CN105777602A - 一种稳定的维格列汀化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及维格列汀化合物及其制备方法，本发明得到的新晶型的维格列汀，具有的优点：纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好；方法重现性好，放大到中试规模，纯度和晶型均能很好重现。本发明还涉及使用新晶型的维格列汀在制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。

Description

一种稳定的维格列汀化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及维格列汀化合物的晶体及其制备方法，本发明还涉及使用这种晶体制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。

背景技术

维格列汀（vildagliptin）是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂，2007年诺华公司获得欧盟委员会的批准，维格列汀将在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

化学名：(2S)-1-[2-[(3-羟基三环[3.3.1.1^3,7]癸-1-基)氨基]乙酰基]-2-吡咯烷甲腈（又名1-[2-(3-羟基-金刚烷-1-氨基)-乙酰基]吡咯烷-2(S)-腈）；

分子式：C₁₇H₂₅N₃O₂

分子量：303.40g/mol

其结构式如下：

在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的维格列汀杂质个数较多，杂质总量较高，放大后晶型难以重复。

令人惊奇地，本发明得到的维格列汀化合物晶型具有：纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好；在生产规模重复性好；良好的水溶解性能。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种维格列汀的化合物晶体。

本发明的另一个目的，公开了维格列汀化合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含维格列汀化合物晶体的药物组合物。

本发明还公开了维格列汀化合物晶体在制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

该维格列汀晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了维格列汀化合物晶体的制备方法，通过将维格列汀在丙酮—乙腈-氨水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。

其特征在于包括下列步骤：维格列汀加入5-8倍（重量—体积比）丙酮-乙腈-氨水=3：1-2：0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤。滤液30℃-35℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述维格列汀晶体。

在研究中，大量研究结果显示，丙酮-乙腈-氨水的比例，加入的倍数，分阶段降温都是得到本发明维格列汀晶体的保证。氨水含氨10%～15%。

同时，生成晶型形式的维格列汀的方法，需要适合工业化生产，也就是在工业规模上能获得均匀的晶型，并且很好的重现。

该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。

本发明的又一个目的，提供了包含维格列汀化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的维格列汀的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明晶体与制剂学上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明晶体）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～20％（重量）。

本发明还提供了维格列汀化合物在制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的维格列汀根据现有文献提供的方法合成，合成的维格列汀化学结构经核磁共振谱、高分辨质谱、元素分析证明化学结构是正确的。

实施例1

在100L反应釜中，加入6公斤维格列汀(纯度98.06%,HPLC)和36L的丙酮-乙腈-氨水=3：1：0.5的混合液中，加热至60℃，保温30分钟，趁热过滤。滤液30℃，保温1.5小时；再自然冷却至室温，保温2.5小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5.71公斤，纯度99.91%，溶剂残留检测符合要求。

实施例2

在100L反应釜中，加入6公斤维格列汀(纯度98.06%,HPLC)和48L的丙酮-乙腈-氨水=3：2：1的混合液中，加热至70℃，保温30分钟，趁热过滤。滤液35℃，保温1小时；再自然冷却至室温，保温2小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5.56公斤，纯度99.92%，溶剂残留检测符合要求。

使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例3

含有维格列汀的片剂

处方：维格列汀20克，N-甲基葡糖胺10克，聚乙烯吡咯烷酮21克，微晶纤维素200克，羧甲基淀粉钠150克，硬脂酸镁15克，蒸馏水适量，制成10000片。

工艺：将维格列汀和赋形剂溶于80℃蒸馏水中，加入微晶纤维素的百分之五量，混匀后真空干燥，粉碎，过100目筛，与其它物料混匀后压片。

Claims (6)

1.式（Ⅰ）的维格列汀化合物，

（Ⅰ）

所述维格列汀化合物的分子式为C₁₇H₂₅N₃O₂，其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，D值和相对强度，

2θ衍射角的误差为0.2。

2.权利要求1所述维格列汀化合物的制备方法，通过将维格列汀在丙酮—乙腈-氨水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。

3.权利要求2所述维格列汀化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：维格列汀加入5-8倍（重量—体积比）丙酮-乙腈-氨水=3：1-2：0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤；滤液30℃-35℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述维格列汀晶体。

4.一种含有权利要求1所述维格列汀化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物。

5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备片剂，胶囊。

6.权利要求1所述维格列汀化合物在制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。