CN105902531A - 一种抑制肝脏成纤维细胞增殖的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂，具体公开了一种抑制肝脏成纤维细胞增殖的药物组合物，其特征在于，该组合物的活性成分由化合物I和化合物II组成，该组合物中化合物I和化合物II的质量百分数分别为70％和30％，所述化合物I为Cyclomarinone，所述化合物II为Maristachones D，药理试验证明，本发明组合物可以明显抑制肝纤维化的发生和发展，可用于制备抗肝纤维化、防治肝硬化的药物，本发明属于全新的骨架类型，而且其对于肝脏成纤维细胞增殖抑制活性强，具备突出的实质性特点，同时用于抗肝脏成纤维细胞增殖显然具有显著的进步。

Description

一种抑制肝脏成纤维细胞增殖的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种抑制肝脏成纤维细胞增殖的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的动态过程，过去的20年间，肝纤维化的研究取得了长足进展，证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的。近年来陆续出现了一些抗肝纤维化治疗方法，包括化学药、生物制剂、中药与基因疗法等，但是理想的临床治疗手段仍然缺乏，目前防治肝纤维的关键是针对与肝星状细胞激活相关的环节，主要是：减轻肝损伤；抑制星状细胞激活，减少细胞外基质产生；调节细胞因子紊乱，促进活化肝星状细胞凋亡。
本发明涉及的化合物Cyclomarinone和Maristachones D是2013年发表(Almeida C，et al.,Unprecedented polyketides from a marine sponge-associated Stachylidium sp.JNat Prod，2013，76(3):322-326.)的新化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，本发明涉及的Cyclomarinone和Maristachones D组合物在制备抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的用途属于首次公开。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制肝脏成纤维细胞增殖活性的药物及其应用。
技术方案：
一种抑制肝脏成纤维细胞增殖的药物组合物，其特征在于，该组合物的活性成分由化合物I和化合物II组成，该组合物中化合物I和化合物II的质量百分数分别为70％和30％，所述化合物I为Cyclomarinone，所述化合物II为Maristachones D，所述化合物I的结构如式(I)所示，所述化合物II的结构如式(II)所示：
所述抑制肝脏成纤维细胞增殖作用的药物组合物，制备方法为将化合物I的粉末和化合物II的粉末按照质量百分数分别为70％和30％充分混合，添加辅料，制成制剂。
所述抑制肝脏成纤维细胞增殖作用的药物组合物，辅料为糊精或者淀粉。
所述抑制肝脏成纤维细胞增殖作用的药物组合物在制备抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的应用。
本发明对化合物Cyclomarinone和Maristachones D的组合物抑制肝脏成纤维细胞增殖作用进行了药理试验。活化的肝星状细胞(HSC)具有成纤维细胞特征，NIH/3T3细胞是研究药物抗肝纤维化活性常用的细胞模型。本研究以NIH/3T3成纤维细胞为靶细胞，观察发明药物对其增殖的影响。用MTT法检测的抑制细胞增殖的试验结果表明，本发明药物对NIH/3T3的细胞增殖有显著的抑制活性。结果证明化合物Cyclomarinone和Maristachones D的组合物具有抗肝纤维化作用。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Cyclomarinone和Maristachones D的制备方法参见文献(Almeida C，et al.,Unprecedented polyketides from a marine sponge-associatedStachylidium sp.J Nat Prod，2013，76(3):322-326.)
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物组合物片剂的制备：
取7克化合物Cyclomarinone和3克Maristachones D，加入糊精190克，混匀，常规压片制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物组合物胶囊剂的制备：
取7克化合物Cyclomarinone和3克Maristachones D，加入淀粉195克，混匀，装胶囊制成1000粒。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例一：采用MTT法评价本发明化合物组合物对肝纤维化的抑制作用
1、方法：NIH/3T3细胞株购自引自ATCC(American Type Culture Collection)的中科院上海细胞所细胞库。将对数生长期的亚融合的NIH/3T3细胞用0.25％胰酶消化，洗涤，离心后，用DMEM培养液(含10％FCS)制成1×104cell/ml的细胞悬液，台盼蓝染色鉴定存活率大于95％，按每孔100ul加入96孔板中，在37℃、5％CO2培养24h同步处理后，弃上清，加入含有不同稀释浓度药物(按上述实施例1方法制备的本发明组合物、单独化合物I和单独化合物II制成的对照品)的DMEM培养液(含10％FCS)200ul，培养48h，每孔加入MTT溶液孵育4h。弃去培养液，加入150ulDMSO，振荡10分钟，使结晶溶解，酶标仪490nm处读取OD值，结果以OD490表示。
2.结果：
2.1形态学观察
NIH/3T3在用药前伸展良好，折光性较弱，有方向性，呈放射状，细胞增殖的速度快；而加药物24h后，成纤维细胞数目减少，形状变得不规则，突起变短，细胞排列混乱，细胞内代谢产物增多。
表1：MTT法检测本发明药物对NIH/3T3增殖的抑制作用
注：与细胞阴性对照比较*P<0.05；**P<0.01
结果：本发明药物在10ug/ml-40ug/ml的浓度范围内对成纤维细胞NIH/3T3在10％小牛血清的刺激下的细胞增殖有显著的抑制作用。表明本发明药物体外对纤维细胞的增殖有显著抑制作用，而且效果明显优于单独化合物I和单独化合物II制成的对照品。
实验例2：本发明药物对转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的成纤维细胞增殖的抑制作用
TGF-β1是促进细胞增殖和胶原生成的强活性因子，在细胞中加入TGF-β110ng/ml刺激细胞增殖，在检测药物对TGF-β1诱导的细胞增殖的抑制作用，以分析判断本发明药物的作用机理。
表2：MTT法检测本发明药物对TGF诱导NIH/3T3增殖的抑制作用
注：*，与细胞+TGF对照P<0.05；**，与细胞+TGF对照P<0.01
结果：本发明药物在10-40ug/ml两个浓度区间内对成纤维细胞NIH/3T3在TGF-β1的诱导下的细胞增殖有显著的抑制作用。表明本发明药物体外对纤维细胞增殖的抑制作用可能是通过干预TGF信号通路实现的，而且效果明显优于单独化合物I和单独化合物II制成的对照品。
由上述实施例表明，本发明对成纤维细胞NIH/3T3在10％小牛血清的刺激下的细胞增殖有显著的抑制作用；本发明对成纤维细胞NIH/3T3在TGF-β1的诱导下的细胞增殖有显著的抑制作用。由此证明，本发明可以明显抑制肝纤维化的发生和发展，可用于制备抗肝纤维化、防治肝硬化的药物。

Claims (4)

1.一种抑制肝脏成纤维细胞增殖的药物组合物，其特征在于，该组合物的活性成分由化合物I和化合物II组成，该组合物中化合物I和化合物II的质量百分数分别为70％和30％，所述化合物I的结构如式(I)所示，所述化合物II的结构如式(II)所示：
2.如权利要求1所述抑制肝脏成纤维细胞增殖作用的药物组合物，其特征在于：制备方法为将化合物I的粉末和化合物II的粉末按照质量百分数分别为70％和30％充分混合，添加辅料，制成制剂。
3.如权利要求2所述抑制肝脏成纤维细胞增殖作用的药物组合物，其特征在于：辅料为糊精或者淀粉。
4.如权利要求1所述抑制肝脏成纤维细胞增殖作用的药物组合物在抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107652301A (zh) * 2017-09-30 2018-02-02 南京正宽医药科技有限公司 一种植物的提取方法及提取物的应用

Non-Patent Citations (2)

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