CN105726508A

CN105726508A - 新型二苯乙烯苷缓控释制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN105726508A
Application number: CN201610037151.3A
Authority: CN
Inventors: 周暄宣; 王四旺; 杨倩; 谢艳华; 孙纪元
Original assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Current assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Priority date: 2016-01-12
Filing date: 2016-01-12
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2036-01-12
Also published as: CN105726508B

Abstract

本发明涉及新型二苯乙烯苷(TSG)缓控释制剂及其制备方法，具体提供一种TSG缓控释制剂，其特征在于包括如下成分：TSG 10％，乙基纤维素25?35％，聚乙烯25?35％，氯化钾4?8％，乳糖4?8％，羟丙甲基纤维素4?8％，尤特奇RL/RS3?4％，柠檬酸三乙酯3?4％，滑石粉2?4％和适量的水。本发明提供的TSG缓控释制剂能够延长药物在胃内的滞留时间，实现药物更持久的释放和吸收，进而提高药物的生物利用度。

Description

新型二苯乙烯苷缓控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，确切地说是二苯乙烯苷固体控释(缓释)制剂口服新剂型。

背景技术

缓控释制剂的药理作用持续时间要长于一般口服制剂，方便临床使用的同时减轻病人服药次数，提高病患依从性。

二苯乙烯苷全名为2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(2，3，5，4’-teterahydroxy stilbene-2-O-β-D-glucoside，TSG)又称芪多酚，属多羟基芪类化合物，植物在真菌感染、紫外线照射、机械损伤等条件下产生。TSG分子式为C₂₀H₂₂O₉，分子量为406.38；外观为白色无定形粉末，易溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等溶剂；在强酸性和强碱性溶液中不稳定；在中性及弱碱性水溶液中较稳定；耐辐射；光照下不稳定；其水溶液在高温(大于80℃)条件下不稳定。

研究发现，TSG具有多种生理活性与药用价值，已在降血脂、抗衰老、抗氧化、抑制肿瘤等方面显示出功能，这在当今日趋老龄化的社会中凸现其重要的研究和开发价值。中国专利号：99119853.0公开了名称为“一种防治心脑血管疾病的四羟基二苯乙烯苷类新化合物”的发明专利；专利号为201110196199.6公开了名为“一种二苯乙烯苷注射剂及其制备工艺”，公开了TSG可用于治疗痴呆症、脑卒中、冠心病、心绞痛等方面的用途。

药代学研究表明：TSG口服给药体内达峰时间约1小时，代谢速率较快约6小时。为有效提高TSG代谢存留时间以提高其机体内生物利用度，缓控释剂型开发具有重要价值。另外，缓控释剂型可避免活性成分物质的损失，所得药物服用后能保持恒定的释放速度。尤其是新兴水分散体，一种粒度0.01-0.10μm的聚合物乳胶粒在水中的分散体，聚合物含量为30％(w/w)，粘度低，易于喷雾包衣操作，其抗水渗透性优于用有机溶剂包衣液形成的膜，且有利于安全生产和环境保护。

发明内容

本发明的目的是提供一种固体可口服TSG缓控释制剂新剂型。前期研究表明：TSG具有上调klotho基因及蛋白水平的作用，可延缓实验动物生命周期，并提高实验动物生存质量，有效治疗多种衰老范畴疾病。将TSG及其药学上可接受的盐、酯或糖及赋形剂等可以制备成缓控释剂型内服和外用制剂，在医药保健等方面具有广泛的应用前景。

本发明提供一种TSG缓控释制剂，其特征在于包括药学有效量的TSG作为主要成分，还包括疏水骨架材料、具有调控释药速率作用的电解质、亲水凝胶、乳糖、药学上可接受的包衣材料和水。所述疏水骨架材料优选乙基纤维素、聚乙烯中的一种或两种；所述电解质优选氯化钾、氯化钠；所述亲水凝胶优选羟丙甲基纤维素；所述药学上可接受的包衣材料优选尤特奇RL/RS、柠檬酸三乙酯和滑石粉中的一种或几种。

本发明另一实施方案中提供一种TSG缓控释制剂，其特征在于包括如下成分：TSG10％，乙基纤维素25-35％，聚乙烯25-35％，氯化钾4-8％，乳糖4-8％，羟丙甲基纤维素4-8％，尤特奇RL/RS 3-4％，柠檬酸三乙酯3-4％，滑石粉2-4％和适量的水；上述百分含量为重量百分含量。

本发明提供的TSG缓控释制剂优选为片剂或胶囊剂。

本发明提供一种缓释小丸片剂或胶囊剂的制备方法，其特征在于按重量百分比称取TSG10％、乙基纤维素25-35％、聚乙烯25-35％、氯化钾4-8％、乳糖4-8％及羟丙甲基纤维素4-8％进行预混，然后将尤特奇RL/RS 3-4％、柠檬酸三乙酯3-4％和滑石粉2-4％，用适量的水制成混悬液，在高搅拌速度和高切断速度下将大部分混悬液以雾化方式喷到预混料中，然后降低搅拌速度后加入剩余混悬液，继续以低速搅拌制备得缓释小丸，结合药学上可接受的药用辅料，采用①压片包衣制成缓释小丸片剂；或者②填充胶囊，制成缓释小丸胶囊剂。

本发明的优点是：在不降低起效速率的情况下，药物作用时间长于常规制剂；血药浓度平稳，避免峰谷现象，药效稳定持久并有利于减少药物毒副作用；因延长药物释放时间，故吸收速率减慢，从而降低药物不良反应风险；减少服药次数，使用方便，明显提高患者的治疗依从性；尽管缓释剂型药物单片制剂成本提高，但由于减少了服药总剂量，实际总体医疗费用相应减少。此外，本发明提供的TSG缓控释剂对糖尿病肾病的治疗效果远优于TSG常规剂型。

附图说明

图1是缓释小丸片剂、缓释小丸胶囊剂与普通片剂的释放曲线比较(胃液)；

图2是糖尿病肾病大鼠模型中不同剂型TSG的血药浓度曲线。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1.TSG体外缓控释制剂释放度

缓释小丸片剂或胶囊剂的制备：按重量百分比称取TSG 10％、乙基纤维素25％、聚乙烯25％、氯化钾4％、乳糖8％及羟丙甲基纤维素4％进行预混，然后将尤特奇RL/RS 3％、柠檬酸三乙酯3％和滑石粉2％，用适量的水制成混悬液，在高搅拌速度和高切断速度下将大部分混悬液以雾化方式喷到预混料中，然后降低搅拌速度后加入剩余混悬液，继续以低速搅拌制备得缓释小丸，结合药学上可接受的药用辅料，采用①压片包衣制成缓释小丸片剂；或者②填充胶囊，制成缓释小丸胶囊剂。

测定TSG以上述处方制得缓控释制剂的释放曲线：精密称量TSG对照品10 mg，加甲醇制成50g/mL标准溶液，分别取1、2、3、4、5、6、7、8、9mL于25mL容量瓶中，加入溶出介质至刻度，摇匀，以1mL甲醇加9mL溶出介质为空白，在320nm处测定吸收度，得标准曲线：人工肠液标准曲线：C＝35.0021A+0.0298r＝0.9995(n＝5)。人工胃液标准曲线：C＝23.0165A4-0.0123r＝0.9996(n＝5)。

回收率试验：分别精密称取2mg、5mg、8mgTSG对照品(n＝5)于100mL容量瓶中，加入适量甲醇，使之溶解，加入溶出介质至刻度。过滤，移取8mL、5mL、2mL于25mL容量瓶中加入溶出介质至刻度，在288nm处长测定吸收度。日内每间隔1h测定1次。连续测定5d，计算日内差；日间每天测定1次，连续测定5d，计算日间差。人工胃液中回收率(97.8±1)％(n＝3)。

按2010年版药典溶出度测定方法测定TSG不同剂型释放量：转蓝转速100r/rain，采用25mm×0.8μm的微孔滤膜滤器过滤，用高效液相仪在320nm波长处测得吸收度E，计算、比较缓释小丸片剂、缓释小丸胶囊剂与普通片剂的释放曲线(见图1)。

释放度是检查缓控释制剂质量标准的重要指标。适当的药物释放曲线有利于减少病人的服药次数以增加病人对医嘱的服从性。本实验表明：本发明的TSG缓释制剂具有明显的缓释效果，能通过延长药物的机体内存留时间而提高药物生物利用度，相对于现有技术取得了有益效果。

将实施例1中各成分的比例做如下调整：TSG 10％，乙基纤维素30％，聚乙烯25％，氯化钾8％，乳糖4％，羟丙甲基纤维素5％，尤特奇RL/RS 4％，柠檬酸三乙酯3％，滑石粉3％和适量的水，制备得到的缓释片剂或胶囊剂仍能得到类似说明书附图图1中的缓释曲线即达到延长药物的机体内存留时间而提高药物生物利用度的效果；但是如果将氯化钾、乳糖的比例降低或提高(例如调整为2％或10％)，则制备得到的缓释制剂(2.5-3h即达峰值)则达不到说明书附图图1中的缓释效果。可见，本发明缓释制剂中各组分的比例对其缓释效果，起着至关重要的作用。

实施例2.TSG各剂型对四氧嘧啶诱导糖尿病肾病模型大鼠治疗作用比较

缓释小丸片剂或胶囊剂制备：按重量百分比称取TSG 10％、乙基纤维素25％、聚乙烯35％、氯化钾8％、乳糖4％及羟丙甲基纤维素4％进行预混，然后将尤特奇RL/RS 4％、柠檬酸三乙酯4％和滑石粉4％，用适量的水制成混悬液，在高搅拌速度和高切断速度下将大部分混悬液以雾化方式喷到预混料中，然后降低搅拌速度后加入剩余混悬液，继续以低速搅拌制备得缓释小丸，以缓释小丸与生理盐水制备混悬液A，备用。以等比例TSG溶入生理盐水制备TSG对照溶液B，备用。

SD大鼠，成年，雄性，体质量180-210g，50只，随机分为5组：空白组、模型组、二苯乙烯苷组(上文所述A/B备用制剂)，每组10只。空白组给予基础饲料，模型组和TSG组给予高脂饲料(88.8％基础饲料+1％胆固醇+10％猪油+0.2％胆盐)，饲养28天，第28天晚禁食过夜，第29天上午采尾血测定血糖及血脂，取样后给予模型组及TSG组一次性腹腔注射四氧嘧啶40mg/kg，空白组给予等量生理盐水。继续饲养7天后，取尾血测定血糖，血糖＞16mmoL/L则造模成功。TSG组按上述剂量灌胃给药，其他各组给予等量生理盐水对照，给药2周。末次给药2小时后，摘眼球取血，测定血清中血糖、血脂和胰岛素。

表1 TSG对四氧嘧啶诱导糖尿病肾病大鼠的治疗作用(n＝10)

注：^aP＜0.05，^bP＜0.01与空白对照组比较；^cP＜0.01与给药组A组比较；^dP＞0.01，与模型生理盐水组比较.

血糖、血脂及血清胰岛素水平是药物治疗糖尿病肾病效果的重要参数。TSG可以降低四氧嘧啶诱导的糖尿病肾病大鼠血清中血糖、血脂含量并提高血清中胰岛素水平，在一定程度上能够缓解并治疗四氧嘧啶诱导的糖尿病肾病大鼠病症。本实验表明TSG具有明显的治疗糖尿病肾病作用。TSG组血清中血糖、血脂和胰岛素水平与模型对照组有显著差异(P＜0.01)。另外，由表1中给药组A、B组间比较结果可知，TSG缓释小丸同样给药剂量下药理作用优于TSG生理盐水溶液组，由表1中^dP＞0.01，无显著差异可推测得知，该结果与TSG缓释小丸药理作用时间延长相关。

实施例3.TSG各剂型在四氧嘧啶诱导糖尿病肾病模型大鼠治疗期间血药浓度监测

缓释小丸片剂或胶囊剂制备：按重量百分比称取TSG 10％、乙基纤维素25％、聚乙烯30％、氯化钾8％、乳糖8％及羟丙甲基纤维素4％进行预混，然后将尤特奇RL/RS 4％、柠檬酸三乙酯4％和滑石粉4％，用适量的水制成混悬液，在高搅拌速度和高切断速度下将大部分混悬液以雾化方式喷到预混料中，然后降低搅拌速度后加入剩余混悬液，继续以低速搅拌制备得缓释小丸，以缓释小丸与生理盐水制备混悬液A，备用。以等比例TSG溶入生理盐水制备TSG对照溶液B，备用。

SD大鼠，成年，雄性，体质量180-210g，50只，随机分为5组：空白组、模型组、TSG组(上文所述A/B备用制剂)，每组10只。空白组给予正常饲料，模型组和TSG组给予高脂饲料(88.8％基础饲料+1％胆固醇+10％猪油+0.2％胆盐)，饲养28天，第28天晚禁食过夜，第29天上午采尾血测定血糖及血脂，取样后给予模型组及TSG组一次性腹腔注射四氧嘧啶40mg/kg，空白组给予等量生理盐水。继续饲养7天后，取尾血测定血糖，血糖＞16mmoL/L则造模成功。TSG组按上述剂量灌胃给药，模型组给予等量生理盐水对照，在给药0.5、1、2、4、6、8、12、24h时，从大鼠眼眶后静脉丛取血，以HPLC法测定TSG血药浓度，结果如图2所示。

综上试验研究证实，TSG缓释制剂释放曲线合理，能提高机体内药物存留时间以提高其生物利用度，提高治疗效果。

Claims

1.一种二苯乙烯苷(2，3，5，4’-teterahydroxy stilbene-2-O-β-D-glucoside，TSG)缓控释制剂，其特征在于包括药学有效量的TSG作为主要成分，还包括疏水骨架材料、具有调控释药速率作用的电解质、亲水凝胶、乳糖、药学上可接受的包衣材料和水。

2.权利要求1所述的TSG缓控制剂，其特征在于所述疏水骨架材料优选乙基纤维素、聚乙烯中的一种或两种；所述电解质优选氯化钾、氯化钠；所述亲水凝胶优选羟丙甲基纤维素；所述药学上可接受的包衣材料优选尤特奇RL/RS、柠檬酸三乙酯和滑石粉中的一种或几种。

3.一种TSG缓控释制剂，其特征在于包括如下成分：TSG 10％，乙基纤维素25-35％，聚乙烯25-35％，氯化钾4-8％，乳糖4-8％，羟丙甲基纤维素4-8％，尤特奇RL/RS 3-4％，柠檬酸三乙酯3-4％，滑石粉2-4％和适量的水；上述百分含量为重量百分含量。

4.权利要求1-3任一项所述的TSG缓控释制剂优选为片剂或胶囊剂。

5.一种缓释小丸片剂或胶囊剂的制备方法，其特征在于按重量百分比称取TSG 10％、乙基纤维素25-35％、聚乙烯25-35％、氯化钾4-8％、乳糖4-8％及羟丙甲基纤维素4-8％进行预混，然后将尤特奇RL/RS 3-4％、柠檬酸三乙酯3-4％和滑石粉2-4％，用适量的水制成混悬液，在高搅拌速度和高切断速度下将大部分混悬液以雾化方式喷到预混料中，然后降低搅拌速度后加入剩余混悬液，继续以低速搅拌制备得缓释小丸，结合药学上可接受的药用辅料，采用①压片包衣制成缓释小丸片剂；或者②填充胶囊，制成缓释小丸胶囊剂。