CN105859726A - 一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，该方法通过锌粉和乙酸溶液的加热反应，可对嘧啶环上的卤素进行选择性脱卤，维持嘧啶环和并环上的原取代基。该方法的操作步骤少、收率高，适用于规模化生产。

Description

一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地说涉及一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法。
背景技术
专利WO2010007116 A1(公开日2010年6月17日)公开了一种使用醋酸钯和硼氢化钠脱氯的反应方法，该方法包括如下反应：
原料和试剂：(a)NaBH4，Pd(OAc)2，BINAP(2，2-双-(二苯膦基)-1，1-联萘)，20℃。该方法使用钯催化剂，价格昂贵。而其他的脱氯方法收率都不高，因为其脱氯没有选择性。现有技术的脱氯反应大多操作繁琐、反应条件严苛且收率低下，均不适宜嘧啶并环中选择性脱卤素的大规模制备。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种高收率、成本控制的、适用于大规模制备的嘧啶并环中选择性脱卤素的方法。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，是将如下化合物II与锌粉和乙酸溶液反应获得化合物I
其中：
Hal选自Cl、Br、I；
R1选自H、卤素、C1-6的烷基胺；
环A选自被R2单取代或未取代的五元杂环；
其中R2选自卤素、C1-6直链或支链的烷基、甲酸C1-6烷基酯基、苄基、甲酸苯酯基、甲酸苄酯基、羧基、氰基、三氟甲基的任意一种。
具体地说，所述环A为
的任意一种；
本反应的机理可能为：由于嘧啶环部分2位和4位卤素处在对应碳上的电子云密度不同，嘧啶4位碳的电子云密度要远低于2位碳的电子云密度，通过与锌粉-乙酸溶液的反应使得处在4位的卤素更容易氧化发生加成反应，然后接受乙酸中的质子，发生还原消除反应实现选择性脱去卤素。
本发明锌粉通过分批加入控制在10℃～25℃，进行反应时，反应温度加热到30℃～80℃进行，反应温度优选为60℃～80℃。根据所述化合物II中Hal、R1、R2和环A的不同，以及分子量的差异，本发明方法所涉反应温度在前述反应机理的基础上，根据本领域技术人员的经验和现有技术的教导，可在一定范围内适当进行调节。
进一步地，所述化合物II、锌粉与乙酸溶液中的乙酸的摩尔比为1.0∶3.0～10.0∶4.0～10.0，优选为1.0∶4.0∶6.0。
所述乙酸溶液的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮的任意一种。
本发明的方法适用(但不限于)如下化合物的选择性脱卤。
R2为“/”即代表环A无取代基团。另外，当本发明所述五元杂环A被R2取代时，R2的多种取代方式也属于本发明的保护范围，当R2为卤素、羧基、氰基时，不可取代该五元环中杂原子上的H。本发明所述的C1-6烷基胺表示含有1到6个碳原子的直链或支链烷基胺；所述甲酸C1-6烷基酯基表示直链或支链烷基酯。
可见，基于本发明的方法可对嘧啶环上4位的卤素(主要限于Cl、Br、I)进行选择性脱卤，即使嘧啶环2位和五元杂环被卤素取代，仍可实现高收率的选择性脱卤产物。利用本方法获得的化合物I收率不少于62％，大部分化合物的收率不少于65％。
本发明所述的方法其通用操作为：将化合物II、乙酸和溶剂置于反应瓶中，将锌粉分批加入上述混合溶液中，加毕，升温反应。监测反应，将反应液降温、抽滤、浓缩、纯化(结晶/柱层析)后得化合物I。其中，此处各反应物摩尔比为优选方案，可根据实际情况进行适当调整。
有益效果：本发明提供了一种针对嘧啶并环的选择性脱卤方法，可选择性脱去嘧啶环4号位的卤素，并维持嘧啶环和并环上的原取代基。该方法的操作步骤少、收率高，适用于规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
将锌粉(3480.0g，53.2mol，4.0eq.)控制在室温(25℃)下分批加至化合物II-1(2500.0g，13.3mol，1.0eq.)的乙酸(5.0L，79.8mol，6.0eq.)与甲醇(30.0L)的混合液中，加完升温至70℃反应16小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至25℃，抽滤，滤液减压浓缩后加至30L冰水中，析出大量粉色固体，抽滤，滤饼用水洗(5L×3)，烘干，得化合物I-1类白色固体1304.0g，收率：63.86％。MS(ES+APCI)M+1＝154.8。
实施例2
将锌粉(261.56g，4.0mol，4.0eq.)于室温(20℃)下分批加至化合物II-2(300.79g，1.0mol，1.0eq.)的冰乙酸(343mL，6.0mol，6.0eq.)与乙醇(2.5L)的混合液中，加完升温至80℃反应15小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至25℃，抽滤，滤液制砂柱层析得化合物I-2为182.05g，收率：68.35％。MS(ES+APCI)M+1＝267。
实施例3
将锌粉(19.62g，0.3mol，3.0eq.)控制在室温(22℃)下分批加至化合物II-3(30.60g，0.1mol，1.0eq.)的乙酸(23.5mL，0.4mol，4.0eq.)与甲醇(180mL)的混合液中，加完升温至80℃反应15小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至25℃，抽滤，滤液制砂柱层析得化合物I-3为165.1g，收率：62.01％。MS(ES+APCI)M＝227，M+2＝229。
实施例4
将锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)于室温(15℃)下分批加至化合物II-4(27.00g，0.1mol，1.0eq.)的乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)与甲醇(250mL)的混合液中，加完升温至70℃反应16小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至25℃，抽滤，滤液制砂柱层析得化合物I-4为10.42g，收率：72.33％。MS(ES+APCI)M+1＝145。
实施例5
将化合物II-5(300.00g，1.59mol，1.0eq.)溶于甲醇(2.4L)中，控制在25℃下加入锌粉(417.34g，6.38mol，4.0eq.)和乙酸(600mL，10.49mol，6.6eq.)，升温至回流反应2小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至30℃，抽滤，以(100mL×2)的甲醇淋洗。滤液旋干，倒入2L水中，析出固体。抽滤，以(500mL×3)水洗，滤饼烘干得到化合物I-5黄色固体156.5g，收率64.12％。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)6.59-6.60(d，J＝2.72Hz，1H)，8.01-8.02(d，J＝3.04Hz，1H)，8.84(s，1H)，12.07(s，1H)。MS(ES+APCI)M+1＝154.8。
实施例6
将化合物II-6(20.20g，0.1mol，1.0eq.)溶于异丙醇(150mL)中，控制在25℃下加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)和乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)，升温至回流反应2小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至30℃，抽滤，用异丙醇淋洗2次。滤液旋干，倒入150mL冰水中，析出固体。抽滤，用水洗3次，滤饼烘干得到化合物I-6为10.61g，收率63.52％。MS(ES+APCI)M+1＝168。
实施例7
将化合物II-7(21.71g，0.1mol，1.0eq.)溶于四氢呋喃(300mL)中，加入锌粉(65.39g，1.0mol，10.0eq.)和乙酸(57.2mL，1.0mol，10.0eq.)，升温至回流反应3小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至30℃，抽滤，用四氢呋喃淋洗2次。滤液制砂柱层析得化合物I-7为12.21g，收率66.83％。MS(ES+APCI)M+1＝183。
实施例8
将化合物II-8(31.62g，0.1mol，1.0eq.)溶于乙腈(150mL)中，控制在25℃下加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)和乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)，升温至回流反应2小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至30℃，抽滤，用乙腈淋洗2次。滤液制砂柱层析得化合物I-8为14.60g，收率62.35％。MS(ES+APCI)M+1＝235。
实施例9
将化合物II-9(38.92g，0.1mol，1.0eq.)溶于丙酮(200mL)中，控制在25℃下加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)和乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)，升温至50℃反应3小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至25℃，抽滤，用丙酮淋洗2次。滤液制砂柱层析得化合物I-9为19.35g，收率65.77％。MS(ES+APCI)M+1＝311。
实施例10
将化合物II-10(34.42g，0.1mol，1.0eq.)溶于甲醇(150mL)中，控制在25℃下加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)和乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)，升温至70℃反应2小时，TLC监测反应完全。将反应液降温至25℃，抽滤，用甲醇淋洗2次。滤液制砂柱层析得化合物I-10为16.01g，收率73.34％。MS(ES+APCI)M+1＝219。
实施例11
1L单口瓶中加入化合物II-11(50.00g，172.33mmol，1.0eq.)，控制在23℃下锌粉(45.075g，689.32mmol，4.0eq.)，乙酸(100mL，1748.54mmol，10.0eq.)，甲醇(400mL)，加毕升温至回流反应1.5小时，TLC检测反应完全。将反应液直接制砂柱层析(PE∶EA＝2∶1洗脱)，得化合物I-11白色固体30.788g，收率69.87％。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)8.72(d，1H，J＝9.56Hz)，4.64-4.58(t，4H)，1.46(s，9H)。
实施例12
将化合物II-12(324.17g，1.0mol，1.0eq.)，乙酸(400mL，7.0mol，7.0eq.)和甲醇(2.5L)置于反应瓶中，于10℃下分批加入锌粉(261.56g，4.0mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应2小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-12为217.90g，收率75.21％。MS(ES+APCI)M+1＝290。
实施例13
将化合物II-13(25.80g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于25℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应4小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-13为15.48g，收率69.25％。MS(ES+APCI)M+1＝224。
实施例14
将化合物II-14(18.36g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于18℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至60℃反应4小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-14为11.30g，收率75.69％。MS(ES+APCI)M+1＝150。
实施例15
将化合物II-15(19.77g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于20℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应2小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-15为12.51g，收率76.66％。MS(ES+APCI)M+1＝164。
实施例16
将化合物II-16(33.70g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于25℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应2.5小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-16为17.75g，收率68.78％。MS(ES+APCI)M＝258，M+2＝260。
实施例17
将化合物II-17(31.52g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于23℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应3小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-17为17.15g，收率72.58％。MS(ES+APCI)M+1＝237。
实施例18
将化合物II-18(34.92g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于15℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应3.5小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-18为20.26g，收率74.24％。MS(ES+APCI)M+1＝271。
实施例19
将化合物II-19(28.51g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于20℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至30℃反应15小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-19为13.44g，收率65.18％。MS(ES+APCI)M+1＝207。
实施例20
将化合物II-20(35.72g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于22℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应5小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-20为19.44g，收率69.83％。MS(ES+APCI)M+1＝279。
实施例21
将化合物II-21(30.00g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于23℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应4小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-21为15.74g，收率71.11％。MS(ES+APCI)M+1＝222。
实施例22
将化合物II-22(34.72g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于25℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应5小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-22为16.34g，收率73.86％。MS(ES+APCI)M+1＝222。
实施例23
将化合物II-23(40.42g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于12℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应6小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-23为20.95g，收率75.26％。MS(ES+APCI)M+1＝279。
实施例24
将化合物II-24(20.51g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于25℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应3小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-24为10.79g，收率63.23％。MS(ES+APCI)M+1＝171。
实施例25
将化合物II-25(20.51g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于25℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应3小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-25为11.12g，收率63.23％。MS(ES+APCI)M+1＝171。
实施例26
将化合物II-26(20.71g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于25℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应3.5小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-26为11.61g，收率67.23％。MS(ES+APCI)M+1＝173。
实施例27
将化合物II-27(18.90g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于25℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应2小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-27为12.09g，收率78.24％。MS(ES+APCI)M+1＝155。
实施例28
将化合物II-28(18.90g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于23℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应4小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-28为11.33g，收率73.29％。MS(ES+APCI)M+1＝155。
实施例29
将化合物II-29(19.10g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于25℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应4小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-29为10.94g，收率69.87％。MS(ES+APCI)M+1＝157。
实施例30
将化合物II-30(19.10g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于22℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应4小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-30为10.42g，收率66.53％。MS(ES+APCI)M+1＝157。
实施例31
将化合物II-31(20.61g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于20℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应3小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-31为10.69g，收率62.28％。MS(ES+APCI)M+1＝172。
实施例32
将化合物II-32(19.20g，0.1mol，1.0eq.)，乙酸(34.3mL，0.6mol，6.0eq.)和甲醇(150mL)置于反应瓶中，于22℃下分批加入锌粉(26.16g，0.4mol，4.0eq.)，加毕升温至70℃反应5小时，TLC检测反应完全。降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，滤液制砂柱层析得化合物I-32为9.98g，收率63.33％。MS(ES+APCI)M+1＝158。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：将如下化合物II与锌粉和乙酸溶液反应获得化合物I
其中：
Hal选自Cl、Br、I；
R1选自H、卤素、C1-6的烷基胺；
环A选自被R2单取代或未取代的五元杂环；
其中R2选自卤素、C1-6直链或支链的烷基、甲酸C1-6烷基酯基、苄基、甲酸苯酯基、甲酸苄酯基、羧基、氰基、三氟甲基的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：所述环A包括
的任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：所述反应是加热到30℃～80℃进行。
4.根据权利要求3所述的一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：锌粉控制在10℃～25℃分批加入至反应体系。
5.根据权利要求3所述的一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：所述反应是加热到60℃～80℃进行。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：所述化合物II、锌粉与乙酸溶液中的乙酸的摩尔比为1.0∶3.0～10.0∶4.0～10.0。
7.根据权利要求6所述的一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：所述化合物II、锌粉与乙酸溶液中的乙酸的摩尔比为1.0∶4.0∶6.0。
8.根据权利要求1所述的一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：所述乙酸溶液的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮的任意一种。
9.根据权利要求7所述的一种嘧啶并环中选择性脱卤素的方法，其特征在于：利用本方法获得的化合物I收率不少于62％。
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