CN105906496A - 一种阿昔洛韦的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种阿昔洛韦的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿昔洛韦的药物组合物及其医药用途，本发明提供的阿昔洛韦的药物组合物中含有阿昔洛韦和一种从威灵仙的干燥根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物（Ⅰ），阿昔洛韦和该天然产物化合物（Ⅰ）单独作用时，对胰腺癌的治疗效果较弱；二者联合作用时，对胰腺癌的治疗效果显著提高，可以开发成治疗胰腺癌的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种阿昔洛韦的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及胰腺癌的治疗，具体涉及一种阿昔洛韦的药物组合物及其治疗胰腺癌的医药用途。
背景技术
阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。为治疗HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹，EB病毒，及免疫缺陷者并发水痘等感染。局部仅用于皮肤，阿昔洛韦的皮肤吸收较少。
阿昔洛韦为一种抗病毒药。体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具抑制作用。该品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制：
①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；
②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。
胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。本病发病率男性高于女性，男女之比为1.5～2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的发病率与男性相仿。目前尚未有疗效非常显著的治疗胰腺癌的药物问世。
迄今为止，尚未见阿昔洛韦的药物组合物与胰腺癌的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿昔洛韦的药物组合物，该药物组合物中含有阿昔洛韦和一种从威灵仙中分离得到的结构新颖的天然产物，阿昔洛韦和该天然产物可以协同治疗胰腺癌。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物（Ⅰ），
。
一种阿昔洛韦的药物组合物，包括阿昔洛韦、如上所述的化合物（Ⅰ）和药学上可以接受的载体。
如上所述的化合物（Ⅰ）的制备方法，包含以下操作步骤：（a）将威灵仙的干燥根粉碎，用70~80%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b）步骤（a）中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用8%乙醇洗脱10个柱体积，再用70%乙醇洗脱12个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c）步骤（b）中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d）步骤（c）中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e）步骤（d）中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物（Ⅰ）。
进一步地，步骤（a）中，用75%乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
如上所述的化合物（Ⅰ）在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
如上所述的阿昔洛韦的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的阿昔洛韦的药物组合物中含有阿昔洛韦和一种从威灵仙中分离得到的结构新颖的天然产物，阿昔洛韦和该天然产物单独作用时，对胰腺癌的治疗效果较弱；二者联合作用时，对胰腺癌的治疗效果显著提高，可以开发成治疗胰腺癌的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物（Ⅰ）分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：（a）将威灵仙的干燥根（5kg）粉碎，用75%乙醇热回流提取（20L×3次），合并提取液，浓缩至无醇味（4L），依次用石油醚（4L×3次）、乙酸乙酯（4L×3次）和水饱和的正丁醇（4L×3次）萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b）步骤（a）中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用8%乙醇洗脱10个柱体积，再用70%乙醇洗脱12个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c）步骤（b）中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1（8个柱体积）、20:1（8个柱体积）、10:1（8个柱体积）和5:1（10个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d）步骤（c）中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1（8个柱体积）、5:1（10个柱体积）和2:1（5个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e）步骤（d）中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物（Ⅰ）（374mg，HPLC归一化纯度大于98%）。
结构确证：白色固体；HRAPCIMS给出的准分子离子峰m/z 235.1655[M+H]+，表明化合物分子式为C15H22O2，不饱和度为5。1H-NMR谱（CDCl3，600MHz）中，H-2（4.66，d，J=6.9Hz），H-3（5.33，d，J=6.9Hz），H-5（2.35，br，d，J=13.1Hz），H-6a（1.40，m），H-6b（1.82，m），H-7（2.13，tt，J=13.4，4.2Hz），H-8a（1.53，m），H-8b（1.74，m），H-9a（1.45，dt，J=12.2，3.4Hz），H-9b（1.98，dt，J=12.2，4.2Hz），H-12a（4.89，s），H-12b（5.04，s），H-13（1.79，s），H-14（1.29，s），H-15（1.84，br，s），2-OH（3.84，br，s）；13C-NMR谱（CDCl3，150MHz）中，显示有15个碳信号，C-1（202.4，C），C-2（82.3，CH），C-3（122.6，CH），C-4（135.9，C），C-5（45.6，CH），C-6（31.9，CH2），C-7（44.1，CH），C-8（28.0，CH2），C-9（34.4，CH2），C-10（46.8，C），C-11（147.3，C），C-12（111.4，CH2），C-13（22.0，CH3），C-14（20.3，CH3），C-15（21.9，CH3）。红外波谱表明该化合物含有羟基（3340cm-1）与羰基（1725cm-1）基团。1H-NMR谱显示一个烯烃质子信号δH5.33（1H，d，J=6.9Hz，H-3）；两个甲基质子信号δH1.29（3H，s，H-14）与1.84（3H，br，s，H-15）；一组异丙烯质子信号δH1.79（1H，s，H-13），4.89（s，H-12a）和5.04（s，H-12b）；两个次甲基质子信号δH2.35（1H，br，d，J=13.1Hz，H-5），2.13（1H，tt，J=13.4，4.2Hz，H-7）。13C-NMR谱结合DEPT谱表明该结构中有三个甲基碳信号，四个亚甲基碳信号（三个饱和碳和一个烯烃碳），四个次甲基碳信号（三个饱和碳和一个烯烃碳），四个季碳信号（一个羰基碳，一个饱和碳和两个烯烃碳）。HMBC谱中，H-7与C-6，C-8和C-11，以及H2-12与C-7和C-13的相关性表明C-7与异丙烯基的C-11位相连。NOESY谱中，Me-14与H-2，H-5与H-7存在相关性，同时，Me-14与H-8a之间也存在相关性，另外H-5与H-7偶合常数分别为J=13.1Hz和J=13.4Hz，可以确证H-5和H-7的构型一致，为α构型，同时NOESY谱中未表明Me-14与H-5存在相关性，因此Me-14与H-2为β构型，则C-2位的羟基为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
。
实施例2：对胰腺癌细胞的抑制作用
一、材料和仪器
人胰腺癌MiaPaCa-2细胞由天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤研究所惠赠。化合物（Ⅰ）自制，制备方法见实施例1。FBS、胰蛋白酶-EDTA消化液购于美国Hyclone公司。PBS粉购于天津润泰科技发展有限公司。DMEM低糖培养液购于美国Gibco公司。MTT购于美国Sigma公司。DMSO购于北京化工厂。注射用青霉素钠购于哈药集团制药总厂。注射用硫酸链霉素购于大连美罗大药厂。
超净工作台、细胞培养箱（美国Thermo公司），4℃冰箱、-20℃冰箱（山东青岛海尔公司），-80℃冰箱（Forma Scientific），电热鼓风干燥箱（天津实验仪器厂），光学显微镜（日本Olympus公司），倒置相差显微镜（德国leica公司），超速低温离心机（日本日立公司），酶标仪（上海科华生物工程股份有限公司），E-Centrifuge（Wealtec），微量加样器（德国Eppendorf），电子恒温水浴锅（余姚市东方电工仪器厂），高压灭菌锅（山东新华医疗器械有限公司），电子天平（上海天平仪器厂）。
二、试验方法
1、细胞培养：
（1）常氧培养：将人胰腺癌MiaPaCa-2细胞放入5%CO2、37℃、饱和湿度的CO2孵箱中贴壁培养，适时换培养液，细胞贴壁生长融合至80%~90%时传代。
（2）缺氧培养：将人胰腺癌MiaPaCa-2细胞放在5%CO2、94%N2、1%O2、37℃、饱和湿度的缺氧小室中培养。缺氧小室建立：缺氧装置为可调式培养容器，有一进气孔和一出气孔。实验时，将缺氧培养的细胞放入可调式培养容器内，由进气孔充入低氧混合气体（5%CO2+95%N2+1%O2），测得小室内氧气浓度维持在1%后密闭，移入细胞培养箱中，37℃培养。每24h再冲气和换气一次后置37℃培养箱继续培养，分别在24h、48h、72h后收集各组细胞，用于MTT实验。
2、细胞增殖的检测
（1）收集对数生长期MiaPaCa-2细胞，制备成单细胞悬液进行计数，调整浓度以每孔5×l03个细胞接种96孔细胞培养板中，每孔总体积100μL（边缘孔用同体积的无菌PBS填充），于5%CO2、37℃、饱和湿度的CO2培养箱中培养，待细胞形成单层后弃上清给予不同浓度化合物（Ⅰ）处理。
（2）分空白对照组（不加药物处理的等体积培养液）、阿昔洛韦组（40μmol/L）、化合物（Ⅰ）组（40μmol/L）、阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物组【20μmol/L阿昔洛韦+20μmol/L化合物（Ⅰ）】，每组设6个平行孔，实验重复三次，置入37℃，5%CO2、94%N2、1%O2的缺氧小室中分别培养24h、48h、72h。
（3）用PBS轻轻冲洗96孔细胞培养板2次后，每孔加入l0μL MTT（5mg/mL），继续培养4h后离心弃上清，每孔加入15μL的DMSO，放在摇床上振荡15min，使结晶物溶解。
（4）酶联免疫检测仪于570nm处测量各孔的吸光度值（A值），计算细胞增殖抑制率。
（5）抑制率（%）=（空白对照组平均A值-药物组平均A值）/空白对照组平均A值×100%。
（6）以浓度为横轴，抑制率（%）为纵轴绘制抑制率直方图。
3、统计学方法
采用SPSS 17.0进行数据处理，计量资料计量资料符合正态分布的，以均数士标准差（x±s）表示，均数间比较采用单因素方差分析或t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
三、结果及结论
MTT结果显示：阿昔洛韦、化合物（Ⅰ）、阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物干预人胰腺癌MiaPaCa-2细胞48h后，细胞增殖抑制率分别为（20.13±0.80）%、（24.83±0.66）%、（45.68±1.45）%，阿昔洛韦组、阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物组间的差异有统计学意义（P<0.05），化合物（Ⅰ）组、阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物组间的差异有统计学意义（P<0.05）。阿昔洛韦、化合物（Ⅰ）、阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物干预人胰腺癌MiaPaCa-2细胞72h后，细胞增殖抑制率分别为（27.45±0.66）%、（31.78±0.70）%、（65.95±0.64）%，阿昔洛韦组、阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物组间的差异有统计学意义（P<0.05），化合物（Ⅰ）组、阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物组间的差异有统计学意义（P<0.05）。
表1对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞生长抑制率的影响（n=6， x±s）
结论：阿昔洛韦、化合物（Ⅰ）、阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物对缺氧培养条件下人胰腺癌MiaPaCa-2细胞有明显的增殖抑制作用，且阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）组合物的抑制效果显著高于阿昔洛韦或化合物（Ⅰ）单独作用的抑制效果。阿昔洛韦与化合物（Ⅰ）之间存在协同作用。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1.一种具有下述结构式的化合物（Ⅰ），
。
2.一种阿昔洛韦的药物组合物，其特征在于：包括阿昔洛韦、如权利要求1所述的化合物（Ⅰ）和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：（a）将威灵仙的干燥根粉碎，用70~80%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b）步骤（a）中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用8%乙醇洗脱10个柱体积，再用70%乙醇洗脱12个柱体积，收集70%洗脱液，减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c）步骤（b）中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d）步骤（c）中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e）步骤（d）中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱，收集8~14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物（Ⅰ）。
4.根据权利要求3所述的化合物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，用75%乙醇热回流提取，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的化合物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
6.权利要求1所述的化合物（Ⅰ）在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
7.权利要求2所述的阿昔洛韦的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
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