CN105726177B - 空心管状药物洗脱医疗器械 - Google Patents

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Abstract

一种空心药物洗脱医疗器械的形成方法，包括提供具有外部构件和位于外部构件腔内的核心构件的组合构件。使组合构件形成图案。在组合构件的外部构件中形成开口。加工组合构件，从外部构件的腔内除去核心构件，而不破坏外部构件，留下已形成所需图案的空心管状构件。用治疗性物质填充外部构件的腔。

Description

空心管状药物洗脱医疗器械
发明领域
本发明涉及释放治疗性物质的植入式医疗器械，和形成所述医疗器械的方法。
发明背景
植入式药物洗脱用医疗器械近期因其实现自身主要功能(例如结构性支持)的作用及其医疗性处理其植入区域的能力而趋于流行。
例如，已用药物洗脱支架预防冠状动脉中的再狭窄。药物洗脱支架可给予治疗剂，例如阻止局部侵入/激活单核细胞的消炎化合物，从而预防可引发VSMC增殖 和迁移的生长因子分泌。其它可能的抗再狭窄化合物包括抗增殖剂，例如化疗剂， 其包括雷帕霉素和紫杉醇。对于抗再狭窄用途，也提出了其它类型的药物，例如抗 血栓剂、抗氧化剂、血小板聚集抑制剂和细胞抑制剂。
类似地，在矫形器械，例如关节置换假体、骨螺栓、钉等中加入了治疗剂。放 置这样的器械引起的风险包括感染和一些类型的器械长期可能造成作为骨重建模 型的该器械界面处的骨组织损失，使得该器械之后松脱。这些矫形器械中的治疗剂 可促使和/或抑制其它组织生长，抑制对器械或对与器械连接或相邻的部件的排斥， 降低感染，减少炎症，缓解疼痛，提供维生素和/或矿物质，促进周围组织愈合， 和其它类似功能。
外科钉也已包含治疗剂，以辅助愈合，预防感染，或预防其它外科钉可能的有 害作用。也已提出了药剂，例如抗微生物剂、抗凝剂、抗血栓剂、抗血小板剂、抗 增殖剂、消炎药、降脂药、特异性生长因子拮抗剂、抗氧化剂、遗传物质、血管生 长因子、抗高血压药、放射性化合物、淋巴因子、和其它合适的药剂。
与植入式心脏复律除颤器连接的导线位于心脏内或其表面上。用这些导线传递电击，探测心脏节律，有时在需要时起搏心脏。在导线末端有螺旋缠绕的金属电极， 其置于心脏组织中，对心脏传递电刺激。发现对组织中的外源体的天然免疫反应产 生化学物质(通常是过氧化合物)，其能大幅增加金属电极的腐蚀。为了阻止这种免 疫反应和相关的腐蚀，用诸如类固醇、抗生素、抗真菌物质等的消炎药通过喷雾或 浸涂法涂覆电极。然而，在传递或插入心脏组织时，这类涂层可被破坏。另外，有 时难以递送精确剂量的药物。
可用聚合材料涂覆上述药物洗脱器械，该材料又可用药物或药物组合浸渍。一 旦医疗器械被植入目标位置，从聚合物释放药物用于治疗局部组织。通过经生物稳 定性聚合物的聚合物层扩散的过程，和/或随着生物可降解聚合物的聚合材料的降 解来释放药物。
控制从聚合材料浸渍的药物中洗脱药物的速率通常基于聚合材料的性质。然而，在洗脱过程结束时，一些情况下剩余的聚合材料与容器产生不良反应，可能导致形 成小但危险的凝块。另外，涂在医疗器械暴露表面上的药物浸渍聚合物涂层可能会 在传递过程中剥落或被破坏，从而阻止药物到达目标位点。而且，药物浸渍聚合物 涂层中要传递的药物的量受到聚合物涂层可携带的药物量和医疗器械的尺寸的限 制。还难于用聚合物涂层控制洗脱速率。
因此，需要可提高医疗器械传递的药物量、能改进药物洗脱速率控制的药物洗 脱医疗器械，和形成此类医疗器械的改良方法。
发明概述
公开了空心的药物洗脱医疗器械以及形成空心药物洗脱医疗器械的方法。在一个实施方式中，将芯线或具有外部构件和位于外部构件腔内的核心构件的组合构件 成型为医疗器械。在芯线的外部构件中形成开口。芯线接触除去核心构件但不破坏 外部构件的蚀刻剂，留下一个空心管线。用治疗性物质填充外部构件的腔。可采用 该方法的医疗器械包括支架、骨螺栓、钉、和植入式心脏复律除颤器。
附图简要说明
从下面附图所示的发明描述可明白本发明上述和其它的特征和优点。本文包含的附图构成说明书的一部分，还用于解释发明的原理，让本领域技术人员能实现和 使用本发明。附图不是按比例绘制的。
图1是本文的一个实施方式的示范性支架的示意图。
图2是沿图1中2-2线的截面图。
图3是图1支架导线末端的纵轴截面。
图4是芯线的示意图。
图5-8是截面图，显示根据本文的实施方式形成空心导线的步骤。
图9是流式图，描述根据本文实施方式形成空心导线的方法。
图10-13是纵轴截面图，显示根据本文的实施方式用两根芯线形成空心导线的 步骤。
图14是根据本文的另一个实施方式用多根空心导线形成支架的示意图。
图15-22显示了根据本文的另一个实施方式形成支架的方法。
图23是本文实施方式的空心药物洗脱骨螺栓的截面图。
图24-28是形成图23的空心药物洗脱骨螺栓的方法的截面图。
图29是本文实施方式的空心药物洗脱钉的示意图。
图30-34是形成图29的空心药物洗脱钉的方法的截面图。
图35是植入式心脏除颤器的示意图。
图36和37显示了用于植入式心脏复律除颤器的电极。
发明详述
现在参照附图描述本发明的具体实施方式，其中相似的参考编号表示相同或功能相似的元件。
支架实施方式
图1-3显示了本文公开的支架100的实施方式。具体说，从空心管线102形成 支架100。在图1所示的实施方式中，支架100形成一系列大致正弦曲线波，包括 大致直的区段106，其与弯曲区段或冠108连接，形成大致管状支架100。如图1 所示，大致正弦曲线图案形成管。在图1所示的实施方式中，所选纵向相邻的正弦 曲线的冠108可通过例如焊缝110相连。本文的发明不限于图1中所示的图案。支 架100可成型为任何适合用作支架的图案。出于非限制性目的，例如支架100可成 型为Gianturco的美国专利号4,800,082，Wiktor的美国专利号4,886,062，Wiktor 的美国专利号5,133,732，Wiktor的美国专利号5,782,903，和Boyle的美国专利号 6,136,023，以及Pinchuk的美国专利号5,019,090中公开的图案，各专利都通过引 用全文纳入本文。
如图2所示，支架100的空心导线102能使治疗物质或药物112位于空心导线 102的腔103内。虽然空心导线102如所示大致具有环形截面，空心导线102大致 在截面上可以是椭圆形或矩形。空心导线102还包括沿其长度分布的切口或开口 104，让药物102从腔103释出。开口104可仅分布在支架100基本直的区段106 上，仅分布在支架100的冠部108上，或同时分布在基本直的区段106和冠部108 上。开口104的尺寸和形状可利于控制药物112从支架100中洗脱的速率。较大尺 寸的开口104通常能实现较快的洗脱速率，而较小尺寸的开口104通常产生较慢的 洗脱速率。另外，开口104的尺寸和/或数量可沿着支架100变化，以改变支架100 不同部位处药物112从支架100洗脱的量和/速率。开口104可以是例如但不限于直径10-30μm。可仅在支架100的向外表面或外腔表面116上提供开口104，如图 2所示，仅在支架100的向内或管腔表面118上，或两面，或在沿导线102周长的 任意位置提供开口104。
导线102的末端114可闭合，如图3所示。可通过使导线102的多余材料皱缩， 密封腔103来闭合末端114。闭合末端114阻止药物114从末端114提早释放。然 而，如果药物112能被干燥，或在聚合物基质中提供，密封在衬底内(未显示)，或 以任何形式防止从末端114提早释放，就不需要闭合末端114。另外，可焊接、皱 缩末端114，或将其与导线102的其它部分连接，从而使末端114不是游离末端。 或者末端114也可以是游离末端。
图4-9显示了一种根据本文的实施方式形成空心导线支架的方法。如图9所示， 步骤200是提供一种具有外部构件和中央核心构件的导线。这类导线有时被称作芯 线，也可被称作组合构件。以外部构件102和内部或核心构件120形成本文的芯线 170，如图4所示。外部构件102成为支架100的空心导线102，因此用相同参考 编号标注。可用任何本领域已知的方法，例如但不限于填充绘制管线法，在内部构 件上挤压外部构件，或任何其它合适的方法形成芯线170。芯线和芯线成形法的例 子可见Mayer的美国专利号5,630,840，Stinson的美国专利号6,248,190，Heath的 美国专利号6,497,709，和Heath的美国专利号7,101,392，其各通过引用全文纳入 本文。
外部构件102可以是任何适合用作支架的材料。如下文所更详细解释，外部构 件102是剩余的成为空心导线102的材料。例如但不限于，外部构件102可以是不 锈钢、"MP35N"、"MP20N"、镍钛合金，例如镍钛诺(Nitinol)、镁、L605或其组合。 "MP35N"和"MP20N"是标准锻钢公司(standard Press Steel Co.,宾夕法尼亚州占金
城)的钴、镍、铬和钼合金的商标。"MP35N"由35％钴、35％镍、20％铬、和10％ 钼组成。"MP20N"由50％钴、20％镍、20％铬、和10％钼组成。外部构件102的 材料要求是生物相容，具有足够弹性能用作支架，而且能够承受如下更详细所述的 除去核心构件120的处理。
核心构件120可以是足够在芯线弯成支架形状时支持外部构件102的材料，如 下文更详细所述。核心构件120可以用比外部构件102的材料更具延性的材料制造， 或可比外部构件102具有更高的熔点。另外，核心构件120可用牺牲材料制造，其 可通过不损害外部构件102的材料的处理被除去。核心构件102的材料的例子包括 但不限于钨(W)、钼(Mo)、铌(Nb)、铼(Re)、碳(C)、锗(Ge)、硅(Si)及其合金。
芯线170的截面如图5所示。外部构件102可具有0.0025-0.010英寸的外径D1， 和0.0005英寸或以上的壁厚T，视应用而定，例如，视支架要用于何种腔或器官和 目的而定。上面列出的值仅是示例，其它直径和厚度也可用，视例如所用的材料、 所需的支架形状、和支架目的或位置而定。
根据图9，步骤210是使芯线170成形为支架图案。如上所述，支架图案可以 是图1所示的图案，或任何其它适合用导线形成的图案。另外，虽然所有步骤的顺 序并不关键，但步骤210必需在除去核心构件120之前进行，如下更详细所述。在 核心构件120还位于外部构件102内时将芯线170成形为支架形状有助于防止外部 构件102纽结或发生其它的变形。如图1所示将芯线170成形为支架形状，通常包 括使芯线170形成双直径正弦曲线图案，然后将该图案围绕在心轴外，如本领域技 术人员所知。最终结果是形成心轴的螺旋支架形状。然后将螺旋图案的所选冠部 108焊接在一起，从心轴上取下支架。
图9所示的步骤220是在外部构件102中形成开口104。可激光切割，钻出， 蚀刻或用其它方式在外部构件102中提供开口104。步骤220不需要在步骤210后 进行，也不需要在步骤230前进行，虽然优选在步骤230前进行，如下更详细所述。 如果步骤220在步骤210后进行，芯线170的截面将包括外部构件102、内部构件 120、开口104，如图6所示。
步骤230是化学蚀刻除去核心构件120。步骤230可用任何除去核心构件120， 而保留外部构件102的合适方法进行。具体说，使芯线170接触较高温度(约150 摄氏度)和低压1-6托耳下的二氟化氙(XeF2)气体，导致二氟化氙(XeF2)气体与钽 (Ta)核心构件102反应，形成TaF5和氙气，后者从腔103中排出。二氟化氙(XeF2) 气体与钨、钼、铌、铼、碳、锗和硅制造的核心构件120发生类似反应。然而，二 氟化氙(XeF2)气体不和MP35N形成的外部构件反应。因此，在步骤230结束后， 外部构件102保留而核心构件120被除去，留下图7所示的结构。如上所述，开口 104不需要在除去核心构件120前形成，只要有办法让核心构件120接触蚀刻剂。 例如，导线末端114可以是开放的，或可在外部构件102中形成临时口，使核心构件120接触蚀刻剂。
除去核心构件120后，可在外部构件102的腔103中注入药物112，如图10的 步骤240中所示。这产生了空心导线或外部构件102，在其腔103中有药物112， 药物112可同通过开口104洗脱，如图2和8所示。
支架100可常规用于身体血管，在血管成形术后支持所述血管。已知支架中洗 脱的一些药物可防止再狭窄或其它与血管成形术或支架有关的并发症。支架100 还可用于身体的其它器官或组织，以传递药物用于治疗肿瘤、炎症、神经病症、或 其它本领域技术人员了解的病症。
图10-13显示了用于形成支架的空心导线的另一个实施方式，其中第一芯线170和第二芯线170’彼此端对端连接，形成空心导线。图10-13仅显示了导线的一部分。 另外，两条以上的导线可彼此连接，形成本文所述的支架。
如图10所示，第一芯线170的远端114与第二芯线170’的近端114’连接。第 一芯线170包括第一外部构件102和第一核心构件120，其位于第一外部构件102 的第一腔103内。类似地，第二芯线170’包含第二外部构件102’和第二核心构件 120’，其位于外部构件102’的第二腔103’内。第一芯线170和第二芯线170’可通 过焊接、软焊、粘合剂、机械耦合或其它本领域技术人员已知的方法连接。
然后连接的芯线170、170’成形为支架形状，例如图1中所示的形状。在第一 芯线170的第一外部构件102中形成第一开口104，在第二芯线170'的第二外部构 件102’中形成第二开口104’，如图11所示。第一和第二开口104、104’可以是相 同尺寸和形状，或可以是不同尺寸和/或形状，视应用而定。可如上所述形成开口 104、104’。
然后使第一和第二芯线170、170′接触化学蚀刻剂，以除去第一核心构件120 和第二核心构件120’，留下第一和第二外部构件102、102’，如图12所示。化学 蚀刻剂可如上所述。
然后将第一药物112注入第一外部构件102的第一腔103中，第二药物注入第 二外部构件102’的第二腔103’中，如图13所示。第一药物112和第二药物112’ 可以是不同药物或不同浓度的同一药物，视应用而定。
连接多根导线形成支架能够使用不同药物，或在支架的不同部分可使用同一药物的不同剂量。例如图14所示的支架300可用于治疗肿瘤，其中在支架300的中 央部分382需要较高浓度的药物112，而在支架300的近和远端部分380和384需 要较低浓度的药物112。因此，将第一芯线、第二芯线、和第三芯线端对端连接(114、 114’、114”)，如上图10所示。然后连接的芯线成形为支架，例如图14中所示的 支架。第一芯线的长度适合形成近端部分380，第二芯线的长度适合形成中央部分 382，而第三芯线的长度适合形成远端部分384。在第一、第二和第三芯线的外部 构件102、102’和102”中分别形成孔104、104′、104′。芯线接触化学蚀刻剂，以除 去核心构件，如上所述，分别用药物填充各外部构件102,102′和102″。
另一种形成包括空心支杆的支架的方法如图15-22所述。先前所述的实施方式 将芯线成形为支架形状，然后除去芯线的核心或内部构件，留下成形为支架的空心 导线。如本领域技术人员所理解，还可以从空心，通常是柱状薄壁管(如所示)开始 制造支架，然后激光切割或蚀刻除去管中的材料，留下大致柱状支架。这种方法中 的支杆是管壁厚度。在该实施方式的方法中，这种支杆制成空心的，从而能填充治 疗物质。
在该实施方式中，激光切割、蚀刻或用其它方式处理如图15所示的基本柱状的 薄壁管200以除去材料，从而留下如图16所示的具有所需支杆形状的材料。然而， 管200也可用牺牲材料制造，与本文所述的芯线的核心构件材料类似。另外，管 200剩下的支杆202的尺寸和间隔可以与最终的支架的支杆不同。相反，支杆202 的尺寸和间隔可以与支架空心支杆的内腔相同，如下更详细所述。
在管200的腔204中插入内部薄壁管210，在管200外套薄壁管220，将管200 夹在管210和220之间，如图17部分所示。管210和220用最后支架所需的材料 制备。材料还必需对除去管200的处理惰性，如下所述。处理三层管，使得管210 和220的壁包围管200的支杆202，如图18所示。该方法的一个例子包括在内管 210内插入支承杆。用滚筒印刷机将三根管弯曲或压焊在一起。可用其它步骤，例 如合金化除去管材的潜在应力。
然后激光切割、蚀刻或用其它方式处理结合管以除去材料，使剩下的材料成形 为支架240，如图19所示。支架240的支杆242包括管210和220的材料形成的 外层，和管200的支杆202形成的内层，如图20所示。
然后激光切割或用其它方法在支杆242中钻出孔244，如图21所示。然后支架 240进行从支杆242除去支杆202的过程。例如如上所述，管200(和因此支杆202) 可用钨、钼、铌、铼、碳、锗、或硅制造，而内管和外管210、220可用MP35N 制造。支架240可在低压和相对较高温度下接触二氟化氙，从而使其与支杆202 反应产生气体，所述气体从孔244和在支架240中切出的口排出。二氟化氙不与 MP35N反应。因此，支杆242保留，支杆202溶解而成的空隙形成腔246。然后 可用治疗物质如上所述填充腔246。下文所述的其它材料和除去核心构件的方法可 在制造本文所述的支架的过程中使用，以从支杆242的腔246除去支杆202。
治疗物质或药物可包括但不限于抗肿瘤药、抗有丝分裂剂、消炎药、抗血小板 剂、抗凝剂、抗纤维剂、抗血栓剂、抗增殖剂、抗生素、抗氧化剂、抗过敏物质及 其组合。这类抗肿瘤药和/或抗有丝分裂剂的例子包括紫杉醇(例如百时美施贵宝 公司(Bristol-MyersSquibb Co.,康涅狄格州斯坦福德)的)、多西它赛(例如 阿文—蒂斯公司(Aventis S.A.,德国法兰克福)的、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、 长春新碱、长春碱、氟尿嘧啶、盐酸多柔比星、(例如法玛西亚普强公司(Pharmacia &Upjohn,新泽西州皮帕克)的)、和丝裂霉素(例如百时美施贵宝公司 (康涅狄格州斯坦福德)的)。这些抗血小板剂、抗凝剂、抗纤维剂、和 抗血栓剂的例子包括肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、佛司可 林、伐哌前列腺素、前列环素、和前列环素类似物、右旋糖酐、D-phe-pro-arg-氯 甲基酮(合成性抗凝血剂)、双嘧达莫、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体拮抗剂抗体、 重组水蛭素和凝血酶抑制剂例如AngiomaxTM(拜耳基因公司(Biogen,Inc.,马萨诸 塞州坎布里奇)。这类细胞生长抑制剂或抗增殖剂的例子包括ABT-578(一种雷帕 霉素的合成类似物)，雷帕霉素(西罗莫司)，佐他莫司，依维莫司，血管肽素，血管 紧张素转换酶抑制剂例如卡托普利(例如百时美施贵宝公司(康涅狄格州斯坦福德)的和)、西扎普利或赖诺普利(例如默克公司(Merck&Co.,Inc., 新泽西州怀特豪斯站)的和)，钙通道阻滞剂(例如硝苯地平)，秋 水仙素，成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂，鱼油(Ω3-脂肪酸)，组胺拮抗剂，洛伐 他丁(HMG-CoA还原酶抑制剂，降胆固醇药，默克公司(新泽西州怀特豪斯站)的 商品名)，单克隆抗体(例如特异于血小板衍生生长因子(PDGF)受体)，硝 普钠，磷酸二酯酶抑制剂，前列腺素抑制剂，苏拉明，血清素阻断剂，类固醇，秋 季蛋白酶抑制剂，三唑并嘧啶(一种PDGF拮抗剂)，和一氧化氮。抗过敏药的一个 例子是吡嘧司特钾。可使用的其它治疗物质或制剂包括一氧化氮、α-干扰素、工程 改造的表皮细胞和地塞米松。在其它例子中，治疗物质是用于放疗过程中所用植入 式器械的放射性同位素。放射性同位素的例子包括但不限于磷(P32)、钯(Pd103)、铯 (Cs131)、铱(I192)和碘(I125)。虽然上述治疗物质或药物的预防和治疗性质是本领域技 术人员熟知的，这些物质或药物仅用于举例而不是为了限定。其它治疗物质也同样适用于本文公开的方法和组合物。
另外，载体也可与治疗物质或药物一起使用。合适的载体的例子包括但不限于 乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜及其组合，或其它本领域技术人员已知的合适载 体。另外，可将表面活性剂配入药物和溶剂，以帮助药物洗脱。
从外部构件除去核心构件的方法
在所述的支架实施方式中，用芯线或包括外部构件和核心构件的组合构件形成空心管状结构，其中核心构件是牺牲材料，其在组合的外部构件/核心构件(芯线) 成形为所需形状后被除去。在所述实施方式中，可用金属，例如MP35N形成外部 构件，用钽形成核心构件。核心构件在真空下接触二氟化氙，其与核心构件材料反 应，形成可从外部构件排出的气体。另外，可用三氟化溴(BrF3)或其它卤间化合物 气体代替二氟化氙，与核心构件反应。
核心构件和外部构件的其它材料可与其它气体一起使用，与核心构件反应。例如，可用镍(Ni)作为核心构件，用铂、铱、钛、或钽作为外部构件。核心构件接触 一氧化碳(CO)，其与镍核心构件反应，形成气态碳基镍，其从外部构件腔内蒸发。 一氧化碳不与示范性外部构件材料反应。在另一个例子中，可用钛或锆制造核心构 件，与碘(I2)接触。碘和钛或锆核心构件反应，形成碘化钛(TiI4)或碘化锆(ZrI4)，它 们在本领域技术人员已知的合适蚀刻条件下是气体。可用不和碘反应的材料，例如 不锈钢和镍基合金形成外部构件。
在芯线成型为所需形状或进行加工时可用其它方法支撑外部构件，然后除去核心构件，得到空心管状结构。
在一个实施方式中，用湿化学溶解使核心构件接触与核心构件反应但不和外部构件反应的化学物质，以溶解核心构件。外部构件/核心构件组合以及化学蚀刻剂 的例子包括但不限于：MP35N外部构件和钼核心构件，用过氧化氢(H2O2)作为化 学蚀刻剂；镍钛诺(和其它镍合金)或不锈钢外部构件和金核心构件，用三碘化钾(KI3) 作为化学蚀刻剂；和铝合金或不锈钢外部构件和铜核心构件，用硝酸作为化学蚀刻 剂。这些例子是说明性的，本领域技术人员应理解与核心构件反应而溶解核心构件、 但不与适用作医疗器械的外部构件反应的化学蚀刻剂能用于本方法。
在另一个实施方式中，通过溶解从外部构件的腔内除去核心构件。芯线或组合 构件包括如上所述的开口。将组合构件置于核心构件可溶但外部构件不可溶的液体 溶剂内，将溶解核心构件材料。然后可从外部构件的腔内排出溶剂和溶于其中的核 心构件材料。在一个非限制性实施例中，外部构件材料是常用于医疗器械应用的材 料，而外部构件的腔内填有盐或蜡。芯线成形为所需形状后，成形的芯线分别接触 水或非极性溶剂例如己烷。核心构件溶于溶剂并从腔内除去。在另一个非限制性实 施例中，可用铂制造外部构件，用溶于汞的金属，例如银、金和铜制造核心构件。 类似地，可用钨制造外部构件，用液态镓作为溶剂。可用溶于液态镓的材料，例如 铝制造核心构件。
在另一个实施方式中，用升华将核心元件从固相转化成气相，从外部构件的腔 除去核心元件材料。用在高真空下加热时从固相转化成气相的材料成型为核心构 件。包裹核心构件的外部构件用在组合构件(组合的外部构件和核心构件)接触的条 件下不熔化或升华的材料制造。例如，钼或钨可用作外部构件而铬可用作核心构件。 真空加热铬导致铬通过在其熔点温度下升华而汽化。
在另一个实施方式中，用熔点温度比外部构件材料低的材料制造核心构件。在 芯线形成所需形状或另外加工后，加热芯线至高于核心构件的熔点温度，但低于外 部构件的熔点温度。核心构件熔化变成液相，从外部构件的腔中除去。应选择外部 构件，使得芯线加热到核心构件熔点温度以上不会对外部构件的物理性质造成不良 影响。可使用的外部构件的例子包括但不限于钛、镍铬合金例如MP35N、不锈钢、 钽和钨。比外部构件熔点温度低的核心构件的例子包括但不限于镁、铝、锌、金和 银。在一个实施例中，镁核心元件包裹在MP35N形成的外部构件内。镁的熔点约 为650℃，而MP35N的熔点是1440℃。因此，加热用MP35N成形的外部构件和 用镁成形的核心构件所形成的芯线或组合构件至高于650℃但低于1440℃，使镁 核心构件熔化成液体，可从外部构件腔内排出，留下空心导线。在这样的示例中， 组合构件还可加热到镁沸点1090℃以上，但低于1440℃，使得镁核心构件从MP35N外部构件腔内汽化，留下空心导线。
骨螺栓实施方式
图23显示了本文实施方式的骨螺栓300的截面图。骨螺栓300包括头部302 和包含螺线306的杆部304。骨螺栓300还包括储器或腔308，其位于杆部304内。 虽然储器308仅在杆部304内显示，但其也可延伸到头部302内。在杆部304中提 供从杆部304外表面到储器308的孔或开口310。治疗物质或药物312位于储器308 内，使得在骨螺栓300植入体内时，治疗物质312从储器308通过孔310洗脱。
图24-28说明了制造空心药物洗脱骨螺栓300的方法的实施方式。如图24所示， 在核心构件316上挤压或用其它方式提供外部构件314。外部构件314的末端318 和320可延伸超过核心构件316的末端，如所示。可用任何适合骨螺栓的材料形成 外部构件314。这些材料的例子包括但不限于不锈钢、钛、钴、铬、钨、钽、钼及 其合金(例如MP35N)。用上述牺牲材料形成核心构件316。可如上所述根据从外部 构件314溶解核心构件316的方法选择外部构件314和核心构件316。
然后压制或用其它方式处理外部构件314的末端318和320，使得末端318和 320包围核心构件316，如图25所示。然后用本领域技术人员已知的技术，例如四 轴CNC研磨机使外部构件成形为所需形状。这样的方法得到骨螺栓300形状的外 部构件314，其中包含了核心构件316，如图26所示。然后钻出或激光切割或用其 它方式提供通过外部构件314的孔310，如图27所示。然后使核心构件316通过 孔310接触一种物质，使核心构件316溶解，任何副产物例如气体通过孔310从储 器308排出，如图28所示。上述从外部构件除去核心构件的方法可用于溶解核心 构件316。然后通过孔310用治疗物质312填充储器308，得到如图24所示的骨螺 栓300。
该实施方式中使用的治疗物质312包括但不限于类固醇、抗生素、消炎药、抗 增殖化合物、抗真菌化合物、抗有丝分裂化合物、抗代谢化合物、止痛药、皮质类 固醇、血管抑制性类固醇、非类固醇消炎药、骨原位生长促进药，例如羟基磷灰石 和辛伐他汀，以及其它本领域技术人员了解的物质。另外，可在治疗物质中加入载 体或控释剂。
钉实施方式
图29显示了本文实施方式的空心药物洗脱钉400的示意图。钉包括尖端402 和孔或开口404，其通到储器或腔410(见图33-34)。治疗物质或药物412(图34) 位于储器410内，在钉400植入体内时使治疗物质412从储器410通过孔404洗脱。
图30-34说明了制造空心药物洗脱钉400的方法的实施方式。如图30所示，在 核心构件408上挤出或用其它方式提供外部构件406。外部构件406的末端可如所 示延伸到核心构件408以外。可用任何合适钉的材料形成外部构件406。这些材料 的例子包括但不限于不锈钢、钛、钴、铬、钨、钽、钼及其合金(例如MP35N)。 用上述牺牲材料形成核心构件408。可如上所述根据从外部构件406溶解核心构件 408的方法选择外部构件406和核心构件408。
可压制或用其它方式处理外部构件406和核心构件408，从而使外部构件406 的末端包围核心构件408，该组合随后可用本领域技术人员已知的技术成型为所需 形状。这样的方法得到钉400形状的外部构件408，其中包含了核心构件408，如 图31所示。然后钻出或激光切割或用其它方式提供通过外部构件406的孔404， 如图32所示。然后使核心构件408通过孔404接触一种物质，使核心构件408溶 解，任何副产物例如气体通过孔404从储器410排出，如图33所示。上述从外部 构件除去核心构件的方法可用于溶解核心构件408。然后通过孔410用治疗物质412 填充储器410，得到如图34所示的骨螺栓300。
该实施方式中使用的治疗物质412包括但不限于类固醇、抗生素、消炎药、抗 增殖化合物、抗真菌化合物、抗有丝分裂化合物、抗代谢化合物、止痛药、皮质类 固醇、血管抑制性类固醇、非类固醇消炎药、以及其它本领域技术人员了解的物质。 另外，可在治疗物质中加入载体或控释剂。
植入式心脏复律除颤器
图35说明了一种双腔室、多程序的植入式医疗器械(IMD)500和相关的导联系 统的示例，用于根据程控起搏和/或探测模式提供心房和心室探测功能，和提供心 房和心室复律治疗。
根据程控起搏模式，可对心房和/或心室施加起搏脉冲，以响应IMD500对合适 迷走神经情况的检测。可分别通过右心房/上腔静脉(RA/SVC)和右心室(RV)导线 502和504末端的心房和心室双相型起搏/探测电极对实现起搏和探测功能。导线 502和504可分别固定在右心房506和右心室508内，其与IMD500的回路通过连 接器模块510电连接。
冠状窦(CS)导线512包括延伸的绝缘导线体，其包裹一条延伸的螺旋线导体， 其与延伸的暴露螺旋线CS复律电极514连接。虚线轮廓所示的CS复律电极514 位于心脏516的冠状窦内。CS导线512近端处为连接器端部518，其具有暴露的 连接器，该连接器与螺旋线导体连接，并以本领域熟知的方式在连接器模块510 内与连接器模块端部连接。
RA/SVC导线502可包括延伸的绝缘导线体，其携带同心电分离的彼此通过管 状绝缘鞘隔开的螺旋线导体。导线体可以是心房J型，使其远端位于右心耳内。心 房起搏/探测环电极520和可延伸的螺旋起搏/探测电极522可收缩地安装在绝缘电 极头部524内，向远端形成J型的弯曲部分。螺旋电极522可伸出电极头部524， 并可以本领域熟知的方式旋回心耳。
RA起搏/探测电极520、522用于心房起搏和P-波的近场探测。延伸的暴露螺 旋、RA/SVC心脏复律电极526支撑在延伸至邻近起搏/探测环电极520的RA导线 502上，与RA导线体内的第三螺旋线导体相连。RA/SVC心脏复律电极526优选 长10cm或以上，设计成从SVC内伸出朝向三尖瓣528。RA导线502近端是分 叉连接器530，其携带三个暴露的电连接器，每个与螺旋线导体之一连接，该螺旋 线导体在连接器模块510内与连接器模块末端以本领域熟知的方式连接。
对心房递送心脏复律/除颤治疗可通过所选的心脏内电极组合实现，例如所述示范性RA/SVC心脏复律电极526和CS心脏复律电极514。可选择使用外壳的暴露 表面532或IMD500的罐作为罐电极534。罐电极534可作为皮下遥控心脏复律电 极，联合一个或多个心内复律电极用于心房复律或除颤。
RV导线504可包括延伸的绝缘导线体，其包含至少三个同心电分离的彼此通 过管状绝缘鞘隔开的螺旋线导体。起搏/探测环状电极536和螺旋起搏/探测电极538 位于RV导线504远端附近，可收缩地安装在绝缘电极导线540内。螺旋电极538 可伸出电极头部540，并可以本领域熟知的方式旋到心室尖。RV起搏/探测电极536 和538各与RV导线体内的螺旋线导体连接，用于心室内的心脏起搏和探测近场 R-波。
在本发明的一个实施方式中，为了实现心室复律治疗，RV导线504的一个远端区段还支持延伸的暴露线圈复律电极542。可将复律电极542置于心脏516的右心室508中，与RV导线体内的另一个螺旋线导体连接。虽然没有特别说明，应理解心室复律治疗可以联合复律电极542在另外的RV复律电极之间，或在复律电极和罐电极534之间，和/或CS复律电极514或RA/SVC复律电极526之间递送。 RV导线504近端是分叉连接器末端544，其具有多个电连接器，各与RV导线体 内的螺旋导体之一连接，其在连接器模块510内与连接器模块末端以本领域熟知的 方式连接。
将螺旋电极例如螺旋电极538置于心脏组织内，对心脏传递电刺激。螺旋或螺 状电极538的实施方式如图36和37中所示。电极538包括贯穿其间且含 治疗物质554的的腔552。穿过外部构件556的孔或开口550使得治疗物质556能 洗脱到目标组织。可如上所述成形电极538，即：形成外部构件556和核心构件(未 显示)成形得到的芯线；将芯线成型为所需形状；通过外部构件556钻出或激光切 割出开口550；使核心构件接触蚀刻剂，从而溶解核心构件；用治疗物质554填充 腔552。外部构件可以是任何常用于电极的材料，例如不锈钢、MP35N和铂/铱合 金。用牺牲材料制造核心构件，根据用于溶解核心构件的方法和外部构件556所选 材料进行选择。
治疗物质552可包括但不限于消炎药，例如类固醇、抗生素和抗真菌物质。另 外，可在治疗物质中加入载体或控释剂。
虽然上面描述了本发明的各种实施方式，但应理解它们只是说明和举例，不是 为了限制。相关领域技术人员应理解可进行各种形式和细节的改变，而不背离本发 明的精神和范围。因此，本发明的宽度和范围不应局限于任何上述示例性实施方式， 而仅由所附权利要求书和其等价物来限定。还应理解本文所述的各实施方式和本文 引用的每篇文献的每个特征都可与任何其它实施方式的特征一起联用。另外，不受 任何上述技术领域、背景、简述或详述部分提供的表述或隐含理论束缚。所有本文 讨论的专利和出版物都通过引用全文纳入本文。

Claims (25)

1.一种形成具有空心支杆的支架的方法，所述方法包括步骤：
提供用第一种材料制造的第一管，所述第一管具有确定内表面和外表面的壁，所述内表面确定第一内径，所述外表面确定第一外径；
除去第一管的壁部分，使得剩余的材料形成第一图案；
在除去步骤后，将用第二种材料制造的第二管置于第一管上，第二管的壁具有确定第二内径的内表面，所述第二内径大于第一外径；
在除去步骤后，将用第二种材料制造的第三管置于第一管内，第三管的壁具有确定第三外径的外表面，所述第三外径小于第一内径；
将第一、第二和第三管压在一起，使得第二和第三管围绕第一管的剩余材料；
按照第二图案除去第二管和第三管的壁部分，所述第二图案捕获第一管的剩余材料和围绕第一管的剩余材料的第二和第三管的材料；
通过第一管和第二管中至少一种形成开口，与第一管的剩余材料连通；
加工剩余材料，除去第一管的剩余材料而不破坏第二和第三管的剩余材料，从而留下作为支架空心支杆的第二和第三管的剩余材料和一个区域，所述区域是第一管的剩余材料被除去形成的空心支杆中的腔。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括用治疗性物质填充腔的步骤。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述治疗性物质选自：抗肿瘤药消炎药、抗纤维蛋白、抗增殖剂、抗氧化剂和抗过敏物质及其组合。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述治疗性物质是抗有丝分裂剂。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述治疗性物质是抗血小板药物。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述治疗性物质是抗凝剂。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述治疗性物质是抗凝血酶。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述治疗性物质是抗生素。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加工剩余材料的步骤包括使剩余材料接触与第一种材料反应的蚀刻剂以除去第一种材料，其中所述蚀刻剂不与第二种材料反应。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述蚀刻剂是溶解第一构件的液体化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第二种材料是MP35N，所述第一种材料是钼，所述蚀刻剂是过氧化氢。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第二种材料是镍钛合金或不锈钢，所述第一种材料是金，所述蚀刻剂是三碘化钾。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第二种材料是铝合金或不锈钢，所述第一种材料是铜，所述蚀刻剂是硝酸。
14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述蚀刻剂是气体。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述第二种材料是MP35N，所述第一种材料选自钽、钨、钼、铌、铼、碳、锗、和硅，所述蚀刻剂是二氟化氙。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述第二种材料是MP35N，所述第一种材料选自钽、钨、钼、铌、铼、碳、锗、和硅，所述蚀刻剂是三氟化溴。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述第二种材料选自铂、铱、钛和钽，所述第一种材料是镍，所述蚀刻剂是一氧化碳。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述第二种材料是不锈钢或基于镍的合金，所述第一种材料是钛或锆，所述蚀刻剂是碘。
19.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第一种材料溶于蚀刻剂，而所述第二种材料不溶于蚀刻剂。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述第二种材料是铂，所述第一种材料选自银、金和铜，所述蚀刻剂包含汞。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述第二种材料是钨，所述第一种材料是铝，所述蚀刻剂是液态镓。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加工剩余材料的步骤包括将所述剩余材料加热到第一种材料升华的温度。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述第二种材料包含钼或钨，所述第一种材料包含铬，所述加工步骤包括在真空中加热剩余材料至铬升华温度以上。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加工剩余材料的步骤包括将所述剩余材料加热到第一种材料熔化的温度。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述第二种材料选自MP35N、钛、钽和钨，所述第一种材料选自镁、铝、锌、金、和银，所述加工步骤包括加热所述剩余材料至第一种材料的熔点温度以上且低于第二材料的熔点温度。
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