CN105878260A - 一种抗坏血酸棕榈酸酯和阿霉素的组合物脂质体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于注射给药治疗肿瘤药物的组合物脂质体制剂,尤其涉及一种复方抗坏血酸棕榈酸酯和阿霉素的组合物脂质体制备方法。通过将抗坏血酸棕榈酸酯与阿霉素组合,体内外实验均发现其可以显著增强阿霉素的抗肿瘤药效,使阿霉素在极低的剂量下就能发挥药效,经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等方式给药,特别是用于静脉注射或瘤内注射等介入给药,提高了阿霉素临床应用的有效性和安全性。本发明采用的制备方法工艺简单、成本低廉,制备得到的脂质体粒径均匀,包封率高,释药性能良好,与抗坏血酸棕榈酸酯及阿霉素的单方脂质体相比,该复合物的体外抑制肿瘤细胞生长和体内抗肿瘤增生作用得到显著增强。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于注射给药治疗肿瘤药物的组合物脂质体制剂,尤其涉及一种复方抗坏血酸棕榈酸酯和阿霉素的组合物脂质体制备方法。
背景技术
阿霉素(Doxorubicin,DOX,化学结构式见式1)是目前临床上的一线广谱抗肿瘤药,抗肿瘤机制明确,主要是抑制RNA和DNA的合成。1974年即在美国获准临床应用,用于治疗各种恶性肿瘤,如乳腺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、淋巴瘤、神经细胞瘤、急慢性白血病等。注射后广泛分布于心、肝、脾、肺、肾中,在血浆中消失迅速,且其不良反应较多,最严重的是剂量依赖性心脏毒性和神经毒性,不仅影响了患者的生存质量,而且使阿霉素的应用受到限制,这也一直是化学结构改造和新剂型研发工作的焦点。
式1.阿霉素的化学结构式
抗坏血酸棕榈酸酯(L-palmitoyl ascorbate,简称PA,化学结构式见式2)是抗坏血酸的一种脂溶性衍生物,由于棕榈酸基的植入,使其既有亲水的抗坏血酸基,又有亲油的棕榈酰酯,从而成为了一种优良的抗氧化剂。与抗坏血酸相比,其稳定性更强,具备更好的理化性质。脂溶性增强后,棕榈酰抗坏血酸进入细胞的能力增强,药效增强。前期研究已经表明抗坏血酸可以增强阿霉素的抗肿瘤作用及安全性。因此其与抗坏血酸、阿霉素或它们的组合物比较,经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等给药,特别是瘤内注射、介入给药等给药方式可以更加显著的增强阿霉素的抗肿瘤作用及安全性。而与抗坏血酸相似的是,棕榈酰抗坏血酸可以选择性的在肿瘤细胞内发挥药效,毒副作用较小。此外,疏水性的特性使得棕榈酰抗坏血酸更易于被脂质体包载,制备出缓释效果较好的脂质体。
化学结构式2.维生素C棕榈酰酯的化学结构式
抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤细胞作用的同时,亦可损伤正常细胞药物。治疗的一个关键问题是如何把药物定向输送到癌症细胞而又不损伤正常细胞。脂质体是靶向给药系统的一种新剂型,这种系统是目前药剂学最新、最有前途的给药系统。它可以将药物选择性地运送到靶点部位,发挥治疗作用,同时又不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的。
目前,关于复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素脂质体的报道较少。印度卡卡提亚大学(Kakatiya University)的Rambhau Devraj教授报道了一种抗坏血酸棕榈酸酯与阿霉素的复方脂质体制剂,其抗坏血酸棕榈酸酯∶阿霉素的比例为0.6∶1(w/w),其中抗坏血酸棕榈酸酯的含量较低,未能达到协同增效的目的;阿霉素的质量比为15%,本发明研究表明,该比例下难以将药物包裹入脂质体中,制备过程中出现明显阿霉素颗粒,无法制备出阿霉素脂质体。本发明旨在研制一种复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的脂质体,以提高阿霉素的靶向性,降低其毒副作用,应用抗坏血酸棕榈酸酯的抗肿瘤作用提高疗效。同时,本发明所采用的制备方法适合产业化推广。
发明内容
本发明的要解决的技术问题是提供一种具有良好的包封率、载药量和稳定性;并且粒径分布集中,大小分布均匀的复方棕榈酰抗坏血酸酯和阿霉素的组合物脂质体。
为解决本发明的技术问题,采用如下技术方案:
本发明的一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,包括如下各组分:阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物。
并且各组分之间的重量份比如下:
阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物=0.006~0.3∶0.06~60∶203.3~290∶96.7~9.67。
优选的阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物=0.06~0.21∶6~60∶203.3~273∶96.7~9.67。
更优选的阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物=0.06~0.12∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份:
阿霉素的重量份是0.006~0.06;0.006~0.12;0.006~0.21;0.006~0.3;0.06~0.12;0.06~0.21;0.06~0.3;0.12~0.21,0.12~0.3,0.21~0.3,0.12;
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是:0.06~3;0.06~6;0.06~15;0.06~24;0.06~60;3~6;3~15;3~24;3~60;6~15;6~24;6~60;15~24;15~60;24~60;24;
磷脂类物质的重量份是:203.3~225;203.3~250;203.3~273;203.3~290;225~250;225~273;225~290;250~275;250~290;275~290;
胆固醇类似物的重量份是96.7~75;96.7~50;96.7~27;96.7~9.67;75~50;75~27;75~9.67;50~27;50~9.67;27~9.67;
优选的磷脂类物质选自磷脂酰胆碱类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰乙醇胺类、神经鞘磷脂类中至少一种。
优选的磷脂类物质选自单链或双链磷脂;
优选的双链磷脂选自二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酸磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二软脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亚油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二软脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸、
优选的单链磷脂选自单棕榈酸磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酸磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、单肉蔻酸磷脂酰甘油、单月桂酸磷脂酰甘油、单软脂酸磷脂酰甘油、单硬脂酸磷脂酰甘油、单肉蔻酸磷脂酸、单月桂酸磷脂酸、单软脂酸磷脂酸、单硬脂酸磷脂酸、单油酸磷脂酰丝氨酸、单亚油酸磷脂酰肌醇、
优选的磷脂类物质还选自大豆磷脂、卵磷脂、心磷脂、脑磷脂中至少一种。
所述的脑磷脂可以是天然或合成的脑磷脂。
更优选的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、心磷脂中至少一种。
最优选的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂中至少一种。
优选的胆固醇类似物选自胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、谷甾醇中至少一种。
最优选的胆固醇类似物选自胆固醇。
在本发明的一个优选实施方案中,各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合:
优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇=0.06~0.21∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇=0.12∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇=0.12∶15~24∶203.3~273∶96.7~27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份:
阿霉素的重量份是0.06~0.12,0.06~0.21,0.12~0.21,0.12;
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是:6~15,6~24,15~24;
二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱的重量份是:203.3~225;203.3~250;203.3~273;225~250;225~273;250~275;
胆固醇的重量份是96.7~75;96.7~50;96.7~27;75~50;75~27;50~27;
上述优选实施方案中,最优选的各组分之间的质量份比例(或重量份比例)选自:
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇=0.12∶24∶203.3∶96.7。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇=0.12∶24∶250∶50。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇=0.12∶24∶273∶27。
在本发明的一个优选实施方案中,各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合:
优选的阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇=0.06~0.21∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
更优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇=0.12∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇=0.12∶15~24∶203.3~273∶96.7~27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份:
阿霉素的重量份是0.06~0.12,0.06~0.21,0.12~0.21,0.12;
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是:6~15,6~24,15~24;
大豆磷脂的重量份是:203.3~225;203.3~250;203.3~273;225~250;225~273;250~275;
谷甾醇的重量份是96.7~75;96.7~50;96.7~27;75~50;75~27;50~27;
上述优选实施方案中,最优选的各组分之间的质量份比例(或重量份比例)选自:
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇=0.12∶24∶203.3∶96.7。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇=0.12∶24∶250∶50。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇=0.12∶24∶273∶27。
在本发明的一个优选实施方案中,各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合:
优选的阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯=0.06~0.12∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
更优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯=0.12∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯=0.12∶15~24∶203.3~273∶96.7~27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份:
阿霉素的重量份是0.06~0.12,0.06~0.21,0.12~0.21,0.12;
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是:6~15,6~24,15~24;
二棕榈酸磷脂酰胆碱的重量份是:203.3~225;203.3~250;203.3~273;225~250;225~273;250~275;
胆固醇半琥珀酸酯的重量份是96.7~75;96.7~50;96.7~27;75~50;75~27;50~27;
上述优选实施方案中,最优选的各组分之间的质量份比例(或重量份比例)选自:
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯=0.12∶24∶203.3∶96.7。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯=0.12∶24∶250∶50。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯=0.12∶24∶ 273∶27。
在本发明的一个优选实施方案中,各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合:
优选的阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇=0.06~0.21∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
更优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇=0.12∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
最优选阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇=0.12∶15~24∶203.3~273∶96.7~27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份:
阿霉素的重量份是0.06~0.12,0.06~0.21,0.12~0.21,0.12;
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是:6~15,6~24,15~24;
大豆磷脂的重量份是:203.3~225;203.3~250;203.3~273;225~250;225~273;250~275;
胆固醇的重量份是96.7~75;96.7~50;96.7~27;75~50;75~27;50~27;
上述优选实施方案中,最优选的各组分之间的质量份比例(或重量份比例)选自:
最优选的阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇=0.12∶24∶203.3∶96.7。
最优选的阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇=0.12∶24∶250∶50。
最优选的阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇=0.12∶24∶273∶27。
本发明制备的复方棕榈酰抗坏血酸酯/多西紫杉醇的组合物脂质体,粒径为80-200nm,包封率为80%以上,阿霉素的载药量为0.002%~0.093%,抗坏血酸棕榈酸酯的载药量为0.02%~29.804%。
优选的处方为:粒径:100~200nm,包封率:>85%,PA载药量:1%~20%为合格制剂
本发明第二方面提供了一种上述复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体的制备方法,该方法包括如下步骤:
A、将处方量的抗坏血酸棕榈酸酯、阿霉素、磷脂类物质、胆固醇类似物溶解于有机溶剂中;
B、蒸发除去有机溶剂,在瓶壁内制得均匀的脂质薄膜;
C、干燥;
D、加入蒸馏水,使用超声将脂质薄膜洗下;
E、低温下探头超声,即得。
步骤A中,优选的有机溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、乙醚、四氢呋喃。更优选的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮;最优选的有机溶剂选自三氯甲烷。
步骤B中,蒸发除去有机溶剂优选采用旋转减压的方式;优选的旋转减压蒸发时的温度选自30℃~80℃;优选的温度选自50℃~75℃;更优选的温度选自65℃~75℃;最优选的温度是70℃;
步骤C中,干燥的方式:优选采用真空干燥;干燥的温度设定为30℃~90℃;温度选自40℃~90℃;优选的温度选自50℃~85℃;更优选的温度选自70℃~80℃;最优选的温度是75℃;
步骤E中,探头超声强度及时长设定为30%~90%,10s~50s,超声1~7s停1s,循环次数为1~8次。
本发明第三方面提供了一种上述复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑瘤、食管癌。
抗坏血酸棕榈酸酯∶阿霉素为10∶1~500∶1(w/w),抗坏血酸棕榈酸酯∶(磷脂+胆固醇)为0.2∶10~5∶10(w/w),磷脂∶胆固醇为2.1∶1~30∶1(w/w)。其中,在Rambhau Devraj教授报道的有关抗坏血酸棕榈酸酯与阿霉素的复方脂质体制剂文献(Journal ofMicroencapsulation,2011;28(2):142-149)中,抗坏血酸棕榈酸酯∶阿霉素的质量百分比为:6∶10(w/w),在该比例下,抗坏血酸棕榈酸酯对阿霉素的增效效果较弱,且抗坏血酸棕榈酸酯仅作为脂质体的靶头使用,而不是作为抗肿瘤药物的增敏剂使用。经我们的体外药效实验证明,抗坏血酸棕榈酸酯∶阿霉素≥10∶1(w/w)时才能够发挥较为明显的增效作用,因此本专利中抗坏血酸棕榈酸酯与阿霉素的质量比定为10∶1~500∶1(w/w)。在美国东北大学的Vladimir P.Torchilin教授报道的抗坏血酸棕榈酸酯单方脂质体和抗坏血酸棕榈酸酯与紫杉醇的复方脂质体制剂文献(Pharm Res,2012;29:375-383,European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics,2010(75):321-326)中,磷脂与胆固醇的质量比为2∶1(w/w),胆固醇的比例过高,导致脂质体微囊膜形成困难,膜不牢固易破坏从而导致包含物泄漏。因此本专利中磷脂与胆固醇的质量比定为为2.1∶1~30∶1(w/w)。且文献中抗坏血酸棕榈酸酯与(磷脂+胆固醇)的质量比>5∶10,比例过大,致使制备出的脂质体包封率低,且放置过程中维生素C棕榈酰酯容易析出,因此该专利中抗坏血酸棕榈酸酯与(磷脂+胆固醇)的质量比为0.2∶10~5∶10(w/w)。
有益技术效果
本发明的复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体具有良好的包封率、载药量和稳定性。粒径分布集中,大小分布均匀:
本发明的复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体与抗坏血酸棕榈酸酯单方脂质体及阿霉素的单方脂质体相比,药效明显增强,可以显著提高阿霉素的抗肿瘤效果,且毒性降低,安全性高。提高了阿霉素临床用药的安全性及有效性,具有重要的实际应用前景。
本发明的复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体制备方法具有工艺简便、制备成本低、工艺重现性好、实验处方和工艺可放大到生产应用等特点,因而对产业化的应用具有指导意义。
附图说明
图1.阿霉素单独作用于MCF-7和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图2.阿霉素单独作用于HepG-II和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图3.阿霉素单独作用于A549和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图4.阿霉素单独作用于SGC-7901和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图5.阿霉素单独作用于BxPC-3和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图6.阿霉素单独作用于Hela和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图7.静注2mg/kg给药后阿霉素溶液组与脂质体组在大鼠体内的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例1:一种复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体配方及其制备如下:
实验方法:所述的复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的脂质体制备工艺为:将阿霉素、抗坏血酸棕榈酸酯、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、胆固醇溶解于15mL三氯甲烷中,涡旋至完全溶解后加入500mL茄形烧瓶中,70℃旋转减压蒸发除去有机溶剂,在瓶壁内制得均匀的脂质薄膜,置于真空干燥箱中75℃下干燥过夜后,加入15mL蒸馏水,超声将脂质薄膜洗下后,冰水浴下探头超声2个循环(30%,20s,超声1s停1s),即得。
脂质体评价方法:
脂质体的粒径的测定:采用激光粒度测定仪测定。
包封率以及载药量的测定:0.3mL的复方脂质体过葡聚糖凝胶柱,用生理盐水为洗脱液,分开游离的药物和脂质体后,收集脂质体组分,用甲醇破乳定容后用HPLC进行测定,计算得复方脂质体浓度C1。另取0.3mL复方脂质体用甲醇定容到与上柱后脂质体组分相同体积,然后进样并计算得复方脂质体破乳后总浓度C0。根据以下公式计算包封率(Encapsulation Efficiency,EE%)以及载药量(Drug Loading Efficiency,DLE%):
实验结果:见表1。
表1.实施例1的实验结果
阿霉素:DOX,抗坏血酸棕榈酸酯:PA,二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱:DMPC,胆固醇:CHOL
制剂评价标准:粒径:100~200nm,包封率:>85%,PA载药量:1%~20%为合格制剂
实施例2:一种复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体配方及其制备如下:
实验方法:所述的复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的脂质体制备工艺为:将阿霉素、抗坏血酸棕榈酸酯、大豆磷脂、谷甾醇溶解于15mL三氯甲烷中,涡旋至完全溶解后加入500mL茄形烧瓶中,60℃旋转减压蒸发除去有机溶剂,在瓶壁内制得均匀的脂质薄膜,置于真空干 燥箱中35℃下干燥过夜后,加入15mL蒸馏水,超声将脂质薄膜洗下后,冰水浴下探头超声4个循环(80%,50s,超声1s停1s),即得。
实验结果:见表2。
表2.实施例2的实验结果
阿霉素:DOX,抗坏血酸棕榈酸酯:PA
制剂评价标准:粒径:100~200nm,包封率:>85%,PA载药量:1%~20%为合格制剂
实施例3:一种复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体配方及其制备如下:
实验方法:所述的复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的脂质体制备工艺为:将阿霉素、抗坏血酸棕榈酸酯、二棕榈酸磷脂酰胆碱、胆固醇半琥珀酸酯溶解于15mL三氯甲烷中,涡旋至完全溶解后加入500mL茄形烧瓶中,70℃旋转减压蒸发除去有机溶剂,在瓶壁内制得均匀的脂质薄膜,置于真空干燥箱中75℃下干燥过夜后,加入15mL蒸馏水,超声将脂质薄膜洗下后,冰水浴下探头超声6个循环(30%,60s,超声1s停1s),即得。
实验结果:见表3。
表3.实施例3的实验结果
阿霉素:DOX,抗坏血酸棕榈酸酯:PA,二棕榈酸磷脂酰胆碱:DMPC,胆固醇半琥珀酸酯:CHS
制剂评价标准:粒径:100~200nm,包封率:>85%,PA载药量:1%~20%为合格制剂
实施例4:一种复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的组合物脂质体配方及其制备如下:
实验方法:所述的复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的脂质体制备工艺为:将阿霉素、抗坏血酸棕榈酸酯、大豆磷脂、胆固醇溶解于15mL三氯甲烷中,涡旋至完全溶解后加入500mL茄形烧瓶中,70℃旋转减压蒸发除去有机溶剂,在瓶壁内制得均匀的脂质薄膜,置于真空干燥箱中65℃下干燥过夜后,加入15mL蒸馏水,超声将脂质薄膜洗下后,冰水浴下探头超声2个循环(50%,60s,超声1s停1s),即得。
实验结果:见表4。
表4.实施例4的实验结果
阿霉素:DOX,抗坏血酸棕榈酸酯:PA,胆固醇:CHOL
制剂评价标准:粒径:100~200nm,包封率:>85%,PA载药量:10%~20%为合格制剂
现有文献脂质体制备并与本专利脂质体比较
实验1
参考印度卡卡提亚大学(Kakatiya University)的Rambhau Devraj教授报道的抗坏血酸棕榈酸酯与阿霉素的复方脂质体制剂文献(Journal of Microencapsulation,2011;28(2):142-149),按该文献中报道的处方配比制备脂质体,并测定其粒径、包封率、载药量。
该文献中,磷脂95mg,胆固醇25mg,抗坏血酸棕榈酸酯15mg,阿霉素25mg,按本专利涉及的制备方法进行制备。(质量百分比为:磷脂60%,胆固醇15%,抗坏血酸棕榈酸酯10%,阿霉素15%,即抗坏血酸棕榈酸酯∶阿霉素为0.6∶1(w/w),抗坏血酸棕榈酸酯∶(磷脂+胆固醇)为1.25∶10(w/w),磷脂∶胆固醇为3.8∶1(w/w))
实验结果:制备过程中,在加入蒸馏水,超声洗脂质薄膜时,出现较大颗粒,测定结果见表5。
药理实验
实验例1:棕榈酰抗坏血酸酯与阿霉素合用对肿瘤细胞的作用
抗坏血酸棕榈酸酯对数生长期的细胞株经0.25%胰酶消化后,用含10%胎牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液,以3×103个/mL的密度接种于96孔板中,每孔加入100μL细胞悬液,置于37℃、5%CO2培养箱中无菌培养箱中培养24h,待细胞充分贴壁后,去除原有的培养液,每孔加入用培养液配制的不同浓度的阿霉素溶液50μL,再加入用用培养液配置的不同浓度抗坏血酸棕榈酸酯50μL。对照组加入含0.1%DMSO的培养液,37℃培养72h。培养结束后吸弃药液,每孔加入PBS 100μL洗去残留的药液,每孔加入含10%5mg/mL MTT工作液培养液100μL,37℃继续培养4h。吸弃上清液,每孔加入150μL DMSO,振荡10min以充分溶解结晶物,在酶标仪570nm下测定OD值,按下列公式计算给予阿霉素后肿瘤细胞的抑制率,并采用SPSS数据处理软件计算半数抑制浓度(IC50)。
根据各浓度药物的抑制率,应用SPSS统计分析软件计算半数抑制浓度IC50,并依据IC50计算阿霉素与不同浓度的抗坏血酸棕榈酸酯合用后IC50减少倍数。
PA提高了药物A的化疗作用的判断方法
IR(A+PA)>IR(A),表示PA的存在提高了药物A的化疗作用,右上角标记为▲。
协同作用判断方法
用以下的计算方法对协同作用进行判断:
IR(A+B)>IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B),药物间存在协同作用;
IR(A+B)=IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B),药物间只是简单叠加作用;
IR(A+B)<IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B),药物间存在拮抗作用;
其中IR(A+B),IR(A),IR(B)分别对应药物AB联用,A单独作用及B单独作用时的生长抑制率。
IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)的结果示为预测值,如AB联用的抑制率{IR(A+B)}大于预测值,则表示合用具有协同作用。右上角标记▲▲为具有协同作用。如抑制率为负值者记为0。
上述细胞株选自:人乳腺癌细胞株MCF-7、人肝癌细胞株HepG-II、人肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株SGC-7901、人原位胰腺腺癌细胞株BxPC-3、人宫颈癌细胞株Hela。
PA合用阿霉素对人乳腺癌细胞株MCF-7的作用结果见表1-1,表1-2和图1。
PA合用阿霉素对人肝癌细胞株HepG-II的作用结果见表2-1,表2-2和图2。
PA合用阿霉素对人肺癌细胞株A549的作用结果见表3-1,表3-2和图3。
PA合用阿霉素对人胃癌细胞株SGC-7901的作用结果见表4-1,表4-2和图4。
PA合用阿霉素对人原位胰腺腺癌细胞株BxPC-3的作用结果见表5-1,表5-2和图5。
PA合用阿霉素对人宫颈癌细胞株Hela的作用结果见表6-1,表6-2和图6。
表1-1.PA合用阿霉素对MCF-7的作用结果
注:“▲▲”表示具有协同作用;“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表1-2.阿霉素单独作用MCF-7和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注:“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表2-1.PA合用阿霉素对HepG-II的作用结果
注:“▲▲”表示具有协同作用;“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表2-1.阿霉素单独作用HepG-II和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注:“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表3-1.PA合用阿霉素对A549的作用结果
注:“▲▲”表示具有协同作用;“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表3-2.阿霉素单独作用A549和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注:“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表4-1.PA合用阿霉素对SGC-7901的作用结果
注:“▲▲”表示具有协同作用;“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表4-2.阿霉素单独作用SGC-7901和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注:“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表5-1.PA合用阿霉素对BxPC-3的作用结果
注:“▲▲”表示具有协同作用;“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表5-2.阿霉素单独作用BxPC-3和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注:“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表6-1.PA合用阿霉素对Hela的作用结果
注:“▲▲”表示具有协同作用;“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表6-2.阿霉素单独作用Hela和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注:“▲”表示PA可以提高化疗药作用
药动学实验
实验例1:复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素的脂质体与阿霉素溶液的药动学性质比较
取大鼠6只,按体重随机分成两组,每组三只大鼠,按2mg/kg剂量静注给予0.5mg/mL阿霉素溶液(大鼠编号为No.1、No.2、No.3)、复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素脂质体(其中阿霉素浓度为0.5mg/mL,大鼠编号为No.4、No.5、No.6),分别于给药前约0.25h和给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h取血,约200μL至肝素化试管中,于8000rpm离心5min,分离出血浆,于-80℃保存供测试。
实验结果:见表6~表9及附图。
表6.大鼠静注给予2mg/kg阿霉素溶液后的血药浓度(μg/L)
表7.大鼠静注给予2mg/kg阿霉素溶液后大鼠体内的药代动力学参数
表8.大鼠静注给予2mg/kg复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素脂质体后的血药浓度(μg/L)
表9.大鼠静注给予2mg/kg复方抗坏血酸棕榈酸酯/阿霉素脂质体后大鼠体内的药代动力学参数
实验结果:药动参数表明,静注给予大鼠同样剂量的阿霉素溶液和复方脂质体后,脂质体组的AUC为溶液组的4.60倍,清除率约为溶液组的1/4,表明脂质体减缓了药物释放,延长了药物的作用时间,增强了药效。
Claims (12)
1.一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,其特征在于,包括如下各组分:阿霉素、棕榈酰抗坏血酸酯、磷脂类物质和胆固醇类似物;并且各组分之间的重量份比如下:
阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物=0.006~0.3∶0.06~60∶203.3~290∶96.7~9.67。
2.根据权利要求1的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,其特征在于,阿霉素∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物=0.06~0.12∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
3.根据权利要求1或2中任一项的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,其特征在于,所述的的磷脂类物质选自磷脂酰胆碱类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂类中至少一种;
所述的胆固醇类似物选自胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、谷甾醇中至少一种。
4.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,所述的磷脂类物质选自单链或双链磷脂。
5.根据权利要求4的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,所述的双链磷脂选自二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酸磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二软脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亚油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二软脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸;
所述的单链磷脂选自单棕榈酸磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酸磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、单肉蔻酸磷脂酰甘油、单月桂酸磷脂酰甘油、单软脂酸磷脂酰甘油、单硬脂酸磷脂酰甘油、单肉蔻酸磷脂酸、单月桂酸磷脂酸、单软脂酸磷脂酸、单硬脂酸磷脂酸、单油酸磷脂酰丝氨酸、单亚油酸磷脂酰肌醇。
6.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,所述的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、心磷脂中至少一种;
所述的胆固醇类似物选自胆固醇。
7.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,其特征在于,包括如下各组分:阿霉素、抗坏血酸棕榈酸酯、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱和胆固醇;并且各组分之间的重量份比如下:
阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇=0.06~0.21∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
8.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,其特征在于,包括如下各组分:阿霉素、抗坏血酸棕榈酸酯、大豆磷脂和谷甾醇;并且各组分之间的重量份比如下:
阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇=0.06~0.21∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
9.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,其特征在于,包括如下各组分:阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯;并且各组分之间的重量份比如下:
阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯=0.06~0.12∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
10.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体,其特征在于,包括如下各组分:西紫杉醇、抗坏血酸棕榈酸酯、大豆磷脂和胆固醇;并且各组分之间的重量份比如下:
阿霉素∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇=0.06~0.21∶6~24∶203.3~273∶96.7~27。
11.权利要求1-10任一项的复方棕榈酰抗坏血酸酯/阿霉素的组合物脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
12.根据权利要求11的应用,其特征在于:所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑瘤、食管癌。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110494143A (zh) * | 2017-04-03 | 2019-11-22 | 捷克共和国科学院分子遗传学研究所 | 磷脂衍生物和它们作为药物的用途 |
CN114010801A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-02-08 | 上海理工大学 | 一种l-抗坏血酸棕榈酸酯修饰的小分子肽脂质体及其制备与应用 |
CN114081963A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-02-25 | 上海理工大学 | 一种提高活性肽生物利用度的纳米载体及其制备与应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101507708A (zh) * | 2008-03-28 | 2009-08-19 | 中国人民解放军济南军区第四○一医院 | 一种脂质体的制备方法 |
CN102552146A (zh) * | 2012-02-13 | 2012-07-11 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 表阿霉素脂质体及其制备和储存方法 |
CN104784118A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 谢辉 | 具有内化作用的酸敏感脂质体给药系统及其制备方法和应用 |
AU2016201781A1 (en) * | 2004-01-22 | 2016-04-14 | University Of Miami | Topical co-enzyme q10 formulations and methods of use |
-
2016
- 2016-04-29 CN CN201610294390.7A patent/CN105878260A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2016201781A1 (en) * | 2004-01-22 | 2016-04-14 | University Of Miami | Topical co-enzyme q10 formulations and methods of use |
CN101507708A (zh) * | 2008-03-28 | 2009-08-19 | 中国人民解放军济南军区第四○一医院 | 一种脂质体的制备方法 |
CN102552146A (zh) * | 2012-02-13 | 2012-07-11 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 表阿霉素脂质体及其制备和储存方法 |
CN104784118A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 谢辉 | 具有内化作用的酸敏感脂质体给药系统及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
RAJU JUKANTI等: "Biodistribution of ascorbyl palmitate loaded doxorubicin pegylated liposomes in solid tumor bearing mice", 《JOURNAL OF MICROENCAPSULATION》 * |
孟胜男 等主编: "《药剂学》", 31 January 2016, 中国医药科技出版社 * |
曾戎 等编著: "《生物医用仿生高分子材料》", 31 October 2010, 华南理工大学出版社 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110494143A (zh) * | 2017-04-03 | 2019-11-22 | 捷克共和国科学院分子遗传学研究所 | 磷脂衍生物和它们作为药物的用途 |
CN110494143B (zh) * | 2017-04-03 | 2022-12-20 | 捷克共和国科学院分子遗传学研究所 | 磷脂衍生物和它们作为药物的用途 |
CN114010801A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-02-08 | 上海理工大学 | 一种l-抗坏血酸棕榈酸酯修饰的小分子肽脂质体及其制备与应用 |
CN114081963A (zh) * | 2021-11-16 | 2022-02-25 | 上海理工大学 | 一种提高活性肽生物利用度的纳米载体及其制备与应用 |
CN114010801B (zh) * | 2021-11-16 | 2023-09-26 | 上海理工大学 | 一种l-抗坏血酸棕榈酸酯修饰的小分子肽脂质体及其制备与应用 |
CN114081963B (zh) * | 2021-11-16 | 2023-09-26 | 上海理工大学 | 一种提高活性肽生物利用度的纳米载体及其制备与应用 |
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