CN105903010A - 无针注射口蹄疫疫苗系统与应用 - Google Patents

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王欢
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Abstract

本发明公开了无针注射口蹄疫疫苗系统与应用，本发明提供了无针注射口蹄疫疫苗系统，包括灌装有口蹄疫疫苗的容器和可读载体；所述可读载体记载内容包括：所述口蹄疫疫苗的无针注射剂量不大于该口蹄疫疫苗标准剂量。本发明实验证明了无针注射安瓿与无针注射器联合应用进行免疫时，抗原用量只需传统肌肉注射抗原用量的一部分，即可与其产生相同或更高的免疫效果。进一步说明无针免疫途径方式为免疫口蹄疫疫苗可供选择的理想策略。

Description

无针注射口蹄疫疫苗系统与应用
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其是传染性疾病领域。更具体地，涉及无针注射口蹄疫疫苗系统与应用。适用于各类口蹄疫疫苗免疫预防接种。
背景技术
传统注射技术需要注射的特殊技巧和娴熟的手法才可以操作,需要专业人员进行,增加了人力成本,针头刺入动物体增加了出血与感染的风险，易发生针头折断在动物体内的隐患,影响肉品食用安全。近年来，无针注射技术处在飞速发展阶段，以传统的高压无针注射创伤大，发展到今天低压无针注射创伤小，推动了无针注射技术发展与应用。该技术就是在进行药物注射时不借助针头，液体药物以超细、高速、直线喷出高压射流的方式直接进入机体组织。与传统有针注射相比无针注射技术具有更高的生物安全性，可消除针刺带来的感染及交叉污染,并大幅降低动物瘟疫的发生；同时，无针连续注射可提高注射效率,提高疫苗的吸收率、增加肉品安全性；提高注射速度,喷射注射在瞬间完成，缩短注射时间的同时为大规模免疫接种提供可能；无针注射也可保证操作人员安全性,传统注射过程中针刺形成的威胁及针头处理带来的感染隐患被彻底消除；有利于环境保护,针头及其他耗材处理的成本大大降低；减少动物的创伤性,动物无惊怕反应，同时没有了注射部位反复注射后硬结的形成。
口蹄疫是由口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus,FMDV)所引起的偶蹄动物的一种急性、热性、高度接触性传染病。该病传播途径多、速度快，曾多次在世界范围内暴发流行，造成巨大政治、经济损失。鉴于此，世界动物卫生组织(OIE)将其列为A类传染病之首。口蹄疫病毒属于微核糖核酸病毒科口蹄疫病毒属，其最大颗粒直径为23纳米，最小颗粒直径为7—8纳米。疫苗免疫是防控口蹄疫的主要手段。口蹄疫灭活疫苗是目前使用的主要疫苗，在防控中发挥了重要作用。完整病毒抗原经灭活后制备疫苗，灭活疫苗免疫效力最优，是目前应用的主要疫苗。
现有的口蹄疫疫苗免疫接种多采用有针肌肉或皮下部位免疫，存在抗原用量大，免疫应答较弱与免疫保护不足及副作用大的现实问题。许多研究已经证实经皮肤注射的药物或疫苗进入真皮层，因真皮层包含丰富的抗原呈递细胞将抗原呈递给T细胞从而引起免疫应答，故皮肤的免疫原性优于肌肉或其他途径。既节约疫苗用量，降低成本，解决疫苗短缺的限制，又降低了发生深层渗透的几率。养殖场每隔一段时间都要给牲畜进行集中免疫，在此过程中，有针注射带来的接种操作繁琐、环境污染、容易感染等问题就尤为突出。无针皮下注射、无针肌肉注射进行常规疫苗的接种能很好的解决下述问题：一、因有针注射引起的动物疾病的交叉感染；二、注射速度慢；三、消减注射疼痛带来的应激反应；四、排除断针残留动物体内的隐患等。因此,该技术减少疫苗所需抗原量，在经济上降低了费用，并为大规模接种提供可能。
发明内容
本发明的一个目的是提供无针注射口蹄疫疫苗系统。
本发明提供的无针注射口蹄疫疫苗系统，为如下1)或2)：
1)所示的系统包括灌装有口蹄疫疫苗的容器，所述口蹄疫疫苗的灌装剂量小于等于该口蹄疫疫苗的标准剂量；其中，灌装有口蹄疫疫苗的容器为一次性使用的装有口蹄疫疫苗的容器；
2)所示的系统包括灌装口蹄疫疫苗的容器和可读载体；所述可读载体记载内容包括：所述口蹄疫疫苗的无针注射剂量小于等于该口蹄疫疫苗标准剂量；其中，灌装有口蹄疫疫苗的容器为可多次连续使用的装有口蹄疫疫苗的容器。
上述系统中，口蹄疫疫苗标准剂量为1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量；1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量通过病毒含量体现。
不同的动物和不同的口蹄疫疫苗，1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量的体积和病毒含量不同，具体如下：
每头牛1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积一般为1.0ml或2.0ml；
每头猪1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积为体重10～25kg，每头接种1.0ml；25kg以上，每头接种2.0ml；
每只羊1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积为1.0ml；
灭活前每0.1ml口蹄疫疫苗中各病毒含量均大于等于107.0LD50或均大于等于107.0TCID50。
上述系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装剂量为1/5-1倍该口蹄疫疫苗的标准剂量；
所述口蹄疫疫苗的无针注射剂量为1/5-1倍该口蹄疫疫苗标准剂量。
上述系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装剂量为1/5-1/3倍该口蹄疫疫苗的标准剂量；
所述口蹄疫疫苗的无针注射剂量为1/5-1/3倍该口蹄疫疫苗标准剂量。
1/5-1倍口蹄疫疫苗的标准剂量为口蹄疫疫苗肌肉注射剂量或病毒含量的的1/5-1倍。
上述系统中，
所述口蹄疫疫苗为单价口蹄疫疫苗或多价口蹄疫疫苗；
所述多价口蹄疫疫苗为多种口蹄疫疫苗联合组成；
每种口蹄疫疫苗的灌装剂量或无针注射剂量均为小于等于该口蹄疫疫苗的标准剂量；
和/或，每种口蹄疫疫苗的灌装剂量或无针注射剂量具体均为1/5-1倍该口蹄疫疫苗的标准剂量；
和/或，每种口蹄疫疫苗的灌装剂量或无针注射剂量具体均为1/5-1/3倍该口蹄疫疫苗的标准剂量；
和/或，所述多价口蹄疫疫苗具体由O型口蹄疫疫苗、A型口蹄疫疫苗和亚洲1型口蹄疫疫苗中至少两种组成。实施例中，所述多价口蹄疫疫苗为O型、A型和亚洲1型口蹄疫疫苗中至少两种组成，具体为口蹄疫O型O/MYA98/BY/2010株、亚洲1型Asia1/JSL/ZK/06和A型Re-A/WH/09株病毒3株灭活得到的疫苗，购买自金宇宝灵生物药品有限公司的口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗；
上述系统中，所述口蹄疫疫苗为无佐剂口蹄疫疫苗或由口蹄疫疫苗抗原和佐剂组成的疫苗，
所述口蹄疫疫苗抗原或所述无佐剂口蹄疫疫苗均为病毒灭活疫苗、病毒裂解疫苗、纳米颗粒疫苗、减毒活疫苗、合成肽疫苗、重组VLP疫苗、基因工程疫苗、基因缺失疫苗、活载体疫苗、核酸疫苗等中的任何一种或几种混合，但不限于此；
和/或，所述佐剂具体为SP01、ISA206、氢氧化铝胶、矿物油、卡波姆、Gel 01、蜂胶、黄芪多糖、ISA760VG和弗氏佐剂的一种或几种组合物，但不限于此。
上述系统中，1)所示的系统或2)所示的系统均还包括与所述灌装有口蹄疫疫苗的容器配套使用的无针注射装置；
和/或，所述无针注射装置具体为无针注射器。上述无针注射器为江苏米特公司无针注射器(例如：MG-0.1；MP-0.1)，本实施例中用的是MP-0.1。
上述口蹄疫疫苗的剂型为液体、冻干剂、粉末、乳脂或利用生物降解材料包埋的疫苗制剂等，但不限于此。
上述系统中，所述灌装有口蹄疫疫苗的容器为灌装有疫苗的无针注射安瓿，其包括：
预灌装疫苗的一管体，
一体设置于所述管体一端的一无针注射器接头，
由所述管体另一端滑动设置在所述管体内、并封闭所述管体的一动力推杆，
设置在所述无针注射器接头内的一喷射口，
易断地连接于所述动力推杆的前端的一止动杆，
可拆卸地设置在所述无针注射器接头上、并封闭所述喷射口的一密封帽，和
可拆卸地设置在所述动力推杆上、并与所述管体的入口相嵌合的一密封锁块；
其中，所述喷射口具有一止动槽，所述喷射口通过所述止动槽与所述管体内腔相连通；所述止动杆与所述止动槽相配合。
上述系统中，所述动力推杆的直径与所述管体的内径一致；所述止动杆和止动槽为锥形；所述密封帽采用嵌合结构可拆卸地设置在所述无针注射器接头上；
所述动力推杆上设置有密封锁块凹槽，所述密封锁块嵌合在所述密封锁块凹槽中，从而可拆卸地安装在所述动力推杆上；
所述密封帽采用嵌合结构可拆卸地设置在所述无针注射器接头上；所述动力推杆上设置有密封锁块凹槽，所述密封锁块嵌合在所述密封锁块凹槽中，从而可拆卸地安装在所述动力推杆上；
所述管体、无针注射器接头、喷射口和止动槽一体制造而成。
所述管体、无针注射器接头、动力推杆、喷射口和止动杆均采用优质医用级材料制成，如玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、COP或者环状聚烯烃等中的一种或几种混合制造而成，或通过共聚、接枝、交联等化学改性和/或共混、填充等物理改性进行优化的材料，但不限于此。
上述管体的长度为1.5-4cm，所述无针注射器接头的长度为0.5-2cm，所述动力推杆的长度为1.5-6cm，整个无针注射安瓿的长度为2-6cm；所述喷射口的直径为0.05-0.25mm。
上述系统中，1)所示的系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装体积为0.05-1ml；
2)所示的系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装体积为0.5-200ml；
和/或，2)所示的系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装体积具体为50-200ml；
和/或，2)所示的系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装体积具体为50-100ml；
2)所示的系统中，所述可读载体记载内容还包括所述口蹄疫疫苗的无针注射部位和所述口蹄疫疫苗的无针注射方式；
所述无针注射部位为皮内、皮下或肌肉，优选为皮内；
所述无针注射方式为多次连续免疫或单次免疫。
连续多次免疫为一管疫苗多次或多头(只)免疫，可设定相同剂量多次免疫，或设定不同剂量多次免疫。
上述系统在制备免疫动物产品中的应用也是本发明保护的范围。
上述应用中，所述动物具体为家畜，所述家畜尤其具体为牛或羊或猪。
本发明还保护一种对动物或人免疫口蹄疫疫苗的方法，为用上述系统进行免疫，免疫剂量为上述系统中的无针注射剂量。
上述方法中，免疫方式具体为多次连续免疫或单次免疫；免疫部位具体为皮内、皮下或肌肉。
本发明的疫苗可以单剂量免疫方案递送。或者，本发明的疫苗也可作为初始免疫-加强免疫的方案的基本单元递送(这意味着在第一次免疫后数周或数月内进行第二次免疫或多次免疫)。
免疫原性的特征为，与疫苗施用相关的，能够刺激机体形成特异中和抗体，或刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应。
安全性的特征为，与疫苗施用相关的副作用的局限，尤其是注射部位经无针注射装备注射后的反应减轻或缺乏。
皮肤产生免疫应答的基础为，表皮和真皮层富含朗格汉斯细胞和DC细胞，经皮免疫的抗原被这些抗原提呈细胞捕获，转移至淋巴结，从而触发T、B细胞的活化。未被捕获的抗原也可直接迁移至淋巴结，而后被DC细胞捕获并呈递给淋巴细胞。
本发明的实验证明，本发明提供的无针注射口蹄疫疫苗系统，不经过传统有针免疫注射途径，能够准确、快速、无痛地将疫苗通过无针注射器注入靶向区域，更具体是不需要大剂量抗原的途径施用疫苗，该系统预灌装疫苗的无针注射安瓿可防止二次利用，避免交叉污染的发生，免疫前疫苗预灌装，提高注射速度，精确免疫剂量并为大规模快速免疫接种提供可能。
本发明的灌装有口蹄疫疫苗的容器联合无针注射器的免疫方式是一种新型的免疫策略，通过经皮的免疫途径，只需传统有针肌肉注射剂量的1/5、1/3或更低剂量，即可诱导抗体的产生和全身免疫应答的免疫效果。
本发明证实了灌装有口蹄疫疫苗的容器与无针注射器联合应用进行免疫时，注射的准确性与安全性。组合产品在提高免疫效率，节省免疫时间的同时，为大规模快速免疫接种提供了可能。
本发明的优点还在于，灌装有口蹄疫疫苗的容器与无针注射器联合应用进行免疫时，抗原用量只需传统肌肉注射抗原用量的一部分，即可与其产生相同或更高的免疫效果。进一步说明无针免疫方式为免疫口蹄疫疫苗可供选择的理想策略。
附图说明
图1为无针注射安瓿结构示意图。
图2为应用系统中的灌装有墨汁的无针注射系统，在小鼠、大鼠、兔子皮肤内注射墨汁分布的照片。
图3为Draize scale评分标准。
图4为灌装有口蹄疫疫苗的容器与无针注射器的联合使用经皮内注射牛的DRAIZE评分。
图5为灌装有口蹄疫疫苗的容器与无针注射器的联合使用经皮内注射猪的DRAIZE评分。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述内容为本发明的示例及时说明，但不意味着因此受此限制，凡是本发明在应用过程中可能对结构的简单变换、和/或一些实施方式中实现的优点的其中一个或多个均在本申请的保护范围内。
实施例1、无针注射安瓿的制备
下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。
如图1A、图1B所示，本发明提供的预装疫苗或药品的无针注射安瓿，其包括一管体1、一无针注射器接头2、一动力推杆3、一喷射口4、一止动杆5、一密封帽6和一密封锁块7；其中，管体1用于预灌装固定精确剂量的疫苗或药品，无针注射器接头2一体设置于管体1的一端，动力推杆3由管体1的另一端滑动设置在管体1内，并封闭管体1；喷射口4设置在无针注射器接头2内，其具有一止动槽8，喷射口4通过止动槽8与管体1内腔相连通；止动杆5易断地连接于动力推杆3的前端，且止动杆5与止动槽8相配合。当动力推杆3向前运动至管体1底部，将疫苗从喷射口4释放时，止动杆5与止动槽8吻合，止动杆5与动力推杆3断开连接，并停留在止动槽8内，从而防止无针注射安瓿的重复利用。密封帽6可拆卸地设置在无针注射器接头2上，并封闭喷射口4，密封锁块7可拆卸地设置在动力推杆3上，并且与管体1的入口相嵌合；在向管体1灌装精确剂量的疫苗或药品后，将密封锁块7安装于动力推杆3的密封锁块凹槽9中，同时在无针注射器接头2上安装密封帽6，可以避免空气、细菌等与疫苗或药品接触，达到无菌要求，还可以防止意外碰触导致动力推杆移动带来的药品溢出，有利于疫苗或药品的长时间储存和运输。
上述实施例中，密封帽6采用嵌合结构可拆卸地设置在无针注射器接头2上；动力推杆3上设置有密封锁块凹槽9，密封锁块7嵌合在密封锁块凹槽9中，从而可拆卸地安装在动力推杆3上。
上述实施例中，动力推杆3的直径与管体1的内径一致。
上述实施例中，止动杆5和止动槽8为锥形。
上述实施例中，管体1的长度为1.5-4cm，无针注射器接头2的长度为0.5-2cm，动力推杆3的长度为1.5-6cm，整个无针注射安瓿的长度为2-6cm；喷射口4的直径为0.05-0.25mm。
上述实施例中，管体1内预灌装的疫苗剂量为0.02-1.0ml。
上述实施例中，管体1、无针注射器接头2、动力推杆3、喷射口4和止动杆5均采用具有良好透明性、较高韧性与刚性、耐高温、阻湿、与疫苗或药品相容性良好的优质医用级材料制成，例如玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、COP(Cycloolefin polymer，环烯烃聚合物，一种光学塑料材料)、环状聚烯烃或通过共聚、接枝、交联等化学改性和/或共混、填充等物理改性进行优化的材料。
上述实施例中，管体1、无针注射器接头2、喷射口4及止动槽8一体制造而成，强度高，制造简单方便。
上述实施例中，在疫苗或药品预灌装和无针注射安瓿的组装过程中需进行灭菌，预装疫苗或药品的无针注射安瓿的组装和包装均在无菌生产环境下进行，同时检测物理、化学和生物性能，且需经过不溶性微粒等检查。
无针注射安瓿应用时，如图1B所示，首先将未使用过的预装疫苗或药品的无针注射安瓿的密封锁块7从动力推杆3上拆卸分离，通过无针注射器接头2与无针注射器连接，再将密封帽6取下，然后将组合后的无针注射系统抵靠在患者皮肤上定位；启动无针注射器，无针注射器的动力装置驱动无针注射安瓿的动力推杆3相对于管体1运动至管体1底部，推动管体1内的疫苗从喷射口4释放，将抗原(疫苗)准确、快速、无痛地分布于靶向的皮内、皮下、肌肉和粘膜等部位，可引起相当于传统针头注射免疫全剂量抗原所达到的机体免疫保护效果。此时，与动力推杆3连接的止动杆5插入止动槽6中，顶端堵住喷射口4，并与动力推杆3断开连接；止动杆5停留在止动槽8内，防止二次抽药，二次接种必须更换新的安瓿，从而防止无针注射安瓿的重复利用。
上述各实施例仅用于说明本发明，其中各部件的结构、设置位置及其连接方式等都是可以有所变化的，凡是在本发明技术方案的基础上进行的等同变换和改进，均不应排除在本发明的保护范围之外。
实施例2、无针注射口蹄疫疫苗系统与应用1
本实施例的无针注射口蹄疫疫苗系统包括灌装有1/5-1倍口蹄疫疫苗标准剂量的无针注射安瓿和配套使用的无针注射器。
口蹄疫疫苗标准剂量为1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量；1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量通过病毒含量体现；不同的动物和不同的口蹄疫疫苗，1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量的体积和病毒含量不同，具体如下：
每头牛1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积一般为1.0ml或2.0ml；
每头猪1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积为体重10～25kg，每头接种1.0ml；25kg以上，每头接种2.0ml；
每只羊1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积为1.0ml；
灭活前每0.1ml口蹄疫疫苗中每种病毒含量均大于等于107.0LD50或均大于等于107.0TCID50。
一、无针注射口蹄疫疫苗系统的注射深度摸索
将墨汁水溶液替换疫苗灌装到实施例1制备的无针注射安瓿，得到灌装有墨汁水溶液的无针注射安瓿。
墨汁水溶液为将普通用蓝黑色墨水用孔径为0.22um的滤膜过滤，收集过滤液再用注射用水稀释得到浓度为1％的墨汁水溶液。
将灌装有0.1ml墨汁水溶液的无针注射安瓿与MIT无针注射器(江苏丞宇米特医疗科技有限公司，产品型号：MP-0.1,MG-0.1)连接，得到无针注射装置；将无针注射装置分别施用于体重16-18g之间的Balb/c小鼠和200-250g之间的SD大鼠以及2.5kg的家兔，将待注射部位剃毛，每只注射0.1ml墨汁水溶液。注射施用位置为小鼠的背部和大鼠、家兔的大腿外侧。
注射后30分钟，处死Balb/c小鼠、SD大鼠和家兔，用手术刀在注射部位皮肤划开2cm2并将皮肤与肌肉分离，进行液体分布位置及深度观察。
结果如图2所示，A、B为Balb/c小鼠经无针皮内注射，C、D为SD大鼠经无针皮内注射，E、F为家兔经无针皮内注射；可以看出，只在真皮区域发现墨汁，未在皮下区域中发现墨汁，未在肌肉区域内发现墨汁。因此本发明采用的无针注射安瓿及其配套待注射液体套盒可以将液体注射于表皮内，且无液体注射于肌肉部位。
二、无针注射口蹄疫疫苗系统的制备
无针注射口蹄疫疫苗系统包括灌装有不同剂量的口蹄疫疫苗的无针注射安瓿、MIT无针注射器(江苏丞宇米特医疗科技有限公司，产品型号：MP-0.1,MG-0.1)和说明书。
灌装有不同剂量的口蹄疫疫苗的无针注射安瓿为灌装有1/5-1倍口蹄疫疫苗标准疫苗剂量的口蹄疫疫苗的容器。
说明书记载口蹄疫疫苗的无针注射剂量为1/5-1倍口蹄疫疫苗标准疫苗剂量，无针注射部位具体为皮内，无针注射方式为单次免疫。
上述1/5-1倍口蹄疫疫苗标准疫苗剂量指1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量的病毒含量的1/5-1倍；如果是多价口蹄疫疫苗，为1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量的每种病毒含量的1/5-1倍。
1、口蹄疫病疫苗的获得
三价口蹄疫病疫苗为购买自金宇宝灵生物药品有限公司的口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗；
三价灭活口蹄疫病疫苗标准剂量为1头份三价口蹄疫病疫苗肌肉注射剂量，每头牛1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积为1.0ml；每0.2ml口蹄疫疫苗中病毒含量O型、亚洲1型、A型分别≥107.5LD50、107.0LD50、107.0LD50或O型、亚洲1型和A型1ml口蹄疫疫苗中病毒含量分别≥107.5TCID50、107.0TCID50、107.5TCID50。
三价口蹄疫病疫苗也可以按照如下方法制备：将购买自金宇宝灵生物药品有限公司的口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗破乳后提取抗原获得。
2、灌装有不同剂量的口蹄疫疫苗的无针注射安瓿
1/5-1倍口蹄疫疫苗标准疫苗剂量指1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量的各病毒含量的1/5-1倍。
以下以口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗为例进行试验：
灌装有不同剂量的三价口蹄疫疫苗的无针注射安瓿为以下三种：
灌装有剂量为1/5倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿，灌装总体积为0.2ml；
灌装有剂量为1/3倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿，灌装总体积为0.5ml；
灌装有剂量为1倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿，灌装总体积为1.0ml；
使用时将上述3种灌装有三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器(江苏丞宇米特医疗科技有限公司，产品型号：MP-0.1,MG-0.1)连接。
三、无针注射口蹄疫疫苗系统的应用
1、疫苗安全检验
1)用体重350-450g的豚鼠(购自军科院实验动物中心)2只，每只用上述二制备的3种灌装有三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器(江苏丞宇米特医疗科技有限公司，产品型号：MP-0.1,MG-0.1)连接进行皮下注射，分4点，每点0.5ml，注射总体积为2ml；连续观察7日，均未出现因注射疫苗引起的死亡或明显的局部反应或者全身反应。
2)用体重18-22g的小鼠5只，每只用上述二制备的3种三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器(江苏丞宇米特医疗科技有限公司，产品型号：MP-0.1,MG-0.1)连接进行皮下注射，注射量为0.5ml；连续观察7日，均未出现因注射疫苗引起的死亡或明显的局部反应或者全身反应。
3)用至少6月龄的健康易感牛3头，每头牛舍上表面皮内分20个点注射，每点用上述二制备的3种三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器(江苏丞宇米特医疗科技有限公司，产品型号：MP-0.1,MG-0.1)连接进行皮下注射，注射量为0.1ml，逐日观察至少4天，之后，每头牛肌肉注射疫苗6.0ml,继续逐日观察6天，均不出现口蹄疫症状或明显的因注射疫苗引起的毒性反应。
2、疫苗无菌检验
对灌装有三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿分别按《中国兽药典》进行无菌检验，无菌生长。
3、疫苗免疫效果检测
1)免疫
经查无口蹄疫血清抗体的敏感成年黄牛114头，除去6头空白对照组，其余108头分别随机分为无针注射组1和有针注射组2，每组54头；将组1和组2又进一步分为A,B,C三个小组，每小组18头黄牛；A,B,C三组的剂量分别为1/5倍标准剂量、1/3倍标准剂量、或1倍标准剂量。
组1：采用上述二制备的灌装有三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器连接，进行皮内免疫，免疫方式为以每剂0.2ml(可多点注射)的体积施用于颈部区域中，每个小组分别为无针A组(灌装有剂量为1/5倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿)、无针B组(灌装有剂量为1/3倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿)、无针C组(灌装有剂量为1倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿)。
组2：采用传统0.5mm*20mm为规格的有针注射器进行肌肉免疫三价灭活口蹄疫病疫苗，免疫方式为以每剂1.0ml的体积施用于颈部区域中，每个小组分别为有针A组(剂量为1/5头份)；有针B组(剂量为1/3头份)、有针C组(剂量为1头份)。
空白对照组：采用传统有针肌肉注射方式免疫PBS，免疫方式为以每剂1.0ml的体积施用于颈部区域中。2)效力检验：
每组又分为a,b,c三个小组进行攻毒：
(1)O型病毒强毒攻毒实验部分
将A组、B组、C组和空白对照组免疫后21天，用牛O型口蹄疫病毒强毒(O/MYA98/BY/2010株【专利公开号：CN 105296434A】,滴度为104ID50)攻毒,每头牛舌上表面两侧分两点皮内注射牛O型病毒强毒2个点，每点0.1ml；观察10天，对照牛均应至少3蹄出现水疱或溃疡。免疫牛仅在舌面出现水疱或溃疡，而其它部位无病变时判为保护，除舌面以外任一部位出现典型口蹄疫水疱或溃疡时判为不保护。具体见表1。
(2)A型病毒强毒攻毒实验部分
将A组、B组、C组和空白对照组免疫后21天，用A型口蹄疫病毒强毒(A型AF/72株【专利公开号：CN 101130075A】(滴度为104ID50)攻毒,每头牛舌上表面两侧分两点皮内注射牛A型病毒强毒2个点，每点0.1ml,观察10天，对照牛均应至少3蹄出现水疱或溃疡。免疫牛仅在舌面出现水疱或溃疡，而其它部位无病变时判为保护，除舌面以外任一部位出现典型口蹄疫水疱或溃疡时判为不保护。具体见表2。
表1为O型病毒强毒攻毒实验部分
表2为A型病毒强毒攻毒实验部分
(3)亚洲1型病毒强毒攻毒实验部分
将A组、B组、C组和空白对照组免疫后21天，用牛Asia-1型口蹄疫病毒强毒(亚洲1型Asia1/JX/KLAMY/04【专利公开号：CN 101130075A】(滴度为104ID50)攻毒,每头牛舌上表面两侧分两点皮内注射牛Asia-1型病毒强毒2个点，每点0.1ml。观察10天，对照牛均应至少3蹄出现水疱或溃疡。免疫牛仅在舌面出现水疱或溃疡，而其它部位无病变时判为保护，除舌面以外任一部位出现典型口蹄疫水疱或溃疡时判为不保护。具体见表3。
表3为Asia-1型病毒强毒攻毒实验部分
由表1、表2、表3可以看出，无针A组和无针B组无针注射安瓿及其配套口蹄疫疫苗系统接种的保护率明显高于经传统有针注射器经肌肉注射有针A组和有针B组的保护率。
4、无针注射口蹄疫疫苗系统安全性评价——DRAIZE评分1
在应用无针注射口蹄疫疫苗系统免疫黄牛后的7天内，每天观察注射部位的皮肤损伤情况。并根据损伤情况及程度进行评分。评分标准如图3所示。0分：没有红斑，未见水肿；1分：轻微红斑，皮肤有轻微隆起，几乎难以察觉；2分：清晰红斑，可看到明显的隆起；3分：中度红斑，隆起可见明显边缘；4分：重度红斑，且有结痂及深度损伤。评分结果见图4无针皮内注射与有针肌肉注射DRAIZE评分结果相似，均在注射后三天内出现偶见的表皮擦伤和轻微的红斑。在注射后第4天症状逐渐减轻，在注射后第5天，不良反应均消失。由此表明，无针皮内注射与有针肌肉注射均具有良好的安全性。
四、无针注射口蹄疫疫苗系统的注射部位研究
无针注射口蹄疫疫苗系统可以注射皮内、皮下、肌肉注射。
口蹄疫病疫苗也可以按照如下方法制备：将购买自金宇宝灵生物药品有限公司的口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗破乳后提取抗原，后与SP01佐剂按比例混合，得到含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗。
其中，抗原：佐剂的体积比＝1：1
佐剂：采用SP01佐剂【专利公开号：CN 102370977 A】；
将上述制备的含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗按照剂量为1倍三价灭活口蹄疫病疫苗标准剂量灌装到实施例1的无针注射安瓿中，灌装总体积为1.0ml，得到灌装有含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿。
经查无口蹄疫血清抗体的敏感成年黄牛27头，随机分为无针肌肉注射组1、有针肌肉注射组2、无针皮下注射组3、无针肌肉连续5点注射组4、无针皮下连续5点注射组5，每组5只；空白对照2只，具体如下：
组1：采用上述制备的灌装有含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器连接，进行肌肉免疫，免疫方式为以每剂1.0ml的体积施用于颈部区域中。
组2：采用传统0.5mm*20mm为规格的有针注射器进行肌肉免疫上述制备的含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗，进行肌肉免疫，免疫方式为以每剂1ml的体积施用于颈部区域中。
组3：采用上述制备的灌装有含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器连接，进行皮下免疫，免疫方式为以每剂1.0ml的体积施用于颈部皮下区域中。
组4：采用上述制备的灌装有含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器连接，进行肌肉连续5点注射,每点0.2ml，免疫方式为以总剂量1.0ml的体积施用于颈部肌肉区域中。
组5：采用上述制备的灌装有含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器连接，进行皮下连续5点注射,每点0.2ml，免疫方式为以总剂量1.0ml的体积施用于颈部皮下区域中。
免疫后21天，每头牛舌上表面两侧分两点皮内注射牛O型口蹄疫病毒强毒(O/MYA98/BY/2010株【专利公开号：CN 105296434A】,滴度为104ID50)2个点，每点0.1ml。
对照牛均应至少3蹄出现水疱或溃疡。免疫牛仅在舌面出现水疱或溃疡，而其它部位无病变时判为保护，除舌面以外任一部位出现典型口蹄疫水疱或溃疡时判为不保护。根据每组保护动物数量，计算该疫苗对攻击毒株的保护率。具体保护结果见表4。
由表4表明，无针肌肉注射、有针肌肉注射、无针皮下注射、无针肌肉连续5点注射、无针皮下连续5点注射均具有良好的保护性。
表4免疫口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗不同部位的结果
五、无针注射口蹄疫疫苗系统的疫苗佐剂研究
1、不同佐剂疫苗的制备
1)含有矿物油佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗
含有矿物油佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗为购买自金宇宝灵生物药品有限公司的含有矿物油佐剂的口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗。
2)含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗
将购买自金宇宝灵生物药品有限公司的口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗破乳后提取抗原，后与SP01佐剂按比例混合。口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗，得到含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗。
抗原：佐剂的体积比＝1：1
佐剂：采用SP01佐剂【专利公开号：CN 102370977 A】。
2、灌装有含有矿物油佐剂三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿
将上述制备的含有矿物油佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗按照剂量为1倍三价灭活口蹄疫病疫苗标准剂量灌装到实施例1的无针注射安瓿中，灌装总体积为1.0ml，得到灌装有含有矿物油佐剂三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿；
将上述制备的含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗按照剂量为1头份口蹄疫疫苗灌装到实施例1的无针注射安瓿中，灌装总体积为1.0ml，得到灌装有含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿。
3、免疫攻毒
经查无口蹄疫血清抗体的敏感成年黄牛12头，随机分为无针矿物油佐剂疫苗组1、无针SP01佐剂疫苗组2，每组5只；空白对照2只。
1)免疫
组1：采用灌装有含有矿物油佐剂三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿分别无针注射器连接，进行肌肉免疫，免疫方式为以每剂1.0ml的体积施用于颈部区域中。
组2：采用灌装有含有SP01佐剂的三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿与无针注射器连接，进行肌肉免疫，免疫方式为以每剂1.0ml的体积施用于颈部区域中。
空白对照组：采用灌装有PBS的注射安瓿与无针注射器连接，进行肌肉免疫，免疫方式为以每剂1.0ml的体积施用于颈部区域中。
2)攻毒
以O型毒株对上述1)处理后的各组牛进行攻毒：每头牛舌上表面两侧分两点皮内注射牛O型病毒强毒(O/MYA98/BY/2010株【专利公开号：CN 105296434A】,滴度为104ID50)2个点，每点0.1ml。
对照牛均应至少3蹄出现水疱或溃疡。免疫牛仅在舌面出现水疱或溃疡，而其它部位无病变时判为保护，除舌面以外任一部位出现典型口蹄疫水疱或溃疡时判为不保护。根据每组保护动物数量，计算该疫苗对攻击毒株的保护率。具体保护结果见表5。
由表5表明，无针矿物油佐剂疫苗和无针SP01佐剂疫苗均具有良好的保护性。表5为免疫不同佐剂口蹄疫O型、亚洲1型、A型三价灭活口蹄疫病疫苗的结果
实施例3无针注射口蹄疫疫苗系统与应用2
本实施例的无针注射口蹄疫疫苗系统包括灌装有1/5-1倍口蹄疫疫苗标准剂量的无针注射安瓿和配套使用的无针注射器。
口蹄疫疫苗标准剂量为1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量；1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量通过病毒含量体现；
不同的动物和不同的口蹄疫疫苗，1头份口蹄疫疫苗肌肉注射的体积和病毒含量不同，具体如下：
每头牛1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积一般为1.0ml或2.0ml；
每头猪1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积为体重10～25kg，每头接种1.0ml；25kg以上，每头接种2.0ml；
每只羊1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积为1.0ml；
灭活前每0.1ml口蹄疫疫苗中每种病毒含量均大于等于107.0LD50或均大于等于107.0TCID50。
一、无针注射口蹄疫疫苗系统的制备
无针注射口蹄疫疫苗系统包括灌装有不同剂量的口蹄疫疫苗的无针注射安瓿、MIT无针注射器(江苏丞宇米特医疗科技有限公司，产品型号：MP-0.1,MG-0.1)和说明书。
灌装有不同剂量的口蹄疫疫苗的无针注射安瓿为灌装有1/5-1倍口蹄疫疫苗标准疫苗剂量的口蹄疫疫苗的容器。
说明书记载口蹄疫疫苗的无针注射剂量为1/5-1倍口蹄疫疫苗标准疫苗剂量，无针注射部位具体为皮内，无针注射方式为单次免疫。
上述1/5-1倍口蹄疫疫苗标准疫苗剂量指1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量的病毒含量的1/5-1倍；如果是多价口蹄疫疫苗，为1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量的每种病毒含量的1/5-1倍。
1、口蹄疫病疫苗的获得
猪口蹄疫O型灭活疫苗为购买自金宇宝灵生物药品有限公司的猪口蹄疫O型灭活疫苗(OZK/93株+OR/80株)；
猪口蹄疫O型灭活疫苗标准剂量为1头份猪口蹄疫O型灭活疫苗肌肉注射剂量，每头猪1头份口蹄疫疫苗肌肉注射体积为体重10～25kg，每头接种1.0ml；25kg以上，每头接种2.0ml；。灭活前每0.1ml含灭活的猪O型口蹄病毒OZK/93株+OR/80株的口蹄疫疫苗中两种病毒含量均应大于等于2×107.0LD50或均应大于等于2×107.0TCID50。
猪口蹄疫O型灭活疫苗也可以按照如下方法制备：将购买自金宇宝灵生物药品有限公司的猪口蹄疫O型灭活疫苗破乳后提取抗原获得。
2、灌装有不同剂量的口蹄疫疫苗的无针注射安瓿
1/5-1倍口蹄疫疫苗标准疫苗剂量指1头份口蹄疫疫苗肌肉注射剂量的各病毒含量的1/5-1倍。
以下以猪口蹄疫O型灭活疫苗为例进行试验：
灌装有不同剂量的猪口蹄疫O型灭活疫苗无针注射安瓿为以下三种：
灌装有剂量为1/5倍标准剂量猪口蹄疫O型灭活疫苗的无针注射安瓿，灌装总体积为0.2ml；
灌装有剂量为1/3倍标准剂量猪口蹄疫O型灭活疫苗的无针注射安瓿，灌装总体积为0.5ml；
灌装有剂量为1倍标准剂量猪口蹄疫O型灭活疫苗的无针注射安瓿，灌装总体积为1.0ml；
使用时将上述3种灌装有猪口蹄疫O型灭活疫苗的无针注射安瓿与无针注射器(江苏丞宇米特医疗科技有限公司，产品型号：MP-0.1,MG-0.1)连接。
二、无针注射口蹄疫疫苗系统的应用
1免疫
体重40kg左右的健康易感架子猪38头,除去2空白对照组，其余36头分别随机分为无针注射组1和有针注射组2，每组18头；将组1和组2又进一步分为A,B,C三个小组，每小组6头仔猪；A,B,C三组的剂量分别为1/5倍标准剂量、1/3倍标准剂量、或1倍标准剂量。
组1：采用上述一制备的灌装有猪口蹄疫O型灭活疫苗的无针注射安瓿与无针注射器连接，进行皮内免疫，免疫方式为以每剂0.2ml(可多点注射)的体积施用于颈部区域中，每个小组分别为无针A组(灌装有剂量为1/5倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿)、无针B组(灌装有剂量为1/3倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿)、无针C组(灌装有剂量为1倍标准剂量三价灭活口蹄疫病疫苗的无针注射安瓿)。
组2：采用传统0.5mm*20mm为规格的有针注射器进行肌肉免疫猪口蹄疫O型灭活疫苗，免疫方式为以每剂2.0ml的体积施用于颈部区域中，每个小组分别为有针A组(剂量为1/5头份)；有针B组(剂量为1/3头份)、有针C组(剂量为1头份)。
空白对照组：采用传统有针肌肉注射方式免疫PBS，免疫方式为以每剂2.0ml的体积施用于颈部区域中。
2效力检验
将A组、B组、C组和空白对照组免疫后28天，每头猪耳根后肌肉注射1000个ID50/2.0ml猪O型口蹄病毒OZK/93株【专利公开号：CN 105445462A】。连续观察10日。对照猪均应至少有3蹄出现水泡或溃疡。免疫猪出现任何口蹄疫症状即判为不保护,具体见表6。
表6为攻毒实验结果
由表6可以看出，无针A组和无针B组无针注射安瓿及其配套口蹄疫疫苗系统接种的保护率明显高于经传统有针注射器经肌肉注射有针A组和有针B组的保护率。
4、无针注射口蹄疫疫苗系统安全性评价——DRAIZE评分2
在应用无针注射口蹄疫疫苗系统免疫猪后的7天内，每天观察注射部位的皮肤损伤情况。并根据损伤情况及程度进行评分。评分标准如图3所示。0分：没有红斑，未见水肿；1分：轻微红斑，皮肤有轻微隆起，几乎难以察觉；2分：清晰红斑，可看到明显的隆起；3分：中度红斑，隆起可见明显边缘；4分：重度红斑，且有结痂及深度损伤。评分结果见图5无针皮内注射与有针肌肉注射DRAIZE评分结果相似，均在注射后第1天和第2天出现偶见的表皮擦伤和轻微的红斑。且在注射后第3天擦伤逐渐消失，在注射后第4天各组出现的不良反应完全消失。由此表明，无针皮内注射与有针肌肉注射均具有良好的安全性。

Claims (10)

1.无针注射口蹄疫疫苗系统，为如下1)或2)：
1)所示的系统包括灌装有口蹄疫疫苗的容器，所述口蹄疫疫苗的灌装剂量小于等于该口蹄疫疫苗的标准剂量；
2)所示的系统包括灌装口蹄疫疫苗的容器和可读载体；所述可读载体记载内容包括：所述口蹄疫疫苗的无针注射剂量小于等于该口蹄疫疫苗标准剂量。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：
所述口蹄疫疫苗的灌装剂量为1/5-1倍该口蹄疫疫苗的标准剂量；
所述口蹄疫疫苗的无针注射剂量为1/5-1倍该口蹄疫疫苗标准剂量。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其特征在于：
所述口蹄疫疫苗的灌装剂量为1/5-1/3倍该口蹄疫疫苗的标准剂量；
所述口蹄疫疫苗的无针注射剂量为1/5-1/3倍该口蹄疫疫苗标准剂量。
4.根据权利要求1-3中任一所述的系统，其特征在于：
所述口蹄疫疫苗为单价口蹄疫疫苗或多价口蹄疫疫苗；
所述多价口蹄疫疫苗为多种口蹄疫疫苗联合组成；
每种口蹄疫疫苗的灌装剂量或无针注射剂量均为小于等于该口蹄疫疫苗的标准剂量；
和/或，每种口蹄疫疫苗的灌装剂量或无针注射剂量具体均为1/5-1倍该口蹄疫疫苗的标准剂量；
和/或，每种口蹄疫疫苗的灌装剂量或无针注射剂量具体均为1/5-1/3倍该口蹄疫疫苗的标准剂量；
和/或，所述多价口蹄疫疫苗具体由O型口蹄疫疫苗、A型口蹄疫疫苗和亚洲1型口蹄疫疫苗中至少两种组成。
5.根据权利要求1-4中任一所述的系统，其特征在于：所述口蹄疫疫苗为无佐剂口蹄疫疫苗或由口蹄疫疫苗抗原和佐剂组成的疫苗，
所述口蹄疫疫苗抗原或所述无佐剂口蹄疫疫苗均为病毒灭活疫苗、病毒裂解疫苗、纳米颗粒疫苗、减毒活疫苗、合成肽疫苗、重组VLP疫苗、基因工程疫苗、基因缺失疫苗、活载体疫苗、核酸疫苗等中的任何一种或几种混合，但不限于此；
和/或，所述佐剂具体为SP01、ISA206、氢氧化铝胶、矿物油、卡波姆、Gel 01、蜂胶、ISA760VG和弗氏佐剂的一种或几种组合物。
6.根据权利要求1-5中任一所述的系统，其特征在于：1)所示的系统或2)所示的系统均还包括与所述灌装有口蹄疫疫苗的容器配套使用的无针注射装置；
和/或，所述无针注射装置具体为无针注射器。
7.根据权利要求1-6所述的系统，其特征在于：
所述灌装有口蹄疫疫苗的容器为灌装有疫苗的一次性无针注射安瓿，其包括：
预灌装疫苗的一管体，
一体设置于所述管体一端的一无针注射器接头，
由所述管体另一端滑动设置在所述管体内、并封闭所述管体的一动力推杆，
设置在所述无针注射器接头内的一喷射口，
易断地连接于所述动力推杆的前端的一止动杆，
可拆卸地设置在所述无针注射器接头上、并封闭所述喷射口的一密封帽，和
可拆卸地设置在所述动力推杆上、并与所述管体的入口相嵌合的一密封锁块；
其中，所述喷射口具有一止动槽，所述喷射口通过所述止动槽与所述管体内腔相连通；所述止动杆与所述止动槽相配合。
8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于：
所述动力推杆的直径与所述管体的内径一致；所述止动杆和止动槽为锥形；所述密封帽采用嵌合结构可拆卸地设置在所述无针注射器接头上；
所述动力推杆上设置有密封锁块凹槽，所述密封锁块嵌合在所述密封锁块凹槽中，从而可拆卸地安装在所述动力推杆上；
所述密封帽采用嵌合结构可拆卸地设置在所述无针注射器接头上；所述动力推杆上设置有密封锁块凹槽，所述密封锁块嵌合在所述密封锁块凹槽中，从而可拆卸地安装在所述动力推杆上；
所述管体、无针注射器接头、喷射口和止动槽一体制造而成。
9.根据权利要求1-8中任一所述的系统，其特征在于：
1)所示的系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装体积为0.05-1ml；
2)所示的系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装体积为0.05-200ml；
和/或，2)所示的系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装体积具体为50-200ml；
和/或，2)所示的系统中，所述口蹄疫疫苗的灌装体积具体为50-100ml；
2)所示的系统中，所述可读载体记载内容还包括所述口蹄疫疫苗的无针注射部位和所述口蹄疫疫苗的无针注射方式；
所述无针注射部位为皮内、皮下或肌肉；
所述无针注射方式为多次连续免疫或单次免疫。
10.权利要求1-9中任一所述系统在制备免疫动物产品中的应用；
所述动物具体为家畜，所述家畜尤其具体为牛或羊或猪；
或，一种对动物或人免疫口蹄疫疫苗的方法，为用权利要求1-9中任一所述系统进行免疫，免疫剂量为权利要求1-9中任一所述系统中的无针注射剂量；免疫方式具体为多次连续免疫或单次免疫；免疫部位具体为皮内、皮下或肌肉。
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