CN106963525B - 空心药物填充支架和形成该空心药物填充支架的方法 - Google Patents

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Abstract

一种支架(100)由线材(102)构成，所述线材(102)在横截面上包括具有内腔(103)的外构件(102)和部分填充内腔的不透射线芯构件(124)。用于通过穿过外构件而形成的开口来洗脱的治疗性物质(112)填充了内腔中没有被不透射线芯构件填充的部分。在一种制作支架的方法中，包括外构件和双芯构件的复合线材成形为支架型式。双芯构件包括第一芯构件和第二、不透射线芯构件。处理成形的复合线材，以使得在从外构件的内腔中移除第一芯构件的同时不会对外构件和第二芯构件造成不利的影响。曾由第一芯构件所占据的内腔部分可由一种物质填充，该物质经由穿过外构件而至内腔的开口而洗脱。

Description

空心药物填充支架和形成该空心药物填充支架的方法
本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2013/022791，国际申请日为2013年1月23日，进入中国国家阶段的申请号为201380005025.4，名称为“空心药物填充支架和形成该空心药物填充支架的方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及空心药物填充支架和形成该空心药物填充支架的方法，特别是具有改进的不透射线性的空心药物填充支架。
背景技术
最近，诸如支架的药物洗脱植入式医疗装置因其既能执行主要功能(例如结构支撑)又能在所植入的区域处进行医学治疗而变得流行。
例如，药物洗脱支架已经用于在心脏冠状动脉中防止术后再狭窄。药物洗脱支架可以管理例如消炎化合物的生物或药物活性物质，该物质阻止单核细胞的局部浸入/活化，从而阻止可能引发的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和移动的生长因子的分泌。其他潜在的抗再狭窄的化合物包括诸如化学治疗剂的抗增殖剂，其包括雷帕霉素(rapamycin)和紫杉醇(paclitaxel)。其他类别的药物、例如抗血栓药、抗氧化剂、血小板聚集抑制剂和细胞生长抑制剂也建议用于抗再狭窄的用途。
而药物洗脱医疗装置可以涂覆有充满了生物和药物活性物质或生物或药物活性物质组合的聚合材料。一旦将医疗装置植入到目标位置，生物或药物活性物质就从聚合物中释放出来，用于局部组织的治疗。生物或药物活性物质是通过经由用于生物稳定聚合物的聚合物层扩散的过程而释放的，且/或随着用于可生物降解聚合物的聚合物材料的降解而释放。
控制浸染聚合物材料中生物或药物活性物质的洗脱速率通常是基于聚合物材料的性质。然而，在洗脱过程完结后，在一些情形中，残留的聚合物材料已经被联系到血管的不良反应，其可能引起形成小而危险的凝块。另外，暴露在医疗装置表面的药物浸染聚合物涂层在传送中可能脱落或以其他方式损坏，从而阻止了生物或药物活性物质到达靶向位点。更进一步，药物浸染聚合物涂层在聚合物涂层能够携带的药物的量方面受聚合物涂层所承载的药物的量以及医疗装置的尺寸药物的限制。使用聚合物涂层控制洗脱速率也是困难的。
因此，具有空心药物填充结构构件的支架也被考虑到。例如，Brown等的美国专利号No.6,071,305主要公开了一种由螺旋管结构的细长构件形成的支架。所述细长构件包括能够填充活性剂的槽。另外，Birdsall等的美国申请公开号No.2011/0008405和Mauch等的美国申请公开号No.2011/0070358，描述了由复合线材形成具有空心药物填充结构构件的支架的方法，二者都通过引用将其全部内容并入本文。然而，用于支架的优选结构构件、例如镍钛合金(“镍钛诺”)以及钴、镍、铬、钼合金(“MP35N”，“MP20N”)，是相对地射线可透性的，特别是当空心的时候。因此，有必要对具有空心药物填充结构构件的支架作出射线可透性的改进。
发明内容
本文的实施例涉及具有空心药物填充支柱和冠顶的支架。支柱和冠顶由线材构成。线材包括外构件或外壳以及内腔。内腔的一部分被不透射线的材料沿着线材的长度连续填充。在一个实施例中，整个内腔是大致圆形的，且不透射线材料通常是D形的，从而留下大致D形开口的内腔，其可填充有生物或药物活性剂。
本文实施例还涉及支架的制作方法。将包括外构件和设置在所述外构件的内腔内的双芯构件的复合线材成形为支架型式。双芯构件包括第一芯构件和第二芯构件。对成形的复合线材进行处理，以在例如用化学蚀刻的方法将第一芯构件从外构件的内腔移除时不对外构件和第二芯构件造成不利的影响。在处理步骤之前或之后，可设置穿过外构件而至外构件的内腔的开口。在内腔中被移除了第一芯构件移除的部分可以填充生物或药物活性物质，通过外构件的开口来洗脱该生物或药物活性物质。
附图说明
本发明前述的及其他特征和优点将通过附图从本发明下面的描述中表现。结合于此的所述附图构成说明书的一部分，进一步用于解释本发明的原理，并使得本领域技术人员能够制造和使用本发明。附图不是按比例的。
图1是本发明一个实施例的典型的支架的示意图。
图2是沿图1的线2-2得到的截面图。
图3是图1的支架的线材端部的纵向截面图。
图4是包括外构件、第一芯构件、第二芯构件的复合线材的示意图，
图5是说明具有不透射线芯的空心线材支架的制作方法的一个实施例的流程图。
图6-9是图4的复合线材在图5所示的方法的不同阶段的截面图。
具体实施方式
现在，参照附图描述了本发明的具体实施方式，其中相同的附图标记表示相同或功能类似的元件。
图1-3显示了本文公开的支架100的一个实施例。特别的，支架100由空心线材102构成，其中空心线材102的内腔103部分地填充了不透射线的芯构件124。这里使用的术语“线材”除非特别说明均指细长元件或细丝或着细长元件或细丝组成的组，并不限制为特定的截面形状或材料。图1显示的实施例中，空心线材102构成了一系列大致正弦波形，包括一般由弯曲段或冠顶108连接的直线段或支柱106，且该正弦波形螺旋缠绕，以形成大致管状的支架100。图1显示实施例中，纵向相邻的正弦的选定的冠顶108可能例如由熔点110连接。本发明因此不限于图1中显示的型式。支架100的线材102可以构成为适于用作支架的任何型式。例如但不作为限制，支架100的线材102可以构成为Gianturco的美国专利号No.4,800,882、Wiktor的美国专利号No.4,886,062、Wiktor的美国专利号No.5,133,732、Wiktor的美国专利号No.5,782,903、Boyle的美国专利号No.6,136,023、Pinchuk的美国专利号No.5,019,090中公开的样式，以上的每个专利的全部内容都以引用的方式合并到本文中。此外，不是使用单根一定长度的线材来构成支架型式，而使可将多根线材构成二维波形并缠绕成单个圆柱形构件。该圆柱形构件可沿着共同的纵向轴线对齐并连结以构成支架。
如图2所示，支架100的空心线材102包括不透射线的芯构件124，其占据了空心线材102的内腔103的一部分。当下面描述的外构件102不透射线性不充分从而在X射线或荧光检查成像设备下不可见时，不透射线的芯元件124使得支架100在X射线或荧光检查成像设备是可见的。这样，不透射线的芯元件124比外构件102更容易透过射线。术语“不透射线”是指物质吸收或衰减X射线的能力。少数物质会透过100％的X射线，少数物质会吸收100％的X射线。出于此处公开的目的，不透射线是指那些能够被例如但不限于荧光检查仪等的X射线成像装置成像的物质或材料。内腔103的剩余部分供生物或药物活性物质112沉积在里面。尽管空心线材102通常被显示为具有圆形横截面，但空心线材102的横截面通常也可以是椭圆形或矩形。空心线材102进一步包括沿其长度分布的、用以提供通向内腔103的通路的切口或开口104，以允许生物或药物活性物质112从内腔103中释放。开口104可以仅分布在支架100的支柱106上、仅分布在支架100的冠顶108上、或在支柱106和冠顶108上均有分布。开口104可根据需要来设计尺寸和形状，以控制生物或药物活性物质112从支架100洗脱的速率。较大尺寸的开口104通常允许更快的洗脱速率且较小尺寸的开口104通常提供较慢的洗脱速率。进一步，为了使在支架100的不同部分处从支架100洗脱的生物或药物学活性物质112数量和/或速率变化，开口104的尺寸和/或数量可能沿着支架100而变化。例如但不作为限制，开口104的直径可以为5-30μm。提供开口104以通向内腔103内有生物或药物活性物质的部分，且开口可以设置在支架100的外表面或腔外表面116，如图2所示，或设置在在支架100的内表面或腔内表面118，或设置在沿着线材102外周的任何位置，只要开口104能提供通向内腔103内有生物或药物活性物质112的部分的通路。开口104可具有在深度上恒定的直径或是为锥形或圆锥形。
线材102的端部114可以是闭合的，如图3所示。端部114可以通过对线材102的过量材料进行压接而闭合，从而闭合内腔103。闭合的端部114防止生物或药物活性物质112过早地从端部114中释放出来。然而，当物质112是干燥的、提供在聚合物基质内、封闭在衬垫(没有显示)、或是以其他保护方式受保护而防止其过早从端部114中释放的情况下，则不需要闭合的端部114。此外，端部114可以是焊接的，压接的或以其他方式与线材102的其他部分连接，以使端部114不是自由端。端部114也可以选择设置成自由端。
图4-9显示了根据本文一个实施例而构成空心线材支架的方法。如图5所示，步骤200是使用具有外构件102和配置在外构件102的内腔103中的双芯构件120的复合线材170，如图4示意性所示。双芯构件120由第一芯构件122和第二芯构件124组成。外构件102成为支架100的空心线材102，因而二者使用相同的附图标记。第二芯构件124由不透射线材料形成且成为不透射线的芯构件124，如图2-3中所示。复合线材170可以用本领域已知的任何方法构成，例如但不限于拉伸填充管处理、挤压或其他任何合适的方法。在一个示例中，第一和第二芯构件122、124可以各自由杆加工为D形或半圆形的横截面。D形第一和第二芯构件的平坦侧可以面对面放置，以形成圆柱形杆。然后，双芯构件120可由外构件102封装，例如通过本领域技术人员已知的构成复合线材的方法。复合线材和构成复合线材的方法的示例可以由Mayer的美国专利号NO.5,630,840、Stinson的美国专利号No.6,248,190，Heath的美国专利号No.6,497,709、Heath的美国专利号No.7,101,392中找到，以上专利的全部内容通过引用的方式并入本文。
外构件102可以为适合用于支架的任何材料，只要能够在移除第一芯构件122时留存下来，下文中更详细的描述。例如但不作为限制，外构件102可以使不锈钢、“MP35N”、“MP20N”、例如镍钛诺(nitinol)的镍钛合金、镁、L605或它们的组合。“MP35N”和“MP20N”是美国宾夕法尼亚州珍金镇(Pa.
Jenkintown)的标准压力钢铁公司(standard Press SteelCo.)提供的钴、镍、铬、钼合金的商标。“MP35N”由35％的钴、35％的镍，20％的铬和10％的钼组成。“MP20N”由50％的钴、20％的镍，20％的铬和10％的钼组成。对于外构件102材料的要求是其具有生物相容性、足够的弹力以用作支架、以及其能在移除第一芯构件122的过程中留存下来，下面更加详细的讨论。
第一芯构件122与第二芯构件124可以由具有相似刚度的材料制成，从而它们的几何形状在加工后是相似的，以构成复合构件170，并将复合构件的成形为支架形式，如下面更加详细的描述。此外，第二芯构件124由不透射线的材料制成，其在移除第一芯构件122的过程中留存下来。在一个非限制的示例中，外构件102由MP35N制成，第一芯构件122由钽制成，且第二芯构件124由铂铱合金制成，铱合金例如是Pt10Ir或Pt20Ir。Pt10Ir是包含90％铂重量、10％铱重量的铂铱合金。类似的，Pt20Ir是包含80％铂重量、20％铱重量的铂铱合金。外构件102、第一芯构件122(牺牲材料)、第二芯构件124(留存的不透射线材料)的材料组合以及下文详细描述的蚀刻剂，其包括但不限于下面表格所列的材料。
复合线材170的横截面显示在图6中。外构件102可具有0.0025英寸到0.010英寸范围的外径D1，且壁厚度T在0.0005英寸或更大的范围内，这取决于应用场合，例如支架是用于哪个内腔或器官或何种目的。由此，双芯构件120可具有0.0002英寸到0.0095英寸的外构件。上面所列的数值只是示例，且也可以取决于例如所用材料或所需支架形状或支架的目的或位置而使用其他直径和厚度。
回到图5，步骤210是将复合线材170的成形为支架型式。如上文所讨论的，支架样式可以是如图1所示的型式或由线材构成的其他任何合适的样式。此外，尽管所有的步骤顺序都不是严格要求的，但步骤210应在移除第一芯构件122之前完成，这在下文中更加详细的解释。然而，将复合线材170成形为支架型式这一步骤不一定包括将复合线材170成形为最终的支架样式。例如，将复合线材170成形为支架样式的步骤210可以仅包括用复合线材170构成支柱106和冠顶108。将复合线材170成形为支架型式的同时，将双芯构件120布置在外部构件102内有助于防止在外构件102中发生的扭结或其它变形。将复合线材170成形为显示在图1中的支架型式通常包括将复合线材170构成为二维波形型式，随后绕着心轴缠绕该型式，如本领域技术人员已知的那样。最终的结果是在心轴上的形成螺旋支架型式。然后，螺旋型式中选定的冠顶108可以融合在一起，且所述支架可从心轴移除。将复合线材170成形为支架型式的步骤210可以由本领域技术人员已知的技术来执行。例如但不作为限制，可以使用Hoff等的美国专利号2010/0269950、Mauch等的美国专利号2011/0070358，以及共同待审批的于2011年7月26日提交的美国系列申请号Nos.13/191,134和13/190,775中所述的技术来将复合线材170的形状制成二维波形，以上专利的全部内容通过引用的方式并入本文。
图5中所示的步骤220是在外构件102上提供开口104。开口104可以是激光切割的、钻孔的、蚀刻的或以其他方式设置在外构件102上。步骤220不需要在步骤210之后执行，尽管其最好先于步骤230，如下面更加详细的解释。如果步骤220在步骤210之后执行，复合线材170的横截面将包括外构件102、双芯构件120、以及开口104，如图7所示。
步骤230是从外构件102的内腔103中移除第一芯构件122，同时不对外构件102或第二芯构件124造成不利的影响，例如通过化学蚀刻方式。步骤230可以通过任何合适的处理方法来移除第一芯构件122，同时保留外构件102和第二芯构件124。特别的，在1-6托的低压和相对高温(接近150摄氏度)下将复合线材170暴露于二氧化氙(XeF2)气体中，这会引起二氧化氙(XeF2)气体与钽(Ta)第一芯构件122发生反应以产生TaF5和氙气，其可从内腔103中排出。二氧化氙(XeF2)气体类似地与由钨、钼、镍、铼、碳、锗和硅制成的第一芯构件120发生反应。然而，二氧化氙(XeF2)气体不与由MP35N制成的外构件102或由例如上面所述的Pt20Ir和Pt10Ir铂铱合金或其他材料制成的第二芯构件124发生反应，其他材料包括但不限于上面表格中所列的材料。由此，在步骤230完成后，外构件102和第二芯构件124保留，而第一芯构件122被移除，只留下附图8所示的横截面结构。如上文所述，开口104并不需要在移除第一芯构件122的步骤之前形成，只要有将第一芯构件122暴露于蚀刻剂的方法即可。例如，线材的端部114可以被打开或临时端口可通过外构件102而构成，以使第一芯构件122暴露于蚀刻剂。
尽管已经描述了外构件102由MP35N制成、第一芯构件122由钽制成、第二芯构件124由铂铱合金制成、以及二氧化氙蚀刻剂的一个特定实施例，本领域技术人员可以认识到也可以利用其它的材料和蚀刻剂的组合。例如但不限于使用上面表格中列出的材料和蚀刻/移除工艺组合这种方式。在表格中作为“高温”的蚀刻剂的描述包括将复合线材暴露于足以融化第一芯构件122的材料但是不足以融化外构件102或第二芯构件124的材料的高温。此外，可以使用移除芯构件的其他材料和方法，例如Birdsall等的美国专利号2011/0008405、Mauch等的美国专利号No.2011/0070358中所描述的，以上专利的全部内容通过引用的方式并入本文。
在第一芯构件122被移除后，生物或药物活性物质112可以被注入到外构件102的内腔103中，如图5中步骤240所示。这产生空心线材或外构件102，其具有部分填充外构件102的内腔103的不透射线芯构件124，而生物或药物活性物质112填充内腔103中没有被不透射线构件所占据的部分，且生物或药物活性物质112可通过开口104而被洗脱，如图2和图9所示。用生物或药物活性剂对内腔103的填充可以通过任何本领域技术人员已知的方式来完成。例如但不限于以下文献中描述的填充空心线材内腔的方法，Mitchell等的美国专利申请号No.2011/0070357，其全部内容通过引用的方式并入本文；以及2010年12月17日提交的共同待审批美国系列申请号12/884,362；12/884,451；12/884,501；12/884,578；12/884,596，以上全部内容通过引用的方式并入本文。
生物或药物活性物质112可包括但不限于是抗肿瘤药、抗有丝分裂剂、消炎药、抗血小板剂、抗凝血剂、抗纤维剂、抗凝血酶、抗增殖剂、抗生素、抗氧化剂、抗过敏物质及其组合。这种抗肿瘤药和/或抗有丝分裂剂的例子包括紫杉醇(例如美国康涅狄格州斯坦福德的百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.)的)、多西它赛(例如德国法兰克福的万安特公司(Aventis S.A.)的)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、氟尿嘧啶、盐酸多柔比星(例如美国新泽西州皮帕克的法玛西亚－普强公司(Pharmacia&Upjohn)的)和丝裂霉素(例如美国康涅狄格州斯坦福德的百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.)的)。这些抗血小板剂、抗凝血剂、抗纤维剂以及抗凝血酶剂的例子包括肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、福斯高林、伐哌前列素(vapiprost)、前列环素和前列环素类似物、葡聚糖、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲基酮(合成抗凝血酶)、潘生丁(dipyridamole)、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素以及例如Angiomax(TM)(美国麻萨诸塞州剑桥市的生物基因公司(Biogen,Inc.))的凝血酶抑制剂。这种细胞生长抑制剂或抗增殖剂的示例包括ABT-578(雷帕霉素的合成类似物)、雷帕霉素(西罗莫司)、佐他莫司、依维莫司、血管肽素、例如卡托普利(例如由美国康涅狄格州斯坦福德的百时美施贵宝公司生产的和)的血管紧张素转化酶抑制剂、西拉普利(cilazapril)或赖诺普利(Lisinopril)(例如由美国新泽西州白宫站市的默克公司生产的和)、钙通道阻断剂(例如硝苯地平)、秋水仙素、纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂、鱼油(-3-脂肪酸)、组胺拮抗剂、洛伐他汀(美国新泽西州白宫站市的默克公司(Merck&Co.,Inc.)生产的商标名的HMG-CoA还原酶抑制剂、降低胆固醇药物)、单克隆抗体(例如专用于血小板衍生生长因子(PDGF)受体的那些药物)、硝普盐、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、苏拉明、羟色胺阻断剂、类固醇、硫基蛋白酶抑制剂(thioprotease inhibitors)、三唑并嘧啶(triazolopyrimidine)(PDGF拮抗剂)以及一氧化氮。抗过敏试剂的一种示例是吡嘧司特钾(permirolastpotassium)。可使用的其它生物或药物活性物质或制剂包括一氧化氮、-干扰素、基因工程改造的表皮细胞和地塞米松。在其它例子中，生物或药物活性物质是用于放疗过程中使用的可植入器械的放射性同位素。放射性同位素的例子包括但不限于磷(P32)、钯(Pd103)、铯(Cs131)、铱(I192)和碘(I125)。虽然上述治疗生物或药物活性物质的预防和治疗性质是本领域普通技术人员熟知的，但这些生物或药物活性物质仅用于举例而不是为了限定。其它生物和药物活性物质也可相等地用于本文公开的方法和组合物。
此外，载体也可与生物或药物活性物质一起使用。合适的载体的例子包括但不限于乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜及其组合，或本领域技术人员已知的其他合适的载体。更进一步，生物或药物活性物质和溶剂可配制有表面活性剂以帮助洗脱生物或药物活性物质。
支架100通常可用于体内血管中以在血管成形术后支撑那些血管。众所周知，从支架洗脱的某些生物或药物活性物质可防止与血管成形术或支架相关的再狭窄或其他并发症。可替代地，支架100可用于身体的其他器官或组织中，用于传送生物或药物活性物质以治疗肿瘤、炎症、神经情况以及其他本领域技术人员显而易见的情况。
虽然前面已经描述了本发明的多种实施例，但应该理解的是，所提出的只是说明和示例的方式，并不是对于本发明的限制。在不脱离本发明的精神和范围的基础上，形式上和细节上的多种变化对于相关领域技术人员来说是显而易见的。因此，本发明的广度和范围不应该限制于以上描述的任何实施例，而是应当根据权利要求及其等效方式而限定的。还应当理解的是，本文所讨论的每个实施例的每个特征以及本文所引用的每个参考文献都可以与其他实施例的特征相组合使用。此外，没有在前面技术领域、背景技术、发明内容或具体实施方式中通过任何表达或暗含的理论限定范围的意图。所有本文讨论的专利和公开物都通用引用将其全部内容并入本文。

Claims (13)

1.一种制作支架的方法，包括以下步骤：
将复合线材成形为支架型式，其中所述复合线材包含外构件和布置于所述外构件的内腔中的双芯构件，其中所述双芯构件包括第一芯构件和第二芯构件，从而所述第一芯构件与所述第二芯构件相邻地位于所述内腔中，所述第二芯构件包含不透射线材料；
加工所述复合线材，将所述第一芯构件暴露于蚀刻剂，以将所述第一芯构件从所述外构件的所述内腔中移除，同时不对所述外构件和所述第二芯构件造成不利的影响；
在所述外构件的所述内腔中移除了所述第一芯构件部分处填充生物或药物活性物质，从而所述内腔为不透射线的所述第二芯构件部分地填充，而所述生物或药物活性物质占据所述内腔中没有被所述第二芯构件所占据的部分。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述物质选自由抗肿瘤药、抗有丝分裂药、抗炎、抗血小板、抗凝血剂、抗纤维蛋白、抗增殖、抗生素、抗氧化剂和抗过敏的物质以及它们的组合所组成的组中。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括如下步骤：提供穿过所述外构件而至所述外构件的所述内腔中的如下部分的开口，所述部分中放置有所述第一芯构件。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，提供穿过所述外构件的开口的步骤包括用激光钻出穿过所述外构件的开口。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，提供穿过所述外构件的开口的步骤发生在处理所述复合线材以移除所述第一芯构件的步骤之前。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述外构件包含从由不锈钢、镍钛合金以及钴-镍-铬-钼合金所组成的组中选择的材料。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一芯构件包含从由钽、钨、钼、铌、铼、碳、锗和硅所组成的组中选择的材料。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第二芯构件由铂或铂铱合金制成。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，处理所述复合线材的步骤包括将所述复合线材暴露于二氧化氙气体中。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述外构件由MP35N制成，所述第一芯构件由钽制成，且所述第二芯构件由铂铱合金制成，其中，处理所述复合线材以移除所述第一芯构件的步骤包括将所述复合线材暴露于二氧化氙气体中。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述外构件由选自MP35N、L605、316L不锈钢所组成的组中的材料制成，所述第一芯构件由选自银、铜以及铝所组成的组中的材料制成，所述第二芯构件由选自钽、钨、铂以及铂铱合金所组成的组中的材料制成，且处理所述复合线材的步骤包括将所述复合线材加热到超过所述第一芯构件的材料的熔化温度但不超过所述外构件的熔化温度或所述第二芯构件的熔化温度。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述外构件由不锈钢制成，所述第一芯构件由铜制成，所述第二芯构件由铂或铂铱合金制成，且处理所述复合线材的步骤包括将所述复合线材暴露于硝酸中。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述物质为抗凝血酶。
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