CN105920613B - 一种酶刺激响应型智能纳米容器及其制备方法 - Google Patents

一种酶刺激响应型智能纳米容器及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酶刺激响应型智能纳米容器，由MCM‑41介孔二氧化硅和环糊精通过一条含有酯键的化学链相连接形成。所述的酶刺激响应型智能纳米容器通过先将介孔二氧化硅微球进行表面修饰后与七‑(6‑脱氧‑6‑叠氮基)‑β‑环糊精通过反应组装成纳米容器，再通过自然吸附使药物存储在MCM‑41介孔二氧化硅的内部制备而成。脂肪酶作用于智能纳米容器中的酯键，实现药物的释放，从而促使纳米容器吸附‑释放药物分子。本发明的智能纳米容器作为一种药物载体系统，能够对人体中的多种酶做出响应，并且对酶刺激响应灵敏度高，操作简便，在生物化学医学领域具有良好的应用前景，能够实现靶向治疗癌症杀灭癌细胞，适用于癌症的治疗。

Description

一种酶刺激响应型智能纳米容器及其制备方法
技术领域
本发明属于材料科学技术领域，具体涉及一种酶刺激响应型智能纳米容器及其制备方法。
背景技术
智能纳米容器，能在外界的某种刺激信号刺激下发生水解、质子化、构象、亲水性和溶解度等性质变化，实现反馈调节，并且根据刺激信号的性质和强弱调整药物释放的时间、空间和剂量。刺激信号主要包括内源性刺激，如pH值、氧化还原物质和酶浓度等，和外源性刺激，如温度、光、磁场、超声和电压等。具有缓释、控释和靶向释放功能的智能纳米容器药物传递系统可以提高药物生物利用度并降低其毒副作用。具备自组装能力的超分子实体是构筑具有特殊性能的智能药物载体的理想砌块。
Wang等人(Mingdong W,et al.Chemical Communications,2014,50(39):5068-5071)将含有叠氮基的苯并咪唑和带有炔基的β-环糊精通过点击反应生成一个遇酸可分解的可控开关，然后用硅烷偶联剂3-氨基丙基和三甲氧基硅烷在介孔二氧化硅表面修饰丙氨，最终由于介孔二氧化硅-丙氨上有游离的氨基，可以和被修饰的β-环糊精上面的碘原子发生取代反应，把遇酸可分解的开关连接到介孔二氧化硅纳米微球的表面上，构建了pH刺激响应型智能药物纳米容器，该智能药物纳米容器能够实现药物在酸性条件时的pH响应吸附和释放。Lin等人(Min Lin,et al.Acs Applied Materials&Interfaces,2014,6(8):5860-5868)制备了能够在酶作用下发生响应的智能纳米容器，通过硅烷偶联剂三乙氧基硅烷把DNA修饰在介孔二氧化硅纳米微球表面，如果纳米微球的介孔中装载有药物分子，微球表面卷曲形状的DNA分子就会对纳米微球进行封装，当DNA酶(I酶)加到模拟液体中时，介孔二氧化硅纳米微球表面的DNA就会发生水解，成为大量细小的片段，介孔处的门打开，药物分子就可以释放出来。
目前报道的可控性释放的智能纳米容器虽然能够对外部刺激作出响应，但是存在响应时间长，响应过程繁琐复杂，适用范围狭窄，灵敏度低等问题。此外，有的智能纳米容器中的超分子阀门具有生物毒性，限制了其在生物医学领域中的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种响应过程快、灵敏度高、操作性好的酶刺激响应型智能纳米容器及其制备方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种酶刺激响应型智能纳米容器的制备方法，具体步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球；
步骤2，将介孔二氧化硅微球超声分散在无水甲苯中，逐滴加入3-氨丙基三乙氧基硅烷后加热回流，氮气保护，搅拌进行无水无氧缩醇反应，得到产物MSNs-1；
步骤3，将MSNs-1分散在二甲基亚砜中，然后加入丁二酸酐和三乙胺，于35℃～45℃下反应48～60小时，反应产物先后用乙醇和甲醇清洗后烘干即得产物MSNs-2；
步骤4，将MSNs-2与2-(2-丙炔氧基)乙醇、N,N-二异丙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶在二甲基亚砜中混合，于35℃～45℃下反应24～36小时，反应产物先后用二甲基亚砜和水清洗后烘干；
步骤5，将步骤4得到的产物加入到吸附分子的饱和水溶液中，室温下吸附72～84小时；
步骤6，将含有七-(6-脱氧-6-叠氮基)-β-环糊精、无水硫酸铜和抗坏血酸钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤5中的吸附溶液中，反应72～84小时，产物用水洗后即得酶刺激响应型智能纳米容器。
本发明步骤1中所述的介孔二氧化硅微球优选为MCM-41，可参考文献【WernerArthur Fink,Ernst Bohn.Controlled growth of monodisperse silica，spheresin the micron size range：Journal of Colloid and Interface Science，1968：P62-69】制备。
优选地，步骤2中，所述的介孔二氧化硅微球与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1:1～1.2:1。
优选地，步骤3，4和6中加入反应物的量为化学反应计量比，可根据反应情况适当增加与介孔二氧化硅反应的各物质的量以达到提高产率的目的。
优选地，步骤5中，所述的吸附分子为罗丹明B或盐酸多柔比星(DOX)。
与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：(1)本发明的酶刺激响应型智能纳米容器的制备方法简单方便；(2)酶刺激响应型智能纳米容器响应过程简单且迅速，灵敏度高，应用范围广；(3)智能纳米容器中的超分子阀门具有良好的生物相容性，无毒可降解，且不产生酸性分解物，在药物可控释放领域具有广泛的应用价值。
附图说明
图1为本发明的酶刺激响应型智能纳米容器的装配图。
图2为本发明的酶刺激响应型智能纳米容器的结构图。
图3为酶刺激响应型智能纳米容器对罗丹明B的释放图。
图4为酶刺激响应型智能纳米容器对盐酸柔比星(DOX)的释放图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例，对本发明做进一步详细说明。
如图1所示，为本发明的酶刺激响应型智能纳米容器的制备流程图，首先制备介孔二氧化硅，随后对其进行表面修饰，最后将环糊精与其进行封装。如图2为酶刺激响应型智能纳米容器的结构示意图。
本发明的一种酶刺激响应型智能纳米容器，具体制备步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球MCM-41，参考文献(WernerArthur Fink,Ernst Bohn.Controlled growth of monodisperse silica，spheres in the micronsize range：Journal of Colloid and Interface Science，1968：P62-69)制备；
步骤2，将介孔二氧化硅微球超声分散在无水甲苯中，逐滴加入3-氨丙基三乙氧基硅烷后加热回流，氮气保护，搅拌进行无水无氧缩醇反应，得到产物MSNs-1，其中介孔二氧化硅微球与硅烷偶联剂3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1:1～1.2:1；
步骤3，将MSNs-1分散在二甲基亚砜中，按化学计量比加入丁二酸酐和三乙胺，于35℃～45℃反应48～60小时，反应产物先后用乙醇和甲醇清洗后烘干即得产物MSNs-2；
步骤4，将MSNs-2与2-(2-丙炔氧基)乙醇、N,N-二异丙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶按化学计量比在二甲基亚砜中混合，于35℃～45℃下反应24～36小时，反应产物先后用二甲基亚砜和水清洗后烘干；
步骤5，将步骤4的产物加入到吸附分子的饱和水溶液中，室温下吸附72～84小时，所述吸附分子为罗丹明B或盐酸多柔比星(DOX)；
步骤6，将七-(6-脱氧-6-叠氮基)-β-环糊精，无水硫酸铜，抗坏血酸钠按化学计量比溶于N,N-二甲基甲酰胺后加入到步骤5中的吸附溶液中，继续反应72～84小时，产物用水洗清洗，得到上述一种酶刺激响应型智能纳米容器。
实施例1
一种酶刺激响应型智能纳米容器的制备方法，具体步骤如下：
1.制备介孔二氧化硅微球MCM-41
将十六烷基三甲基溴化铵(CTAB，0.5g)，NaOH溶液(2mol/L，1.75mL)与H2O(240mL)混合，80℃下搅拌30min。逐滴加入正硅酸乙酯(TEOS，2.5mL)，充分搅拌10min后形成白色沉淀。80℃下搅拌2h，趁热过滤，用水和甲醇充分清洗产物，90℃下真空干燥。
称取0.3g干燥固体，超声分散于异丙醇(60mL)和浓盐酸(3mL)的混合溶液，加热回流6h，离心分离，用水和甲醇充分清洗，90℃下真空干燥得到介孔二氧化硅微球(MCM-41)。
2.介孔二氧化硅的表面修饰
将干燥后的MCM-41(200mg)超声分散在无水甲苯(10mL)中，逐滴加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(100μL)，加热回流，搅拌反应24h，反应结束后固体粉末通过离心收集并用无水甲苯和甲醇清洗若干遍。60℃真空干燥过夜得白色粉末MSNs-1。
取MSNs-1(180mg)分散在二甲亚砜(10mL)，加入丁二酸酐(0.08g)，三乙胺(0.08g)，在35℃条件下反应48小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用乙醇和甲醇各洗1次，干燥过夜得白色粉末MSNs-2。
取MSNs-2(100mg)分散于二甲基亚砜(90mL)加入2-(2-丙炔氧基)乙醇(0.184g)，N,N-二异丙基碳二亚胺(0.24g)，4-二甲氨基吡啶(0.24g)，在35℃条件下反应24小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用二甲基亚砜和水各洗两遍，干燥过夜得白色粉末MSNs-3。
3.介孔二氧化硅中药物分子的吸附
取MSNs-3(30mg)分散在水(4mL)中，加入50mg罗丹明B，在常温下搅拌72小时。
4.组装智能纳米容器
取七-(6-脱氧-6-叠氮基)-β-环糊精(25mg)分散在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入罗丹明B(30mg)，无水硫酸铜(130mg)，抗坏血酸钠(201.5mg)，将上述溶液加到上步吸附的溶液中，常温下搅拌72小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用水洗到基本无色，得到上述一种酶刺激响应型智能纳米容器MSNPs 1。
5.智能纳米容器的可控性释放
在石英比色皿中加入pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液3.8mL，称取2.0mg MSNPs 1置于折成锥形的已活化的半透膜中，将半透膜尖端朝下放入比色皿中，确保所有MSNPs 1都浸于缓冲溶液液面以下，加入脂肪酶(1mg/mL)，利用荧光分光光度计测其动力学变化(EM＝572nm EX＝553nm)，如附图3所示，释放量达到40.3μmol/g。
实施例2
本发明一种酶刺激响应型智能纳米容器的制备方法，步骤如下：
1.制备介孔二氧化硅微球MCM-41
同实施例1步骤1方法制备。
2.介孔二氧化硅的表面修饰
将干燥后的MCM-41(240mg)超声分散在无水甲苯(10mL)中，逐滴加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(100μL)，加热回流，搅拌反应24h，反应结束后固体粉末通过离心收集并用无水甲苯和甲醇清洗若干遍。60℃真空干燥过夜得白色粉末MSNs-1。
取MSNs-1(180mg)分散在二甲亚砜(10mL)，加入丁二酸酐(0.08g)，三乙胺(0.08g)，在40℃条件下反应48小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用乙醇和甲醇各洗1次，干燥过夜得白色粉末MSNs-2。
取MSNs-2(100mg)分散于二甲基亚砜(90mL)加入2-(2-丙炔氧基)乙醇(0.184g)，N,N-二异丙基碳二亚胺(0.24g)，4-二甲氨基吡啶(0.24g)，在40℃条件下反应24小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用二甲基亚砜和水各洗两遍，干燥过夜得白色粉末MSNs-3。
3.介孔二氧化硅中药物分子的吸附
取MSNs-3(30mg)分散在水(4mL)中，加入50mg罗丹明B，在常温下搅拌72小时。
4.组装智能纳米容器
取七-(6-脱氧-6-叠氮基)-β-环糊精(25mg)分散在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入罗丹明B(30mg)，无水硫酸铜(130mg)，抗坏血酸钠(201.5mg)，将上述溶液加到上步吸附的溶液中，常温下搅拌72小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用水洗到基本无色，得到上述一种酶刺激响应型智能纳米容器MSNPs 1。
5.智能纳米容器的可控性释放
在石英比色皿中加入pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液3.8mL，称取2.0mg MSNPs 1置于折成锥形的已活化的半透膜中，将半透膜尖端朝下放入比色皿中，确保所有MSNPs 1都浸于缓冲溶液液面以下，加入脂肪酶(1mg/mL)，利用荧光分光光度计测其动力学变化(EM＝572nm EX＝553nm)，释放量达到40.5μmol/g。
实施例3
本发明一种酶刺激响应型智能纳米容器的制备方法，步骤如下：
1.制备介孔二氧化硅微球MCM-41
同实施例1步骤1方法制备。
2.介孔二氧化硅的表面修饰
将干燥后的MCM-41(200mg)超声分散在无水甲苯(10mL)中，逐滴加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(100μL)，加热回流，搅拌反应36h，反应结束后固体粉末通过离心收集并用无水甲苯和甲醇清洗若干遍。60℃真空干燥过夜得白色粉末MSNs-1。
取MSNs-1(180mg)分散在二甲亚砜(10mL)，加入丁二酸酐(0.08g)，三乙胺(0.08g)，在45℃条件下反应60小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用乙醇和甲醇各洗1次，干燥过夜得白色粉末MSNs-2。
取MSNs-2(100mg)分散于二甲基亚砜(90mL)加入2-(2-丙炔氧基)乙醇(0.184g)，N,N-二异丙基碳二亚胺(0.24g)，4-二甲氨基吡啶(0.24g)，在45℃条件下反应36小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用二甲基亚砜和水各洗两遍，干燥过夜得白色粉末MSNs-3。
3.介孔二氧化硅中药物分子的吸附
取MSNs-3(30mg)分散在水(4mL)中，加入盐酸多柔比星(DOX)(50mg)，在常温下搅拌84小时。
4.组装智能纳米容器
取七-(6-脱氧-6-叠氮基)-β-环糊精(25mg)分散在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入多盐酸柔比星(DOX)(30mg)，无水硫酸铜(130mg)，抗坏血酸钠(201.5mg)，将上述溶液加到上步吸附的溶液中，常温下搅拌84小时，反应结束后固体粉末通过离心收集并用水洗到基本无色，得到上述一种酶刺激响应型智能纳米容器MSNPs 2。
5.智能纳米容器的可控性释放
在石英比色皿中加入pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液3.8mL，称取2.0mg MSNPs 2置于折成锥形的已活化的半透膜中，将半透膜尖端朝下放入比色皿中，确保所有MSNPs 2都浸于缓冲溶液液面以下，加入脂肪酶(1mg/mL)，利用荧光分光光度计测其动力学变化(EM＝480nm EX＝420nm)，如附图4所示，释放量达到37.8μmol/g。

Claims (5)

1.一种酶刺激响应型智能纳米容器的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球；
步骤2，将介孔二氧化硅微球超声分散在无水甲苯中，逐滴加入3-氨丙基三乙氧基硅烷后加热回流，氮气保护，搅拌进行无水无氧缩醇反应，得到产物MSNs-1；
步骤3，将MSNs-1分散在二甲基亚砜中，然后加入丁二酸酐和三乙胺，于35℃～45℃下反应48～60小时，反应产物先后用乙醇和甲醇清洗后烘干即得产物MSNs-2；
步骤4，将MSNs-2与2-(2-丙炔氧基)乙醇、N,N-二异丙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶在二甲基亚砜中混合，于35℃～45℃下反应24～36小时，反应产物先后用二甲基亚砜和水清洗后烘干；
步骤5，将步骤4得到的产物加入到吸附分子的饱和水溶液中，室温下吸附72～84小时；
步骤6，将含有七-(6-脱氧-6-叠氮基)-β-环糊精、无水硫酸铜和抗坏血酸钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤5中的吸附溶液中，反应72～84小时，产物用水洗后即得酶刺激响应型智能纳米容器。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的介孔二氧化硅微球为MCM-41。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的介孔二氧化硅微球与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1:1～1.2:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中，所述的吸附分子为罗丹明B或盐酸多柔比星。
5.根据权利要求1至4任一所述的制备方法制得的酶刺激响应型智能纳米容器。
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