CN105820185B - 一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法 - Google Patents

一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105820185B
CN105820185B CN201610235556.8A CN201610235556A CN105820185B CN 105820185 B CN105820185 B CN 105820185B CN 201610235556 A CN201610235556 A CN 201610235556A CN 105820185 B CN105820185 B CN 105820185B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino acid
substitution
silicon substrate
synthetic method
silver
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201610235556.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105820185A (zh
Inventor
史炳锋
刘悦进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201610235556.8A priority Critical patent/CN105820185B/zh
Publication of CN105820185A publication Critical patent/CN105820185A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105820185B publication Critical patent/CN105820185B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Abstract

本发明公开了一种β‑硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，该合成方法以氮端氨基保护、羧基端引入8‑氨基喹啉的氨基酸和六甲基二硅烷为原料，以六甲基二硅烷为硅基化试剂，以醋酸钯为催化剂，以取代苯醌为氧化剂,以银盐和醋酸盐作为添加剂，在有机溶剂中进行硅基反应，经柱层析纯化分离，得到β‑硅基取代非天然氨基酸衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；产物的立体选择性高。

Description

一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种钯催化β-硅基取代非天然氨基酸的高效合成方法，属于导向的过渡金属催化的碳氢键活化碳硅键偶联领域。
背景技术
β-硅基取代的氨基酸衍生物是一些具有生物活性天然产物的构成片段；更重要的是，随着生物化学和药物化学的发展，该类结构出现在许多存在氨基酸或乳酸片段的药物分子或药物中间体中。最近有文献报道，将硅基引入氨基酸之后，可以促进氨基酸的亲油性和抑制蛋白质的降解。一些活性比较高的硅基化氨基酸结构如下式所示：
通过导向的过渡金属催化碳氢键活化碳硅键偶联来构筑特定位置的芳基取代基是过渡金属催化应用于合成的一大特色，但是之前的一些文献报道的都是芳环上碳氢键的硅基化反应，参见(Mita,T.；Michigami,K.；Sato,Y.Chem.-Asian J.2013,8,2970；Ihara,H.；Ueda,A.；Suginome,M.Chem.Lett.2011,40,916；Tsukada,N.；Hartwig,J.F.J.Am.Chem.Soc.2005,127,5022；Simmons,E.M.；Hartwig,J.F.Nature 2012,483,70；Li,B.-J.；Driess,M.；Hartwig,J.F.J.Am.Chem.Soc.2014,136,6586；Ghavtadze,N.；Melkonyan,F.S.；Gulevich,A.V.；Huang,C.-H.；Gevorgyan,V.Nat.Chem.2014,6,122；Kuninobu,Y.；Nakahara,T.；Takeshima,H.；Takai,K.Org.Lett.2013,15,426.；Kanyiva,K.S.；Kuninobu,Y.；Kanai,M.Org.Lett.2014,16,1968)。这些方法都涉及导向的过渡金属催化，这一类导向下的过渡金属催化碳-氢键中sp3碳氢键大部分都是局限于活性较高的碳氢键，底物适用 范围特别受限。
目前在过渡金属催化碳氢键活化芳基化领域，一方面对于sp3C-H较难活化，另一方面由于硅基试剂空间位阻较大所以反应比较困难，因此进一步开发钯催化α-氨酸类化合物β-位硅基化的合成方法，对天然产物的合成以及新药筛选等都有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、产物产率以及立体选择性高的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法。
一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
以二价钯盐作为催化剂，在氧化剂的作用下，N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺与六甲基二硅烷在有机溶剂中加热进行硅基化反应，反应完全后，经过后处理得到所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物；
反应式如下：
其中，R选自H、可取代的芳基或者烷基，PG为邻苯二甲酰基，Q为8-喹啉基；
所述的芳基上的取代基包括三氟甲基、氟、氯、甲氧基和乙酰氨基中的一个或多个。
作为优选，反应温度为120～150℃；
所述的N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺、六甲基二硅烷和催化剂的摩尔比为1：5：0.1～0.15。
当所述的R为H时，反应过程中加入酸配体作为添加剂，所述的酸配体与N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩尔比为0.1～0.2：1。
作为优选，所述的有机溶剂为甲苯、叔丁醇和四氢呋喃中的至少一种；
所述的二价钯盐为醋酸钯或三氟醋酸钯；
所述的酸配体为特戊酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、Boc-保护的亮氨酸和缬氨酸中的至少一种；
所述的氧化剂为醋酸银、碳酸银、氧化银的至少一种，所述的氧化剂 与N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩尔比为2：1。
作为优选，反应温度为120～130℃。
当所述的R为芳基或烷基时，作为优选，同时加入银盐和醋酸盐作为添加剂；
所述的银盐、醋酸盐与N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩尔比为0.4～0.6：0.4～0.6：1。
作为优选，所述的有机溶剂为苯类或醚类溶剂；
所述的氧化剂为取代苯醌，所述的取代苯醌与N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩尔比为1.5～2.0：1；
所述的二价钯盐为醋酸钯或三氟醋酸钯；
所述的银盐为醋酸银、碳酸银和氧化银中的至少一种；
所述的醋酸盐为醋酸锂。
作为进一步的优选，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环或甲苯；
所述的取代苯醌为2,6-二氯苯醌、苯醌、2,6-二甲基苯醌、2,6-二甲氧基苯醌中的至少一种
作为优选，所述的R为烷基，反应温度为140～150℃。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明的反应条件温和，反应通用性强，可以适用于各种取代基取代的底物，同时，反应的立体选择性高，得到的产物具有较高的dr值。
附图说明
图1为实施例1～12的实验结果。
具体实施方式
以下结合实施例解释说明本发明，而不是对本发明进行限制。
实施例1
在反应器中，加入0.1毫摩尔氮端用邻苯二甲酰基保护和羧基端引入8-氨基喹啉的丙氨酸、0.5毫摩尔六甲基二硅烷2、0.01毫摩尔醋酸钯催化剂、0.02毫摩尔L-N-Boc-Val-OH、2.0毫摩尔碳酸银和1毫升叔丁醇，在140℃反应12小时后结束反应进行后处理，通过硅胶柱层析得到如结构式1的β-硅基化产物3a，产率为84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(br,1H),8.74-8.70(m,2H),8.14(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.90(dd,J＝5.2,3.2 Hz,2H),7.75(dd,J＝5.2,3.2Hz,2H),7.50(d,J＝4.8Hz,2H),7.42(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.23(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),2.08(dd,J＝14.4,12.0Hz,1H),1.66(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),0.05(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.41,168.19,148.50,138.77,136.40,134.34,134.21,132.11,128.03,127.45,123.73,121.98,121.73,116.77,52.41,17.31,-1.31.
产物结构如下：
实施例2
在反应器中，加入0.1毫摩尔氮端用邻苯二甲酰基保护和羧基端引入8-氨基喹啉的L-苯丙氨酸、0.5毫摩尔六甲基二硅烷2、0.015毫摩尔醋酸钯催化剂、1.5毫摩尔2,6-二甲氧基-1,4-苯醌，0.5毫摩尔碳酸银和0.5毫摩尔醋酸锂和1毫升1,4-二氧六环，在125℃反应12小时后结束反应进行后处理，通过硅胶柱层析得到如结构式2的β-硅基化产物3b，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(br,1H),8.93(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.82-8.77(m,1H),8.14(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.69(m,2H),7.57(td,J＝5.2,2.0Hz,2H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.25-7.17(m,4H),6.95(ddd,J＝8.8,5.2,3.6Hz,1H),5.60(d,J＝13.6Hz,1H),3.89(d,J＝13.6Hz,1H),0.02(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.26,167.32,148.81,139.66,138.98,136.27,134.61,134.04,131.37,128.37,128.07,127.37,125.54,123.41,122.26,121.76,117.46,59.32,36.53,-1.88.
产物3b的结构如下式所示：
实施例3～12
操作步骤同实施例2，区别在于：按照表1改变氨基酸底物的取代基R，得到不同β-硅基化苯丙氨酸衍生物，反应式如下：
表1：实施例3～12的实验结果
a该实施例反应温度为140℃
部分产物的结构表征数据如下：
产物3e的结构式：
产物表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(br,1H),8.94(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8.79(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.4,1.6 Hz,1H),7.71-7.69(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.52-7.51(m,2H),7.46(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝7.6Hz,2H),5.57(d,J＝13.6Hz,1H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),2.14(s,3H),0.01-0.00(m,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.29,167.44,148.80,138.98,136.30,136.26,134.86,134.63,133.99,131.45,129.08,128.06,127.36,123.43,122.24,121.75,117.46,59.48,35.96,20.99,-1.88.
产物3l结构如下：
表征数据如下：dr＝3:1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(br,0.75H),10.72(br,0.25H),8.92(dd,J＝4.0,1.6Hz,0.25H),8.88(dd,J＝4.4,1.6Hz,0.75H),8.78-8.72(m,1H),8.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.75-7.70(m,2H),7.53-7.48(m,2H),7.44(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),5.00(d,J＝12.0Hz,0.75H),4.96(d,J＝12.0Hz,0.25H),2.63-2.56(m,0.25H),2.44-2.35(m,0.75H),1.19(d,J＝7.2Hz,0.75H),0.99(d,J＝7.6Hz,2.25H),0.08(s,6.75H),-0.02(s,2.25H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.53,168.26,167.67,167.47,148.72,139.00,138.94,136.28,134.56,134.52,134.42,134.37,131.89,131.72,128.07,127.40,127.36,123.80,123.76,122.09,122.06,121.74,117.27,117.16,60.67,60.08,20.02,19.67,13.17,12.60,-2.46。

Claims (7)

1.一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以二价钯盐作为催化剂，在氧化剂的作用下，N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺与六甲基二硅烷在有机溶剂中加热进行硅基化反应，反应完全后，经过后处理得到所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物；
反应式如下：
其中，R选自H、可取代的芳基或者烷基，PG为邻苯二甲酰基，Q为8-喹啉基；
所述的芳基上的取代基包括三氟甲基、氟、氯、甲氧基和乙酰氨基中的一个或多个；
所述的R为H时，加入酸配体作为添加剂，所述的酸配体与N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩尔比为0.1～0.2：1；
所述的R为芳基或烷基时，加入银盐和醋酸盐作为添加剂，所述的银盐、醋酸盐与N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩尔比为0.4～0.6：0.4～0.6：1。
2.根据权利要求1所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为120～150℃；
所述的N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺、六甲基二硅烷和催化剂的摩尔比为1：5：0.1～0.15。
3.根据权利要求1所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的R为H时：
所述的有机溶剂为甲苯、叔丁醇和四氢呋喃中的至少一种；
所述的二价钯盐为醋酸钯或三氟醋酸钯；
所述的酸配体为特戊酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、Boc-保护的亮氨酸和缬氨酸中的至少一种；
所述的氧化剂为醋酸银、碳酸银、氧化银的至少一种，所述的氧化剂与N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩尔比为2：1。
4.根据权利要求3所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为120～130℃。
5.根据权利要求1所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的R为芳基或烷基时：
所述的有机溶剂为苯类或醚类溶剂；
所述的氧化剂为取代苯醌，所述的取代苯醌与N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩尔比为1.5～2.0：1；
所述的二价钯盐为醋酸钯或三氟醋酸钯；
所述的银盐为醋酸银、碳酸银和氧化银中的至少一种；
所述的醋酸盐为醋酸锂。
6.根据权利要求5所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环或甲苯；
所述的取代苯醌为2,6-二氯苯醌、苯醌、2,6-二甲基苯醌、2,6-二甲氧基苯醌中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的R为烷基，反应温度为140～150℃。
CN201610235556.8A 2016-04-15 2016-04-15 一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法 Expired - Fee Related CN105820185B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610235556.8A CN105820185B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610235556.8A CN105820185B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105820185A CN105820185A (zh) 2016-08-03
CN105820185B true CN105820185B (zh) 2018-08-31

Family

ID=56526868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610235556.8A Expired - Fee Related CN105820185B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105820185B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108250206B (zh) * 2018-01-19 2020-08-25 浙江大学 一种联芳木脂素类化合物及其中间体的合成方法
CN112778352B (zh) * 2021-01-14 2022-09-20 南京理工大学 有机硅化合物及其合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012370A (zh) * 2012-12-26 2013-04-03 浙江大学 钯催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012370A (zh) * 2012-12-26 2013-04-03 浙江大学 钯催化合成取代苯丙氨酸及取代苯基乳酸衍生物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kyalo Stephen Kanyiva等，.Palladium-Catalyzed Direct C−H Silylation and Germanylation of Benzamides and Carboxamides.《Org. Lett.》.2014,第16卷第1968−1971页. *
Wei Li等，.Ruthenium-Catalyzed Intermolecular Direct Silylation of Unreactive C(sp3)−H Bonds.《Org. Lett.》.2016,第18卷第666−668页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105820185A (zh) 2016-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Xu et al. Site-selective alkenylation of δ-C (sp3)–H bonds with alkynes via a six-membered palladacycle
Trost et al. Isomerization of N-allyl amides to form geometrically defined di-, tri-, and tetrasubstituted enamides
Littke et al. The First General Method for Stille Cross‐Couplings of Aryl Chlorides
Lundgren et al. AP, N‐Ligand for Palladium‐Catalyzed Ammonia Arylation: Coupling of Deactivated Aryl Chlorides, Chemoselective Arylations, and Room Temperature Reactions
JP6000274B2 (ja) 気相に対する液相の高い体積比及び／又は高い圧力での、均一触媒を用いた、第一級アミンを得るための、アンモニアによる第一級アルコールの高選択的な直接アミノ化法
CN108299423B (zh) 一种二氢吡咯并2-氨基喹啉类化合物的合成方法
Lam et al. α-Nitrogen activating effect in the room temperature copper-promoted N-arylation of heteroarylcarboxamides with phenyl siloxane or p-toluylboronic acid
CN105820185B (zh) 一种β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法
Zhang et al. Palladium-catalyzed denitrogenative Hiyama cross-coupling with arylhydrazines under air
Li et al. Direct ortho-Selective C–H Functionalization of Carboxybenzyl-Protected Arylalkylamines via Ir (III)-Catalyzed C–H Activation
Peng et al. Synthesis of dihydropyrrole derivatives by a Palladium-catalyzed Heck and Suzuki cross-coupling cascade reaction
Guo et al. The air-stable and highly efficient P, N-chelated palladium (II) complexes as catalysts for the Suzuki cross-coupling reaction at room temperature
Zheng et al. Regio-and Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Amination of Monosubstituted Allylic Substrates with BocNHOMe
Ackermann et al. Thieme Chemistry Journal Awardees-Where Are They Now? Palladium-Catalyzed N-Arylation-Hydroamination Sequence for the Synthesis of Indoles with Sterically Demanding N-Substituents
Wu et al. Immobilization of copper (II) in organic-inorganic hybrid materials: A highly efficient and reusable catalyst for the classic Ullmann reaction
WO2016141826A1 (zh) 叔丁醇钾环境下合成医药中间体菲化合物的方法
Lu et al. Palladium-Catalyzed Cyanation of Aryl Bromides with Malononitrile via Carbon–Nitrile Bond Cleavage Mediated by Copper
CN105693696A (zh) 一种氨基吡唑基双吡啶及其制备方法
CN104592086B (zh) 一种通过铜盐催化制备吲哚类化合物的方法
CN111233830A (zh) 一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物及其制备方法和应用
Huang et al. Readily available phosphine–imine ligands from α-phenylethylamine for highly efficient Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation
CN104804048B (zh) N‑取代苄基氨基膦钳型环钌双膦化合物及其制备方法和应用
Zhong et al. Copper (II) Acetate Catalyzed Cross-Coupling of Pentafluorophenylboronic Acid with Amines under an Atmosphere of Oxygen
Suehiro et al. Palladium-Catalyzed (N-Oxido-2-pyridinyl) methyl Transfer from 2-(2-Hydroxyalkyl) pyridine N-Oxide to Aryl Halides by b-Carbon Elimination
CN105777538B (zh) 一种医药中间体苄基酯类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180831

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee