이점을 제공하지 않을 수도 있다. 눈물막 및 눈 표면을 보호하기 위한 장기간의 안과용 윤활제 또는 비히클(vehicle)이 필요로 된다. 본 발명은 하르더샘 분비물에서 발견되는 화합물을 이용하는 "안구 건조증"의 치료방법을 개시한다.
하르더샘 분비물 내에 존재하는 화합물을 이용하는 새로운 조성물 및 하르더샘 분비물 내에 존재하는 유효량의 화합물을 안과적으로 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 인간에서 안구 건조증을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
특히, 본 발명은 토끼의 하르더샘 분비물 내에 존재하는 유효량의 화합물을 안과적으로 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 인간에서 안구 건조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
광범위하게, 본 발명은 하르더샘 분비물에서 발견되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 유효량의 화합물, 예를 들어, 하르더샘 분비물에서 발견되는 지질 화합물을 안과적으로 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 안구 건조증을 치료하는 방법, 상기 지질 화합물의 특징적 화학적 데이터 및 질량 스펙트럼에 의해 동정되는 바와 같은 상기 지질 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 본질적으로 순수한 형태의 상기 지질 화합물, 그리고 치료제와 하르더샘의 분비물에 존재하는 화합물, 예를 들어, 하르더샘, 예컨대, 토끼 하르더샘의 분비물에서 발견되는 지질 화합물을 포함하는 안과용 비히클에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하르더샘의 분비물에서 발견되거나 또는 존재하는 유효량의 지질 화합물을 안과적으로 투여하는 단계를 포함하는 인간에서 안구 건조증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하르더샘, 예를 들어, 토끼 하르더샘의 분비물에서 동정되는 지질 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로 하르더샘의 분비물에서 발견되는 지질 화합물(들)의 특정 특징적 화학적 데이터 및 질량 스펙트럼에 의해 동정되는 화합물을 그의 본질적으로 순수한 형태로 포함한다.
본 발명은 상기 하르더 지질 화합물을 포함하는 안과용 비히클을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가 실시형태는 상기 약제학적 조성물 또는 비히클을 이용하여 환자의 눈물막의 개선된 안정성을 제공하도록 "안구 건조증" 및 관련된 안장애로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하르더샘 분비물과 관련된 새로운 조성물 및 안장애 또는 질환으로 고통받고 있는 환자의 눈에 치료적 구성성분을 효과적으로 투여하기 위해 이러한 조성물을 이용하는 방법을 개시한다.
본 발명은 눈의 각막에 조성물을 투여하는 단계, 예를 들어, 안장애 또는 병태를 예방하기 위해 눈의 각막과 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명은 "안구 건조증" 증상을 지니는 인간의 누액과 눈에서 혼합될 때 눈물막을 개선시킴으로써 인간 눈에 대한 의약의 투여를 개선시키는 전달 비히클로서 효과적인 하르더샘 분비물로부터의 하나 이상의 지질 화합물을 포함한다.
대안적으로, 지질 화합물은 조성물이 인간 눈에 투여된 후에, 인간 눈의 눈꺼풀의 진피 부분을 습윤화하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 결막 점막 조직과 눈꺼풀 진피 사이의 접합부인 눈꺼풀의 부분을 습윤화시키는데 효과적일 수 있다.
인간의 눈물 분비에 비해 토끼 하르더 눈물 분비물로부터의 지질 화합물의 전반적인 더 높은 분자량은, 예를 들어, 각막 상에서 그리고 눈 내로의 치료적 구성성분의 증가된 체류를 제공한다.
하르더샘의 분비물로부터 얻은 각각의 지질 화합물은 상기 지질 화합물 중에 존재하는 포화 또는 불포화 알킬 또는 알케닐쇄 상의 변형으로부터 초래되는 상이한 분자량을 가진다. 지질 화합물의 다중 알킬 및 알켄일 쇄 화학반응은, 예를 들어, 5 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 구조적 구성성분 부분을 포함한다. 본 발명의 지질 조성물의 구성성분인 동정된, 포화 및 불포화 화합물의 평균 분자량은 약 500amu 이하일 수 있다.
하나의 매우 유용한 실시형태에서, 지질 화합물은 제1 분자량을 갖는 제1 에터 에스터 구성성분 부분 및 제2의, 상이한 분자량을 갖는 제2 에터 에스터 구성성분을 포함한다. 바람직하게는, 지질 화합물은 상이한 분자량을 갖는 5개의 에터 에스터 구성성분 부분을 포함한다. 유리하게는, 각각의 에터 에스터 구성성분 부분은, 예를 들어, 환자의 각막에 투여될 때, 지질 화합물이 없는 실질적으로 동일한 조성물에 비해, 환자에게 치료적 구성성분의 향상된 전달을 갖는 약제학적 조성물을 제공하는데 효과적인 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 하르더 지질 화합물은 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 지질 화합물은 안과적으로 허용가능하고 조성물의 다른 구성성분과 양립가능하며, 환자의 눈에 투여될 때 환자에 대한 치료적 구성성분의 투여를 용이하게 하기 위해 그리고 본 발명에 따른 다른 기능에 대해, 안과적으로 합리적인 농도에서 효과적이어야 한다.
다른 유용한 실시형태에서, 본 지질 화합물은 임의의 적합한 치료적 구성성분에 대한 전달 비히클로서 사용될 수 있다.
유리하게는, 존재하는 하르더 지질 화합물-함유 비히클 내의 치료적 구성성분은 안조직과 양립가능하며, 안과적으로 허용가능하다.
치료적 구성성분은 본 조성물이 투여되는 인간 또는 동물에 대해 눈 및/또는 다른 신체 부분에 대해 및/또는 전신으로 목적으로 하는 치료 효과를 제공하도록 선택된다.
추가적으로, 지질 화합물은 눈의 자연적 과정에 의해 씻기는 것보다는 각막을 실제로 통과하거나 또는 침투하도록 눈에 투여되는 치료적 의약용 비히클을 제공하기 때문에, 본 조성물은 하르더 지질 화합물이 없는 실질적으로 동일한 조성물에 비해, 주어지는 치료적 효과를 얻기 위해 조성물 내에서 감소된 양의 치료적 구성성분을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 조성물은 하르더 분비물 화합물이 없는 실질적으로 동일한 조성물에 비해 치료적 구성성분의 더 효과적인 이용을 제공한다. 비히클 또는 담체 구성성분은 안과적으로 허용가능하며, 이러한 안과적 수용력을 제공하는 것 및/또는 조성물이 유익한 다른 것 및/또는 조성물이 투여되는 눈 및/또는 조성물이 투여되는 환자의 눈에 효과적인 하나 이상의 지질 구성성분을 포함할 수 있다.
환자의 눈에 또는 환자의 눈을 통해 환자에게 치료적 구성성분을 투여하는데 유용하게 되는 것에 추가적으로, 본 조성물은 치료적 구성성분 없이 눈에 투여될 때, 예를 들어 인공 눈물로서 인간 또는 동물 눈에 투여될 때 눈에 윤활을 제공하는데 효과적일 수 있다.
본 조성물을 생성하는 방법은 하르더 분비물 및/또는 지질 화합물을 안과적으로 허용가능한 담체 구성성분, 그리고, 요망된다면, 치료적 구성성분과 조합하는 단계를 포함한다.
본 발명은 눈에 유효량의 치료적 의약을 전달하기 위한 안과적으로 허용가능한 비히클 구성성분으로서 하르더 지질 화합물을 포함한다. 본 발명은 치료적 양의 하르더 분비물 화합물을 함유하는 조성물의눈에 대한 국소 적용에 의해 건성 각결막염(KCS), 안구 건조증, 또는 쇼그렌 증후군을 관리하는 새로운 접근을 특징으로 한다.
본 조성물은 다른 형태, 예컨대 연고, 겔, 크림, 에멀전 등이 사용될 수도 있지만, 용액일 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 하르더샘 분비물에서 발견되는 유효량의 화합물을 안과적으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 인간에서 안구 건조증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 지질 화합물이다. 일부 실시형태에서, 지질 화합물은 에터 에스터 화합물이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 I을 가진다:
[화학식 I]
Figure pat00001
식 중,
R1은 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 비치환 알킬이며;
L1은 -L2-C(O)- L3- 또는 -CH(-L4-R3)-L3-이고;
L2는 결합 또는 비치환 알킬렌이며;
L3 및 L4는 독립적으로 비치환 알킬렌이고;
R3은 하이드록실 또는 -O-C(O)-R4이며; 그리고
R4는 비치환 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 III을 가진다:
[화학식 II]
Figure pat00002
또는
[화학식 III]
Figure pat00003
.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IV를 가진다:
[화학식 IV]
Figure pat00004
.
상기 구조에 대해, 일부 실시형태에서, R1은 비치환 C6-C30 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C5-C31 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C5-C31 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 C14-C22 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C13-C17 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C13-C19 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환 C15 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pat00005
식 중, x, y 및 z는 독립적으로 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29이고; 그리고 w는 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30이다. 일부 실시형태에서, x는 11, 13 또는 15이고; y 및 z는 독립적으로 11, 13, 15 또는 17이며; 그리고 w는 16, 18 또는 20이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00006
일부 실시형태에서, 화합물은 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 NMDA 길항제, 항박테리아제, 항히스타민제, 충혈 완화제, 항염증제, 항기생충제, 축동제, 교감신경흥분제, 항콜린제, 아드레날린성 제제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 항아메바제, 트리코모시스균제거제, 진통제, 동공확대제, 항녹내장 약물, 탄산탈수소효소 저해제, 안과용 진단제, 수술에서 보조제로서 사용되는 안과용제, 킬레이트제, 항신생물제, 항고혈압제, 근육 이완제, 진단제, 아드레날린성 마취제, 베타 차단제, 알파-2-효현제, 조절마비제, 프로스타글란딘, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하르더샘은 토끼 하르더샘이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 국소로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 도 1A에 나타낸 바와 같이 토끼로부터의 하르더샘 분비물 샘플로부터 검출한 구성성분을 나타내는 질량 스펙트럼(가로 좌표- 질량-대-전하비 m/z; 세로 좌표-상대적 강도)을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 도 2A, 도 2B, 도 2C, 도 2D에서 나타낸 바와 같이 m/z 593, 791, 819, 847에서 하르더 분비물 화합물의 HPLC 액체 크로마토그래피 칼럼 분리로부터 얻은 질량 크로마토그램(가로 좌표-시간(분); 세로 좌표-선택 이온 모니터링 신호 강도)을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 도 3에서 나타낸 바와 같은 HPLC/MS/MS 하르더 분비물 샘플로부터 얻은 제2 MS 분석기 m/z= 593, 791, 819, 847로부터의 TIC 신호를 나타내는 그래프(가로 좌표-시간(분); 세로 좌표-신호 강도)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 하르더샘 지질 화합물은 도 4에서 나타내는 HPLC/MS/MS 질량 스펙트럼을 특징으로 하되, 여기서, 모 이온 및 복수의 단편 이온은 m/z 593, 377, 338, 319, 238; m/z 791, 551, 535, 317; m/z 819, 579, 563, 535, 479, 317; 및 m/z 847, 591, 563, 507, 317, 297을 포함하는 군으로부터 선택되는 단편 이온을 조합하게 하는 모 이온의 단편화로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 도 5에서 나타내는 바와 같은 C39H77O3, C51H99O5, C53H103O5, 및 C55H107O5를 포함하는 군에 대응하는 분자식에 대응하는 강한 신호를 나타내는 질량 단위의 함수 및 질량 스펙트럼에서 나타나는 특정 m/z를 갖는 모 이온을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 도 5에 나타낸 구조 중 하나에 대응하는 화학 구조를 가진다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 안과적으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 인간에서 안구 건조증을 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00007
식 중, R1은 비치환 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 알킬이며; L1은 -L2-C(O)-L3- 또는 -CH(-L4-R3)-L3-이고; L2는 결합 또는 비치환 알킬렌이며; L3 및 L4는 독립적으로 비치환 알킬렌이고; R3은 하이드록실 또는 -O-C(O)-R4이며; 그리고 R4는 비치환 알킬이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 III을 가진다:
[화학식 II]
Figure pat00008
또는
[화학식 III]
Figure pat00009
.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IV를 가진다:
[화학식 IV]
Figure pat00010
.
일부 실시형태에서, R1은 비치환 C6-C30 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C5-C31 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C5-C31 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 C14-C22 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C13-C17 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C13-C19 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환 C15 알킬이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pat00011
식 중:
x, y 및 z는 독립적으로 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29이고; 그리고
w는 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30이다. 일부 실시형태에서, x는 11, 13 또는 15이고; y 및 z는 독립적으로 11, 13, 15 또는 17이며; 그리고 w는 16, 18 또는 20이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00012
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00013
식 중, R1은 비치환 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 알킬이며;
L1은 -L2-C(O)-L3- 또는 -CH(-L4-R3)-L3-이고; L2는 결합 또는 비치환 알킬렌이며;
L3 및 L4는 독립적으로 비치환 알킬렌이고; R3은 하이드록실 또는 -O-C(O)-R4이며; 그리고
R4는 비치환 알킬이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 III을 가진다:
[화학식 II]
Figure pat00014
또는
[화학식 III]
Figure pat00015
.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IV를 가진다:
[화학식 IV]
Figure pat00016
.
일부 실시형태에서, R1은 비치환 C6-C30 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C5-C31 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C5-C31 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 C14-C22 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C13-C17 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C13-C19 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환 C15 알킬이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pat00017
식 중:
x, y 및 z는 독립적으로 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29이고; 그리고
w는 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30이다. 일부 실시형태에서, x는 11, 13 또는 15이고; y 및 z는 독립적으로 11, 13, 15 또는 17이며; 그리고 w는 16, 18 또는 20이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00018
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료제와 조합된 하르더샘 분비물로부터 얻은 유효량의 하르더 지질 화합물을 포함하는 치료가 필요한 인간에서 안구 건조증을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 NMDA 길항제, 항박테리아제, 항히스타민제, 충혈 완화제, 항염증제, 항기생충제, 축동제, 교감신경흥분제, 항콜린제, 아드레날린성 제제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 항아메바제, 트리코모시스균제거제, 진통제, 동공확대제, 항녹내장 약물, 탄산탈수소효소 저해제, 안과용 진단제, 수술에서 보조제로서 사용되는 안과용제, 킬레이트제, 항신생물제, 항고혈압제, 근육 이완제, 진단제, 아드레날린성 마취제, 베타 차단제, 알파-2-효현제, 조절마비제, 프로스타글란딘, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 치료적 구성성분으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 다음의 특징을 갖는 지질 화합물을 그의 본질적으로 순수한 형태로 제공한다;
(a) 토끼로부터의 하르더 분비물 샘플로부터 검출된 구성성분 이온을 나타내는 질량 스펙트럼(가로 좌표- 질량-대-전하비 m/z; 세로 좌표-상대적 강도)(도 1A)
(b) 도 2A, 도 2B, 도 2C, 도 2D에서 나타낸 바와 같이 m/z 593, 791, 819, 847에서 하르더 분비물 화합물의 HPLC 액체 크로마토그래피 칼럼 분리로부터 얻은 질량 크로마토그램(가로 좌표-시간(분); 세로 좌표-선택된 이온 모니터링 신호 강도).
(c) 도 3에서 나타낸 바와 같이 HPLC/MS/MS 하르더 분비물 샘플로부터 얻은 제2 MS 분석기 m/z= 593, 791, 819, 847로부터의 TIC 신호를 나타내는 그래프(가로 좌표-시간(분); 세로 좌표-신호 강도).
(d) 도 4에 나타낸 바와 같은 HPLC/MS/MS 질량 스펙트럼, 여기서, 모 이온 및 복수의 단편 이온은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 단편 이온에 대한 조합을 만드는 모 이온의 단편화로부터 생성됨:
m/z 593, 377, 338, 319, 238
m/z 791, 551, 535, 317
m/z 819, 579, 563, 535, 479, 317; 및
m/z 847, 591, 563, 507, 317, 297.
(e) 질량 스펙트럼 및 질량 단위의 분획에서 나타나는 특정 m/z를 갖는 모 이온은 도 5에 나타낸 바와 같은 C39H77O3, C51H99O5, C53H103O5 및 C55H107O5를 포함하는 군에 대응하는 분자식에 대응하는 강한 신호를 나타내는 것을 초래함.
(f) 도 5에 나타낸 바와 같은 구조 중 적어도 하나에 대응하는 화학적 구조.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 지질 화합물을 그의 본질적으로 순수한 형태로 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00019
식 중,
R1은 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 비치환 알킬이며;
L1은 -L2-C(O)-L3- 또는 -CH(-L4-R3)-L3-이고;
L2는 결합 또는 비치환 알킬렌이며;
L3 및 L4는 독립적으로 비치환 알킬렌이고;
R3은 하이드록실 또는 -O-C(O)-R4이며; 그리고
R4는 비치환 알킬이다.
일부 실시형태에서, 지질 화합물은 하기 화학식 II 또는 III을 가진다:
[화학식 II]
Figure pat00020
또는
[화학식 III]
Figure pat00021
.
일부 실시형태에서, 지질 화합물은 하기 화학식 IV를 가진다:
[화학식 IV]
Figure pat00022
.
일부 실시형태에서, R1은 비치환 C6-C30 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C5-C31 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C5-C31 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 C14-C22 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C13-C17 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C13-C19알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환 C15 알킬이다. 일부 실시형태에서, 지질 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pat00023
Figure pat00024
식 중, x, y 및 z는 독립적으로 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29이고; 그리고
w는 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30이다. 일부 실시형태에서, x는 11, 13 또는 15이고; y 및 z는 독립적으로 11, 13, 15 또는 17이며; 그리고 w는 16, 18 또는 20이다. 일부 실시형태에서, 지질 화합물 화학식은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00025
일부 실시형태에서, 본 발명은 하르더 지질 화합물을 포함하는 안과용 비히클을 제공한다. 일부 실시형태에서, 하르더 지질 화합물은 에터 에스터 화합물이다. 일부 실시형태에서, 에터 에스터 화합물은 다이에터에스터 화합물이다. 일부 실시형태에서, 하르더 지질 화합물은 하기 화학식 I을 가진다:
[화학식 I]
Figure pat00026
식 중, R1은 비치환 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 알킬이며;
L1은 -L2-C(O)-L3- 또는 -CH(-L4-R3)-L3-이고; L2는 결합 또는 비치환 알킬렌이며;
L3 및 L4는 독립적으로 비치환 알킬렌이고; R3은 하이드록실 또는 -O-C(O)-R4이며; 그리고
R4는 비치환 알킬이다. 일부 실시형태에서, 하르더 지질 화합물은 하기 화학식 II 또는 III을 가진다:
[화학식 II]
Figure pat00027
또는
[화학식 III]
Figure pat00028
.
일부 실시형태에서, 하르더 지질 화합물은 하기 화학식 IV를 가진다:
[화학식 IV]
Figure pat00029
일부 실시형태에서, R1은 비치환 C6-C30 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C5-C31 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C5-C31 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환 C14-C22 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C13-C17 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C13-C19 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환 C15 알킬이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 추가로 하기를 포함한다:
Figure pat00030
식 중, x, y 및 z는 독립적으로 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29이고; 그리고
w는 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30이다. 일부 실시형태에서, x는 11, 13 또는 15이고; y 및 z는 독립적으로 11, 13, 15 또는 17이며; 그리고 w는 16, 18 또는 20이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pat00031
일부 실시형태에서, 하르더 화합물과 치료제의 조합물은 하르더 지질 화합물이 없는 동일한 조성물에 비해 안구 건조정의 증상을 완화시키기 위해 눈에 투여될 때 더 효과적이다.
일부 실시형태에서, 치료가 필요한 인간에서 안구 건조증을 치료하기 위한 방법은 이러한 개선이 필요한 인간의 안구 건조증을 개선시키는 유효량의 지질 조성물을 안과적으로 투여함으로써, 눈에 대해 적어도 하나의 추가적인 이점을 제공하는 단계를 포함한다.
도 1A 및 도 1B는 토끼로부터의(도 1A) 및 인간 눈물 샘플로부터(도 1B)의 하르더 분비물 샘플의 검출된 구성성분 모, 단편 및 준분자(quasi-molecular) 이온[M + H]+을 나타내는 ESI 질량 스펙트럼 (가로 좌표- 질량-대-전하비 m/z; 세로 좌표-상대적 강도)을 도시한 도면.
도 2A, 도 2B, 도 2C, 도 2D는 m/z = 593, 791, 819, 847에서 하르더 분비물 화합물의 HPLC 액체 크로마토그래피 칼럼 분리로부터 얻은 HPLC/MS 크로마토그램(가로 좌표-시간(분); 세로 좌표-선택 이온 모니터링 신호 강도)을 도시한 도면.
도 3은 HPLC/MS/MS 하르더 분비물 샘플로부터 얻은 제2 MS 분석기 m/z = 593, 791, 819, 847로부터의 TIC 신호를 나타내는 그래프(가로 좌표-시간(분); 세로 좌표-신호 강도)를 도시한 도면. 여기서 데이터는 도 2의 데이터에 대한 보충이다.
도 4는 m/z = 593, 791, 819, 847에서 하르더 분비물 화합물에 대한 단편화 추적(가로 좌표-질량-대-전하비 m/z; 세로 좌표-상대적 강도)을 도시한 도면.
도 5는 5개의 하르더 분비물 화합물에 대한 분자량 및 구조적 동정을 포함하는 특징 데이터를 도시한 도면.
<정의>
"알킬"은 1가의 직쇄, 분지쇄 또는 환식 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 40개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 라디칼이다. 더 바람직하게는, 이는 5 내지 31개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 13 내지 17개의 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 전형적인 알킬 라디칼은 펜틸, 헥실, 트라이데칸일, 테트라데칸일, 노나데칸일, 도코산일, 트라이아콘탄일, 헨트라이아콘탄일 등을 포함한다. 바람직하게는 이 용어는 화학식 CnH2n+1로 표시되는 비환식 탄소 또는 포화 비환식 탄소쇄를 의미하며, 여기서, n은 1 내지 31의 정수이다.
"알켄일"은 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 이중 결합을 갖는 1가의 직쇄, 분지쇄 또는 환식, 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 알켄일 라디칼은 2 내지 40개의 탄소 원자를 가진다. 더 바람직하게는, 이는　6 내지 30개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 14 내지 22개의 탄소 원자의 알켄일 라디칼이다. 전형적인 알켄일기는 헥센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 노나데센일, 도코센일, 트라이아콘텐일, 헨트라이아콘텐일 등을 포함한다. 바람직하게는 이 용어는 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 비환식 탄소쇄를 의미하고, 화학식 CnH2n-1로 표시되며, 여기서 n은 2 내지 40의 정수이다.
"알킬렌"은 2가, 직쇄, 분지쇄 또는 환식, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직하게는, 알킬렌기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 이 용어는 화학식 CnH2n-2로 표시되는 비환식 탄소 또는 포화 비환식 탄소쇄를 의미하며, 여기서 n은 1 내지 12의 정수이다. 더 바람직하게는, 이는 1 내지 7개의 탄소 원자의 저급 알킬렌, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 예를 들어, 메틸렌이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "지질"은 클로로폼, 에터 또는 벤젠과 같은 비극성 용매에 의해 추출가능한, 세포 내에서 자연적으로 발견되는 수-불용성 유기 물질을 지칭한다. 지질은 일반적으로 (1) 막의 구조적 구성성분으로서; (2) 대사 연료의 세포내 저장 데포(depot)로서; (3) 대사 연료의 수송 형태로서; 그리고 (4) 다수 유기체의 세포벽의 보호적 구성성분으로서의 4가지 일반적 기능의 역할을 한다. 천연 지질의 일부 예는 장쇄 지방산, 지방산 에스터, 아실글리세롤, 포스포글리세라이드, 스테로이드, 왁스, 테르펜 및 지용성 비타민이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "질량-대-전하비"는 질량 스펙트럼에서 검출된 단편의 질량의, 동일한 검출 단편의 전하에 대한 비를 지칭한다. 질량-대-전하비는 m/z로서 약칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 MS는 "질량 분석법" 및 당업자가 단어가 적절하다고 또한 인식하는 단어 "분광분석법"에 대한 관련된 변형을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 MW는 "분자량"을 지칭하며, 당업자가 다른 단위가 또한 적절하다고 인식한다면 질량 분석법에서 사용되는 원자량 단위의 관련된 변형을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 화학식은 화학물질에서 결합의 공간적 배열에 관한 정보를 포함하는 한편(그러나 반드시 정확한 이성질체는 아님); 용어 분자식은 화합물 내 각각의 원소의 원자 수를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "분석 기법"은 특정 물질의 특성을 멈추게 하기 위한 방법을 지칭한다. 바람직한 분석 기법은 이온화 공급원을 갖는 것, 예를 들어 질량 분석법을 포함한다. 당업자는 다른 분석 기법이 본 발명에서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
액체 크로마토그래피는 통상적으로 혼합물을 물리적으로 분리하기 위한 수단으로서 사용되며, 혼합물의 개개 구성성분을 정제, 정량화 및 동정하기 위해 사용된다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 대략 40㎫은 1 내지 2㎜ 분리 칼럼 내에 빽빽하게 채워진 직경이 대략 2 내지 5㎛인 입자의 정지상, 이동상을 이동하는 펌프 및 정지상을 통한 화합물, 및 용리 화합물에 대해 특징적 체류시간을 제공하는 검출기를 이용한다. 검출기는 또한 각각의 화합물에 대한 특징적 데이터, 예컨대 자외선-가시광선 스펙트럼, 형광 검출, 또는 질량 분석계로부터의 데이터를 제공할 수 있다. 혼합물 내 화합물의 체류 시간은 정지상과의 상호작용 강도에 의존한다.
정상 상 HPLC는 정지 표면에 대한 흡착에 기반하여 그리고 극성에 의해 화합물을 분리하는 방법을 지칭한다: 가장 비극성의 화합물을 처음에 용리시키고, 가장 극성인 화합물을 마지막에 용리시킨다. 정상 정지상은 극성이지만, 비극성, 비수성 이동상은 비극성 용매 중에서 화합물을 분리시키는 작용을 한다. 더 소수성인 용매의 사용이 체류 시간을 증가시키는 경우, 이동상 중에서 물, 메탄올 및 아세토나이트릴의 혼화성 조합물과 같은 더 극성인 용매 또는 용매의 구배 용리 혼합물의 사용은 화합물의 체류 시간을 감소시킨다.
이어서, 액체 크로마토그래피 칼럼으로부터의 용리액이 검출될 수 있으며, 분리된 구성성분은 질량 분석될 수 있다. 분석은 LC 칼럼으로부터 전자분무로 직접적으로 액체를 공급시킴으로써 온라인으로, 또는 분획이 이후에 전자분무-질량 분석법 설치에서 분석되도록 수집함으로써 오프라인으로 수행될 수 있다.
전자분무는 분자를 이온화하고 (준-) 분자 이온을 야기하기 위한 가벼운 기법이다. 전자분무 이온화(ESI)는 이온을 생성하기 위해 질량 분석법에서 사용되는 기법이다. 이는 이온화될 때 단편에 대한 이들 분자의 경향을 극복하기 때문에 거대분자로부터 이온을 생성하는데 특히 유용하다.
ESI 질량 분석법에 의해 관찰되는 이온은 양성자(수소 이온)의 첨가([M + H]+로 표시), 또는 나트륨 이온과 같은 다른 양이온의 첨가([M +Na]+로 표시) 또는 양성자의 제거([M - H]-로 표시)에 의해 생성되는 준분자 이온일 수 있다. 다중-전하 이온, 예컨대 [M + nH]n+(여기서, n은 정수임)가 종종 관찰된다. 큰 거대분자에 대해, 특징적 전하 상태 껍질을 초래하는 다수 전하 상태가 있을 수 있다. 모든 이들은 짝수-전자 이온종이며: 전자(단독)는 일부 다른 이온화 공급원에서와 달리, 첨가 또는 제거되지 않는다. 분석물은 때때로 전기화학적 공정에 연루되어 질량 스펙트럼에서 대응하는 피크의 이동을 야기한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "총 이온 크로마토그램 또는 TIC"는 질량 분석계 검출기에 의해 샘플에 대해 얻은 총 이온 신호 또는 전체 스캔을 나타내는 그래프(가로 좌표-시간(분); 세로 좌표-이온 신호 강도)를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "스캔 또는 단일 이온 모니터링" 분광기는 선택된 질량-대-전하비 m/z의 이온이 매스 필터의 출력 포트를 통과하는 것을 지칭한다. 선택 스캐닝 또는 단일 이온 모니터링은 공급원에 의해 생성되는 복수의 이온을 형성하는 특정 m/z의 이온, 또는 m/z 이온의 범위를 선택하기 위해 사용될 수 있으며, 구체화된 해당 m/z 범위 내에서 위치된 특정 이온에 대해 또는 선택 또는 단일 이온 모니터링(SIM)으로서 지칭되는 것에서 단일 이온 m/z를 선택하기 위해 사용된다. 전형적으로, 이온 검출기는 이온을 수집하며, 컴퓨터 디스플레이로서, 전형적으로 구체화된 신호를 나타내는 그래프(가로 좌표-시간(분); 세로 좌표-신호 강도)로서 이온 강도를 측정하기 위해 그들을 신호로 전환시킨다. 당업자는 다른 분석 기법이 본 발명에서 사용될 수 있다는 것은 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "고압 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법"은 당업자에게 공지된 질량 분석법을 지칭하며, 화합물 혼합물로부터 화합물을 분리시키기 위해 그리고 질량 분석계 샘플 주입구에 액체 샘플을 전달하기 위해 이용되는 고압 액체 크로마토그래피 시스템으로부터 샘플을 얻는 단계를 수반한다. 샘플은 질량 분석계에서 이온화되어 제1 이온화 공정의 특정 단편에 후속적 이온화 공정을 실시하기 위한 2 단계의 질량 분석과 결합된다. 탠덤 질량 분석계는 제1 분획 단계로서 이온의 분리를 이용함으로써 작동된다. 제2 질량 분석계에 유입되기 전에, 제1 MS 분석기로부터의 이온 분획은 보통 단편화를 유도하기 위해 중성 충돌 가스를 제2 MS 분석기까지 통과함으로써 단편화된다. 이들 단편 이온은 본래의 모 이온의 서브세트로서 존재한다. 이들 서브세트 이온의 m/z 스펙트럼의 분석을 사용하여 다른 이온 분획으로부터의 간섭이 없는 단편화 패턴을 결정한다. 장치 조절 시스템은 컴퓨터 제어 지시 하에서 질량 분석계에 작동가능하게 연결된다. 당업자는 다른 분석 기법이 본 발명에서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
하르더 지질 화합물은 하기와 같이 표시될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pat00032
식 중,
R1은 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 비치환 알킬이며
L1은 -L2-C(O)-L3- 또는 -CH(-L4-R3)-L3-이고;
L2는 결합 또는 비치환 알킬렌이며;
L3 및 L4는 독립적으로 비치환 알킬렌이고;
R3은 하이드록실 또는 -O-C(O)-R4이며; 그리고
R4는 비치환 알킬이다.
화학식 I의 하르더 지질 화합물은 하기로 표시되는 기본 화학 구조에 의해 관련된다:
[화학식 IV]
Figure pat00033
식 중, R1은 비치환 C6-C30 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C5-C31 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C5-C31 알킬이다. 대안적으로, R1은 비치환 C14-C22 알킬 또는 알케닐이고; R2는 비치환 C13-C17 알킬이며; 그리고 R4는 비치환 C13-C19 알킬이다. 더 바람직하게는, R2는 비치환 C15 알킬이다.
화학식 IV의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure pat00034
식 중, 알킬 단위는 다음과 같다:
x, y 및 z는 독립적으로 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29이고; w는 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30이며, 그리고
대안적으로, x는 11, 13 또는 15이고; y 및 z는 독립적으로 11, 13, 15 또는 17이며; 그리고 w는 16, 18 또는 20이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 이들 화합물은 하기로 표시되는 기본적 화학 구조에 의해 관련된다.
Figure pat00035
상기 화합물은 하르더샘 분비물로부터 단리되거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 요망된다면 상기 용매-추출 지질 구성성분을 포함하는 개개 화합물의 크로마토그래피 분리에 의한 후에 하르더샘의 분비물로부터 지질 구성성분의 용매 추출에 의해 합성될 수 있다.
하르더 지질 화합물은 안과적으로-허용가능한 비히클 또는 담체와 조합하여 안구 건조증을 위한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 담체 구성성분에 포함될 수 있는 다른 구성성분은 완충제 구성성분, 등장제 구성성분, 보존제 구성성분, pH 조절제, 인공 눈물에서 통상적으로 발견되는 구성성분, 예컨대 하나 이상의 전해질 등 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나의 매우 유용한 실시형태에서, 담체 구성성분은 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 유효량의 완충제 구성성분; 유효량의 등장제 구성성분; 유효량의 보존제 구성성분; 및 물.
이들 추가적인 구성성분은 바람직하게는 안과적으로 허용가능하고, 안과용의 조성물, 예를 들어 안구 건조증 증후군으로 고통받는 눈을 치료하기 위해 사용되는 조성물, 인공 눈물 제형 등에서 전통적으로 사용되는 물질로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물 중의 이들 추가적인 구성성분에 대한 허용가능한 유효 농도는 당업자에게 용이하게 명확하다.
상기 화합물은 단독으로, 또는 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충 식염수를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 물질, 또는 비활성 담체 화합물, 글리세롤, 광유 또는 눈의 눈 표면과 유사한 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 물질과 조합하여 투여될 수 있다.
상기 지질 화합물의 투약량은 제형 및 전달 방법에 따라 최적화되며, 투여 방식은 전통적인 프로토콜에 따라 결정되고, 인간에서 "안구 건조증" 증상을 효과적으로 치료한다.
상기 하르더 지질 화합물은 치료적 의약의 국소 투여를 위한 비히클로서 이용될 수 있다. 특히, 상기 하르더 지질 화합물-함유 비히클은 임의의 목적으로 하는 치료제, 또는 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항암제, 항녹내장제, 항염증제, 진통제, 염증조절제, 거대-분자, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 치료제의 조합물을 전달하기 위해 사용된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 치료제는 NMDA 길항제, 항히스타민제, 항기생충제, 축동제, 교감신경흥분제, 항콜린제, 국소 마취제, 항아메바제, 트리코모시스균제거제, 동공확대제, 탄산탈수소효소 저해제, 안과용 진단제, 수술에서 보조제로서 사용되는 안과용제, 킬레이트제, 항신생물제, 진단제, 아드레날린성 마취제, 베타 차단제, 알파-2-효현제, 조절마비제, 프로스타글란딘, 아세트-저해제, 내인성 사이토카인, 기저막에 영향을 미치는 제제, 내피세포의 성장에 영향을 미치는 제제, 아드레날린성 효현제 또는 차단제, 콜린성 효현제 또는 차단제, 알도스 환원효소 저해제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염증제, 항고혈압제, 혈압상승제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충제, 항감염제, 항종양제, 항대사물질, 항신생혈관제, 타이로신 키나제 저해제, 항생제, 예컨대 아미노글리코사이드, 예컨대 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신 및 반코마이신; 암페니콜, 예컨대 클로람페니콜; 세팔로스포린, 예컨대 세파졸린 HC1; 페니실린, 예컨대 암피실린, 페니실린, 카르베니실린, 옥시실린, 메티실린; 린코사마이드, 예컨대 린코마이신; 폴리펩타이드 항생제, 예컨대 폴리믹신 및 바시트라신; 테트라사이클린, 예컨대 테트라사이클린; 퀴놀론, 예컨대 시프로플락신 등; 설폰아마이드, 예컨대 클로라민 T; 및 설폰, 예컨대 친수성 독립체로서 설파닐산, 항-바이러스 약물, 예를 들어 아사이클로비어, 간사이클로비어, 비다라빈, 아지도티미딘, 다이데옥시이노신, 다이데옥시사이토신, 덱사메타손, 시프로플락신, 수용성 항생제, 예컨대 아사이클로비어, 간사이클로비어, 비다라빈, 아지도티미딘, 다이데옥시이노신, 다이데옥시사이토신; 에피네프린; 아이소플루르페이트; 아드리아마이신; 블레오마이신; 미토마이신; 아라-C; 악티노마이신 D; 스코폴라민; 등, 진통제, 예컨대 코데인, 몰핀, 케테롤락, 나프록센, 등, 마취제, 예를 들어 리도카인; .베타.-아드레날린성 차단제 또는 .베타.-아드레날린 효현제, 예를 들어 에피드린, 에피네프린 등; 알도스 환원효소 저해제, 예를 들어 에팔레스타트, 포날레스타트, 솔비닐, 톨레스타트; 항알레르기제, 예를 들어 크로몰린, 베클로메타손, 덱사메타손, 및 플루니솔라이드; 콜히친; 항아메바제, 예를 들어 클로로퀸 및 클로르테트라사이클린; 및 항진균제, 예를 들어 암포테리신 등, 항신생혈관제 화합물, 예컨대 아네코르타브 아세테이트, 항녹내장제, 예컨대 브리모니딘, 아세토졸라마이드, 비마토프로스트, 티몰롤, 메베푸놀롤; 메만틴; 알파-2 아드레날린성 수용체 효현제; 2ME2; 항신생물제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 인터페론; 알파, 베타 및 감마, 항대사물질, 예컨대 폴산 유사체, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 면역억제제, 예컨대 아자티프린, 사이클로스포린 및 미조리빈; 축동제, 예컨대 카바콜, 산동제, 예컨대 아트로핀 등, 프로테아제 저해제, 예컨대 아프로티닌, 카모스타트, 가벡세이트, 혈관확장제, 예컨대 브래디키닌 등, 및 다양한 성장 인자, 이러한 상피 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 신경 성장 인자 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이들 및 다른 양상, 목적 및 실시형태는 수반하는 구체적 실시예 및 도시하는 도면에서 더 명확하게 될 것이다.
<실시예 1>
하르더 지질 눈물 분비물을 살아있는 토끼로부터 수집하고 나서, 토끼 하르더샘으로부터 추출물을 만들었다. 대조군 눈물 분비물을 안구 건조증으로 고통받고 있는 인간 대상체와 대조적으로 정상 인간 대상체로부터 수집한다. 이들 샘플을 ESI-CI/MS/MS에 의해 분석하고, 도 1A의 하르더 샘플 및 도 1B의 인간 눈물 샘플로서 나타낸다. 도 1A와 도 1B의 질량 스펙트럼을 비교하면, m/z = 593에서 하르더 화합물, 및 복수의 관련된 화합물을 인간 스펙트럼 샘플에서 발견하지 못한다.
도 2에 나타낸 바와 같은 분리된 지질(HPLC/ESI-CI/MS/MS)의 화학적 이온화를 이용하는 질량 분석법에 의한 직후에 정상 상 HPLC 분리에 의해 토끼의 하르더샘 분비로부터 처음에 분리시킨다. 이 과정에 의해 동정한 4개의 화합물은 토끼에 대해 독특하며, 하르더샘에서 그들의 유래를 갖는 것으로 생각되고, 그들의 스펙트럼 패턴은 도 3 내지 도 4에 나타낸 바와 같은 MS/MS 기법에 의해 추가로 단리시킨다. 분리된 지질의 질량 단편화 패턴은 그들이 서로에 대해 그리고 화학적 구조 m/z = 593에 대해 구조적으로 관련된다는 것을 나타낸다.
m/z =593에서 화합물의 경우에, 이론적 구조에 기반한 표준을 합성하고, 표준의 단편화 패턴은 그것이 기반하는 단리된 지질의 이론적 구조를 확인한다.
준분자 이온은 양성자(수소 이온)의 첨가(즉, [M + H]+로 표시함) 또는 양성자의 제거(즉, [M　-　H]-)를 이용하는 ESI/API-CI/MS/MS 기법의 사용에 의해 추론된다. 다중-전하 이온, 예컨대 [M + nH]n+를 종종 관찰한다. 이는 질량 스펙트럼에서 대응하는 피크의 이동을 야기한다. 따라서, 하르더 토끼 샘 분비물로부터의 이온은 수소 이온을 포함하는 원자 질량 단위 범위 내에서 분자량을 가질 수 있다. 이 변수의 도시를 도 2 내지 도 4에 나타낸 바와 같은 분석 스캔 동안 고려한다.
토끼 하르더샘 분비물의 질량 스펙트럼 분석은 HPLC/MS/MS 질량 분석법에 의해 특성규명되되, 모 이온 및 복수의 단편 이온, 준 분자 이온, 분자량 및 분자식은 다음과 같이 동정한다:
Figure pat00036
m/z = 791, 551, 535, 317
MW [M + H]+ = 791
분자식 = C51H99O5
체류시간 22.2분
Figure pat00037
m/z = 819, 579, 563, 535, 479, 317
MW [M + H]+ = 891
분자식 = C53H103O5
HPLCMS 체류시간 = 23.8분
Figure pat00038
m/z = 847, 591, 563, 507, 317, 297
MW [M + H]+ = 847
분자식 = C55H107O5
HPLCMS 체류시간 = 25.4분
Figure pat00039
m/z = 593, 377, 338, 319, 238
MW [M + H]+ = 593
분자식 = C39H77O3
HPLC 체류 시간 = 6.9, 16.7, 22.2, 23.8분
Figure pat00040
MW = 611
분자식 = C39H79O4
MW의 가수분해 형태 = 593
상기 지질 화합물의 질량 스펙트럼은 또한 불포화 작용기의 가수분해, 탈가수분해 및/또는 재배열에서 나타날 수 있다. 예를 들어, m/z= 611에서 불안정한 하르더 화합물은 대안적으로 화학적으로 이온화된 형태 또는 MW =593으로서 그의 탈수 형태로 표시될 수 있으며, 예를 들어, R1은 C20 알킬기이고, R2는 C13 알킬기이다. 또한 m/z = 593에서 화합물은 그것이 4개의 HPLC 체류시간을 갖고 다른 하르더 화합물 중 둘과 함께 공용리되기 때문에 대안의 작용기를 지니는 몇몇 화학적 구조적으로 관련된 형태를 가질 수 있다.
<실시예 2>
동정된 HPLC/MS/MS 화합물 m/z=593을 함유하는 토끼로부터의 하르더샘 분비물 또는 눈물을 인간의 "안구 건조증"을 치료하기 위한 유효량으로 안과적으로 투여한다. 정량화된 양의 화합물 m/z=593은 도 1B에 의해 표시되는 인간 눈물 샘플 내의 정량화된 양의 지질과 비슷하다. 유효량의 화합물을 일상적인 방법에 의해 구체화하며, 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충 식염수, 또는 비활성 담체 화합물, 글리세롤, 광유 또는 눈의 눈 표면과 유사한 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 물질과 조합하여 투여된다. 화합물 m/z=593을 포함하는 토끼 하르더샘 분비물의 투약량은 제형 및 전달 방법에 따라 최적화되며, 투여 방식을 전통적인 프로토콜에 의해 결정하고, 인간에서 "안구 건조증" 증상을 효과적으로 치료한다.
m/z=593을 포함하는 동정된 HPLC/MS/MS 화합물을 함유하는 하르더샘 분비물 또는 눈물을 포함하는 제2 약제학적 조성물을 인간의 "안구 건조증"을 치료하기 위한 유효량으로 안과적으로 투여한다. 도 1A에서 동정한 정량화된 양의 화합물은 도 1B에서 표시하는 인간 눈물 샘플 내 정량화된 양의 지질과 비슷하다. 유효량의 화합물을 일상적인 방법에 의해 구체화하며, 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충 식염수, 또는 비활성 담체 화합물, 글리세롤, 광유 또는 눈의 눈 표면과 유사한 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 물질과 조합하여 투여된다. 화합물 m/z=593을 포함하는 동정한 화합물을 포함하는 토끼 하르더샘 분비물의 투약량은 제형 및 전달 방법에 따라 최적화되며, 투여 방식을 전통적인 프로토콜에 의해 결정하고, 인간에서 "안구 건조증" 증상을 효과적으로 치료한다.
동정한 대표적인 하르더 지질 화합물의 효과를 시험하는 결과는 모두가 다양한 정도에도 불구하고 인간의 "안구 건조증" 병태를 치료함에 있어서 효과적이라는 것을 나타낸다.
<실시예 3>
하르더샘 분비물과 관련된 새로운 조성물을 이론적 구조에 기반하여 합성하고, 표준의 단편화 패턴은 그것이 기반하는 단리된 지질 m/z= 593의 이론적 구조를 확인한다.
투여한 유효량의 합성 화합물을 일상적인 방법에 의해 구체화하며, 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충 식염수, 또는 비활성 담체 화합물, 글리세롤, 광유 또는 눈의 눈 표면과 유사한 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 물질과 조합하여 투여한다. 합성 화합물을 포함하는 토끼 하르더샘 분비물의 투약량은 제형 및 전달 방법에 따라 최적화되며, 투여 방식을 전통적인 프로토콜에 의해 결정하고, 인간에서 "안구 건조증" 증상을 효과적으로 치료한다.
실시예 1의 복수의 지질 화합물을 포함하는 하르더샘 분비물과 관련된 제2 조성물을 합성한다. 투여한 유효량의 복수의 지질 화합물을 일상적인 방법에 의해 구체화하며, 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충 식염수, 또는 비활성 담체 화합물, 글리세롤, 광유 또는 눈의 눈 표면과 유사한 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 물질과 조합하여 투여된다. 상기 제2 조성물의 투약량은 제형 및 전달 방법에 따라 최적화되며, 투여 방식을 전통적인 프로토콜에 의해 결정하고, 인간에서 "안구 건조증" 증상을 효과적으로 치료한다.
합성의 대표적인 하르더 화합물의 효과를 시험하는 결과는, 다양한 정도에도 불구하고 모두 인간의 "안구 건조증" 병태를 치료함에 있어서 효과적이라는 것을 나타낸다.
<실시예 4>
본 발명은 하나 이상의 상기 하르더 지질 화합물을 포함하는 안과용 비히클을 추가로 포함한다. 비히클은 하르더샘 분비물로부터 얻거나 또는 합성한 정량화된 양의 m/z=593을 포함하는 화합물 및 m/z = 791, 819, 847과 관련된 화합물을 포함하며(도 1A), 인간의 "안구 건조증" 증상을 치료하기 위해 도 1B에서 표시한 인간 눈물 샘플 내 정량화된 지질의 양과 비슷할 수 있다.
비히클로서 투여한 유효량의 상기 하르더 지질 화합물을 일상적인 방법에 의해 구체화하고, 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충 식염수, 또는 비활성 담체 화합물, 글리세롤, 광유 또는 유사한 물질을 포함하는 안과용 비히클 내에서 이용되는 약제학적으로 허용가능한 물질과 조합하여 투여할 수 있다. 상기 하르더 지질 화합물의 투약량은 제형 및 전달 방법에 따라 최적화되며, 투여 방식을 인간에서 "안구 건조증" 증상을 효과적으로 치료하기 위한 전통적인 프로토콜에 의해 결정한다.
상기 하르더 지질 화합물-함유 비히클은, 예를 들어 "인공 눈물"을 제공하기 위한 안점적으로서 국소로 투여된다.
상기 하르더 지질 화합물-함유 비히클을 상기 치료가 필요한 환자의 눈물막의 개선된 안정성을 제공하기 위해 "안구 건조증" 및 관련된 안장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법에서 사용한다.
상기 하르더 지질 화합물을 치료적 의약의 국소 투여를 위한 비히클로서 이용할 수 있다. 특히, 임의의 목적으로 하는 치료제, 또는 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항암제, 항녹내장제, 항염증제, 진통제, 염증조절제, 거대-분자, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 치료제의 조합물을 전달하기 위해 상기 하르더 지질 화합물-함유 비히클을 사용한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 치료제는 NMDA 길항제, 항히스타민제, 항기생충제, 축동제, 교감신경흥분제, 항콜린제, 국소 마취제, 항아메바제, 트리코모시스균제거제, 동공확대제, 탄산탈수소효소 저해제, 안과용 진단제, 수술에서 보조제로서 사용되는 안과용제, 킬레이트제, 항신생물제, 진단제, 아드레날린성 마취제, 베타 차단제, 알파-2-효현제, 조절마비제, 프로스타글란딘, 아세트-저해제, 내인성 사이토카인, 기저막에 영향을 미치는 제제, 내피세포의 성장에 영향을 미치는 제제, 아드레날린성 효현제 또는 차단제, 콜린성 효현제 또는 차단제, 알도스 환원효소 저해제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염증제, 항고혈압제, 혈압상승제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충제, 항감염제, 항종양제, 항대사물질, 항신생혈관제, 타이로신 키나제 저해제, 항생제, 예컨대 아미노글리코사이드, 예컨대 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신 및 반코마이신; 암페니콜, 예컨대 클로람페니콜; 세팔로스포린, 예컨대 세파졸린 HC1; 페니실린, 예컨대 암피실린, 페니실린, 카르베니실린, 옥시실린, 메티실린; 린코사마이드, 예컨대 린코마이신; 폴리펩타이드 항생제, 예컨대 폴리믹신 및 바시트라신; 테트라사이클린, 예컨대 테트라사이클린; 퀴놀론, 예컨대 시프로플락신 등; 설폰아마이드, 예컨대 클로라민 T; 및 설폰, 예컨대 친수성 독립체로서 설파닐산, 항-바이러스 약물, 예를 들어 아사이클로비어, 간사이클로비어, 비다라빈, 아지도티미딘, 다이데옥시이노신, 다이데옥시사이토신, 덱사메타손, 시프로플락신, 수용성 항생제, 예컨대 아사이클로비어, 간사이클로비어, 비다라빈, 아지도티미딘, 다이데옥시이노신, 다이데옥시사이토신; 에피네프린; 아이소플루르페이트; 아드리아마이신; 블레오마이신; 미토마이신; 아라-C; 악티노마이신 D; 스코폴라민; 등, 진통제, 예컨대 코데인, 몰핀, 케테롤락, 나프록센 등, 마취제, 예를 들어 리도카인; .베타.-아드레날린성 차단제 또는 .베타.-아드레날린 효현제, 예를 들어 에피드린, 에피네프린 등; 알도스 환원효소 저해제, 예를 들어 에팔레스타트, 포날레스타트, 솔비닐, 톨레스타트; 항알레르기제, 예를 들어 크로몰린, 베클로메타손, 덱사메타손 및 플루니솔라이드; 콜히친; 항아메바제, 예를 들어 클로로퀸 및 클로르테트라사이클린; 및 항진균제, 예를 들어 암포테리신 등, 항신생혈관제 화합물, 예컨대 아네코르타브 아세테이트, 항녹내장제, 예컨대 브리모니딘, 아세토졸라마이드, 비마토프로스트, 티몰롤, 메베푸놀롤; 메만틴; 알파-2 아드레날린성 수용체 효현제; 2ME2; 항신생물제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 인터페론; 알파, 베타 및 감마, 항대사물질, 예컨대 폴산 유사체, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 면역억제제, 예컨대 아자티프린, 사이클로스포린 및 미조리빈; 축동제, 예컨대 카바콜, 산동제, 예컨대 아트로핀 등, 프로테아제 저해제, 예컨대 아프로티닌, 카모스타트, 가벡세이트, 혈관확장제, 예컨대 브래디키닌 등, 및 다양한 성장 인자, 예컨대 상피 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 신경 성장 인자 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 단지 본 발명의 구체적 양상의 예시로서 의도되는 예시적 실시형태에 의해 범주가 제한되어서는 안 된다. 본 발명이 유리하게 사용될 수 있는 방식을 예시할 목적을 위해 본 발명에 따라 하르더샘 분비물로부터 얻은 화합물을 이용하여 안구 건조증을 치료하는 구체적 방법을 본 명세서에서 상기에 기재하지만, 본 발명은 그것으로 제한되지 않는다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물을 다른 안병태 및 안장애를 치료하기 위해, 특히 하르더샘 분비물에서 발견되는 화합물을, 상기 기재한 바와 같은 치료제에 대한 비히클로서 이용할 때에 사용할 수 있다. 따라서, 당업자에게 일어날 수 있는 임의의 그리고 모든 변화 및 변형은 첨부하는 청구범위에서 정하는 바와 같은 본 발명의 정신과 범주 내인 것으로 고려하여야 한다.

Claims (22)

  1. 안구 건조증의 치료가 필요한 인간에서 안구 건조증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 안과적으로 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 화합물은 안과적으로 허용가능한 담체 중에서 제공되는, 안구 건조증을 치료하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pat00041

    식 중,
    R1은 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 비치환 알킬이며;
    L1은 -L2-C(O)- L3- 또는 -CH(-L4-R3)-L3-이고;
    L2는 결합 또는 비치환 알킬렌이며;
    L3 및 L4는 독립적으로 비치환 알킬렌이고;
    R3은 하이드록실 또는 -O-C(O)-R4이며; 그리고
    R4는 비치환 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II 또는 III을 갖는, 안구 건조증을 치료하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pat00042

    또는
    [화학식 III]
    Figure pat00043
    .
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는, 안구 건조증을 치료하는 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pat00044
    .
  4. 제2항에 있어서,
    R1은 비치환 C6-C30 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 비치환 C5-C31 알킬이며; 그리고
    R4는 비치환 C5-C31 알킬인, 안구 건조증을 치료하는 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    R1은 비치환 C14-C22 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 비치환 C13-C17 알킬이며; 그리고
    R4는 비치환 C13-C19 알킬인, 안구 건조증을 치료하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, R2는 비치환 C15 알킬인, 안구 건조증을 치료하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 안구 건조증을 치료하는 방법:
    Figure pat00045

    식 중,
    x, y 및 z는 독립적으로 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29이고; 그리고
    w는 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30이다.
  8. 제7항에 있어서,
    x는 11, 13 또는 15이고;
    y 및 z는 독립적으로 11, 13, 15 또는 17이며; 그리고
    w는 16, 18 또는 20인, 안구 건조증을 치료하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안구 건조증을 치료하는 방법:
    Figure pat00046
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 치료제와 조합하여 투여되는, 안구 건조증을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치료제는 NMDA 길항제, 항박테리아제, 항히스타민제, 충혈 완화제, 항염증제, 항기생충제, 축동제, 교감신경흥분제, 항콜린제, 아드레날린성 제제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 항아메바제, 트리코모시스균제거제, 진통제, 동공확대제, 항녹내장 약물, 탄산탈수소효소 저해제, 안과용 진단제, 수술에서 보조제로서 사용되는 안과용제, 킬레이트제, 항신생물제, 항고혈압제, 근육 이완제, 진단제, 아드레날린성 마취제, 베타 차단제, 알파-2-효현제, 조절마비제, 프로스타글란딘, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안구 건조증을 치료하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 국소로 투여되는, 안구 건조증을 치료하는 방법.
  13. 하기 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 안과용 비히클(ophthalmic vehicle):
    [화학식 I]
    Figure pat00047

    식 중,
    R1은 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 비치환 알킬이며;
    L1은 -L2-C(O)-L3- 또는 -CH(-L4-R3)-L3-이며;
    L2는 결합 또는 비치환 알킬렌이고;
    L3 및 L4는 독립적으로 비치환 알킬렌이며,
    R3은 하이드록실 또는 -O-C(O)-R4이고; 그리고
    R4는 비치환 알킬이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II 또는 III을 갖는, 안과용 비히클:
    [화학식 II]
    Figure pat00048

    또는
    [화학식 III]
    Figure pat00049
    .
  15. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는, 안과용 비히클:
    [화학식 IV]
    Figure pat00050
    .
  16. 제13항에 있어서,
    R1은 비치환 C6-C30 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 비치환 C5-C31 알킬이며; 그리고
    R4는 비치환 C5-C31 알킬인, 안과용 비히클.
  17. 제13항에 있어서,
    R1은 비치환 C14-C22 알킬 또는 알케닐이고;
    R2는 비치환 C13-C17 알킬이며; 그리고
    R4는 비치환 C13-C19 알킬인, 안과용 비히클.
  18. 제13항에 있어서, R2는 비치환 C15 알킬인, 안과용 비히클.
  19. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 안과용 비히클:
    Figure pat00051

    식 중,
    x, y 및 z는 독립적으로 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29이고; 그리고
    w는 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30이다.
  20. 제19항에 있어서,
    x는 11, 13 또는 15이고;
    y 및 z는 독립적으로 11, 13, 15 또는 17이며; 그리고
    w는 16, 18 또는 20인, 안과용 비히클.
  21. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 안과용 비히클:
    Figure pat00052
  22. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 NMDA 길항제, 항박테리아제, 항히스타민제, 충혈 완화제, 항염증제, 항기생충제, 축동제, 교감신경흥분제, 항콜린제, 아드레날린성 제제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 항아메바제, 트리코모시스균제거제, 진통제, 동공확대제, 항녹내장 약물, 탄산탈수소효소 저해제, 안과용 진단제, 수술에서 보조제로서 사용되는 안과용제, 킬레이트제, 항신생물제, 항고혈압제, 근육 이완제, 진단제, 아드레날린성 마취제, 베타 차단제, 알파-2-효현제, 조절마비제 및 프로스타글란딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 더 포함하는, 안과용 비히클.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595681A (en) * 1984-10-26 1986-06-17 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Antihypertensive neutral lipid

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107289A (en) 1992-04-21 2000-08-22 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Ocular therapy in keratoconjunctivitis sicca using topically applied androgens or TGF-β
US6770675B2 (en) * 1997-03-17 2004-08-03 Novartis Ag Compositions and methods for reducing ocular hypertension
US6320062B1 (en) 1999-11-09 2001-11-20 Alcon Universal Ltd. 15-hydroxyeicosatetraenoic acid analogs with enhanced metabolic stability and methods of their use in treating dry eye disorders
US6750250B1 (en) 2001-07-12 2004-06-15 Alcon, Inc. 11,12-oxidoarachidonic acid derivatives and methods of their use in treating dry eye disorders
CA2462272A1 (en) 2001-10-11 2003-04-17 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye by a combination of an antiinflammatory steroid and a muc-1 secretagogue
WO2003030892A1 (en) 2001-10-11 2003-04-17 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
WO2005067892A1 (en) 2004-01-10 2005-07-28 Biolipid, Inc. Lipid compositions and methods of use
US7923471B2 (en) 2004-05-14 2011-04-12 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders and uveitis
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
US7745461B1 (en) 2006-02-27 2010-06-29 Alcon Research, Ltd. Method of treating dry eye disorders
BRPI0714155A2 (pt) 2006-07-07 2012-12-25 Bausch & Lomb composiÇço, e, uso de um agonista do receptor de glucocorticàide dissociado (digra), uma prà-droga do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo
WO2008154129A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical compositions and method for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or preventing dry eye
WO2009126695A2 (en) 2008-04-08 2009-10-15 Dynamis Therapeutics, Inc. Method for treating or preventing dry eye disorders using alkylamino-polyhydroxyalkanes
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US8496976B2 (en) 2009-06-05 2013-07-30 Allergan, Inc. Artificial tears and therapeutic uses
MA34285B1 (fr) * 2010-05-06 2013-06-01 Novartis Ag Traitement de maladies autoimmunes
PL2614838T3 (pl) 2010-09-10 2016-10-31 Dikwafozol i kwas hialuronowy lub ich sole do zastosowania w leczeniu zespołu suchego oka
US8957048B2 (en) 2011-10-06 2015-02-17 Allergan, Inc. Compositions for the treatment of dry eye

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595681A (en) * 1984-10-26 1986-06-17 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Antihypertensive neutral lipid

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, 198, 302-307(1991.) 1부.* *
Journal of Chromatography, 47(1), 187-204(1989.) 1부.* *
Tetrahedron, 67, 1821-1836(2011.) 1부.* *

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