CN102861054B - Houttuynoid D在制备抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了Houttuynoid D在制备治疗肝纤维化药物的用途。药理试验证明，Houttuynoid D可以明显抑制肝纤维化的发生和发展，可用于制备抗肝纤维化、防治肝硬化的药物。本发明涉及的Houttuynoid D在制备抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肝脏成纤维细胞增殖抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于抗肝脏成纤维细胞增殖显然具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及化合物经药理试验证明可显著抑制肝纤维化的发生和发展，更具体指化合物Houttuynoid D，它可在制备抗肝纤维化药物中应用。
背景技术
肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的动态过程，表现为细胞外基质（ECM）大量合成、分泌，而降解绝对或相对不足，使ECM在肝脏内弥漫沉积。其起始于肝细胞（HC）坏死，随之是炎症反应、纤维生成介质释放，肝星状细胞（FSC）激活，最终以肝脏结缔组织成分的合成与降解明显失去平衡。肝纤维化是多种慢性肝病共同的病理过程，是影响预后的重要因素。
过去的20年间，肝纤维化的研究取得了长足进展，证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的。近年来陆续出现了一些抗肝纤维化治疗方法，包括化学药、生物制剂、中药与基因疗法等，但是理想的临床治疗手段仍然缺乏（刘平. 加强抗肝纤维化作用机制的研究. 中华肝病杂志，2005,8（13）：561）。目前防治肝纤维的关键是针对与肝星状细胞激活相关的环节，主要是：减轻肝损伤；抑制星状细胞激活，减少细胞外基质产生；调节细胞因子紊乱，促进活化肝星状细胞凋亡。
本发明涉及的化合物Houttuynoid D是一个2012年发表（Chen, S. D. et al., 2012. Houttuynoid D_E, Anti-Herpes Simplex Virus Active Flavonoids with Novel Skeletons from Houttuynia cordata. Organic Letters 14 (7), 1772–1775.）的新骨架化合物，该化合物拥有全新的骨架类型，目前的用途仅仅涉及抗单纯疱疹病毒活性（Chen, S. D. et al., 2012. Houttuynoid D_E, Anti-Herpes Simplex Virus Active Flavonoids with Novel Skeletons from Houttuynia cordata. Organic Letters 14 (7), 1772–1775.），对于本发明涉及的Houttuynoid D在制备抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肝脏成纤维细胞增殖抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于抗肝脏成纤维细胞增殖显然具有显著的进步。
发明内容
化合物Houttuynoid D经药理试验证明其能抗肝纤维化。
本发明Houttuynoid D的结构式如式（Ⅰ）所示：
本发明对Houttuynoid D抑制肝脏成纤维细胞增殖作用进行了药理试验。
成纤维细胞增殖并合成大量细胞外基质（ECM），是肝纤维化发生的重要环节。活化的肝星状细胞（HSC）具有成纤维细胞特征，NIH/3T3细胞是研究药物抗肝纤维化活性常用的细胞模型。本研究以NIH/3T3成纤维细胞为靶细胞，观察发明药物对其增殖的影响。用MTT法检测的抑制细胞增殖的试验结果表明，本发明药物对NIH/3T3的细胞增殖有显著的抑制活性。
根据药理试验结果证明Houttuynoid D具有抗肝纤维化作用。
本发明涉及的Houttuynoid D在制备抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的用途属于首次公开，由于骨架类型属于全新的骨架类型，而且其对于肝脏成纤维细胞增殖抑制活性强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于抗肝脏成纤维细胞增殖显然具有显著的进步。
具体实施方式
本发明所涉及化合物Houttuynoid D的制备方法参见文献（Chen, S. D. et al., 2012. Houttuynoid D_E, Anti-Herpes Simplex Virus Active Flavonoids with Novel Skeletons from Houttuynia cordata. Organic Letters 14 (7), 1772–1775.）。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物Houttuynoid D片剂的制备：
取20克化合物Houttuynoid D，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物Houttuynoid D胶囊剂的制备：
取20克化合物Houttuynoid D，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000片。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例1：本发明药物对成纤维细胞NIH/3T3增殖的抑制作用
一、实验方法：
NIH/3T3细胞株购自引自ATCC（American Type Culture Collection）的中科院上海细胞所细胞库。
将对数生长期的亚融合的NIH/3T3细胞用0.25%胰酶消化，洗涤，离心后，用DMEM培养液（含10%FCS）制成1×104cell/ml的细胞悬液，台盼蓝染色鉴定存活率大于95%，按每孔100 ul加入96孔板中，在37℃、5%CO2培养24h同步处理后，弃上清，加入含有不同稀释浓度药物的DMEM培养液（含10%FCS）200 ul，培养48h，每孔加入MTT溶液孵育4h。弃去培养液，加入150 ulDMSO，振荡10分钟，使结晶溶解，酶标仪490 nm处读取OD值，结果以OD490表示。
二、实验结果：
1、形态学观察
NIH/3T3在用药前伸展良好，折光性较弱，有方向性，呈放射状，细胞增殖的速度快；而加药物24h后，成纤维细胞数目减少，形状变得不规则，突起变短，细胞排列混乱，细胞内代谢产物增多。
MTT法检测本发明药物对NIH/3T3细胞增殖的抑制作用
表1：MTT法检测本发明药物对NIH/3T3增殖的抑制作用
注：*，与细胞阴性对照P<0.05；**，与细胞阴性对照P<0.01
结果：本发明药物在10 ug/ml-40 ug/ml的浓度范围内对成纤维细胞NIH/3T3在10%小牛血清的刺激下的细胞增殖有显著的抑制作用。表明本发明药物体外对纤维细胞的增殖有显著抑制作用。
实验例2：本发明药物对转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的成纤维细胞增殖的抑制作用
TGF-β1是促进细胞增殖和胶原生成的强活性因子，在细胞中加入TGF-β110ng/ml刺激细胞增殖，在检测药物对TGF-β1诱导的细胞增殖的抑制作用，以分析判断本发明药物的作用机理。
表2：MTT法检测本发明药物对TGF诱导NIH/3T3增殖的抑制作用
注：*，与细胞+TGF对照P<0.05；**，与细胞+TGF对照P<0.01
结果：本发明药物在10-40ug/ml两个浓度区间内对成纤维细胞NIH/3T3在TGF-β1的诱导下的细胞增殖有显著的抑制作用。表明本发明药物体外对纤维细胞增殖的抑制作用可能是通过干预TGF信号通路实现的。
结论：Houttuynoid D对成纤维细胞NIH/3T3在10%小牛血清的刺激下的细胞增殖有显著的抑制作用；Houttuynoid D对成纤维细胞NIH/3T3在TGF-β1的诱导下的细胞增殖有显著的抑制作用。Houttuynoid D可以用来制备抗肝纤维化药物。
Claims (1)
1.Houttuynoid D在制备抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中的应用，所述化合物Houttuynoid D结构如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
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| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: RUDONG TECHNOLOGY CENTER Free format text: FORMER OWNER: NANJING UNIVERSITY Effective date: 20141225 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210093 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 226400 NANTONG, JIANGSU PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141225 Address after: 226400 No. 66 Youyi West Road, dug Town, Rudong County, Jiangsu, Nantong Patentee after: Rudong science and Technology Center Address before: 210093 Nanjing, Gulou District, Jiangsu, No. 22 Hankou Road Patentee before: Nanjing University |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200420 Address after: No. 10, Fandi South Road, juegang Town, Rudong County, Nantong City, Jiangsu Province Patentee after: Rudong industrial and commercial information consulting service center Address before: 226400 No. 66 Youyi West Road, dug Town, Rudong County, Jiangsu, Nantong Patentee before: Rudong science and Technology Center |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211220 Address after: Fengli town Xinjian West Road, Rudong County, Nantong City, Jiangsu Province 226400 Patentee after: Rudong Wenyuan investment and Development Co., Ltd Address before: 226400 No.10 Fandi South Road, juegang Town, Rudong County, Nantong City, Jiangsu Province Patentee before: Rudong industrial and commercial information consulting service center |
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| TR01 | Transfer of patent right |