CN105705164A - 用于癌症治疗的免疫刺激性hiv tat衍生多肽 - Google Patents
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Abstract
用于癌症治疗方法的人类免疫缺陷病毒(HIV)转录反式激活因子(Tat)衍生多肽，其具有相对于天然Tat多肽提高的免疫刺激性质。
Description
相关申请的交叉引用
本申请基于35USC§119(e)要求2013年10月4日提交的美国临时专利专利申请61/887,166的权益，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文中。
发明领域
本发明涉及用于癌症的基于免疫的治疗剂领域。
背景
免疫检查点代表导致对癌症的有效免疫应答被抑制的抑制性分子，其可导致肿瘤逃逸。免疫检查点分子例如细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡1(PD-1)以及程序性细胞死亡配体1(PD-L1)被认为促进伴随癌症进展的免疫功能紊乱且它们的治疗性阻断已显示出临床益处。特别地，肿瘤PD-L1和PD-1参与浸润细胞毒性T淋巴细胞(CTL)被认为通过诱导T-细胞不应、耗竭和程序性细胞死亡而成为肿瘤逃逸和免疫抵抗背后的重要机制。理解免疫应答期间免疫检查点分子的操作是设计人类癌症的有效免疫疗法的重要策略。
人免疫缺陷病毒(HIV)转录反式激活因子(Tat)是可变的RNA结合肽，其提高病毒RNA转录并且可以引起T4细胞和巨噬细胞的凋亡，还可能刺激α干扰素的过量生产。然而，从经HIV感染的长期无进展者(LTNP)中分离的Tat蛋白与在由于HIV感染已经发展成获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的患者中发现的Tat不同。在LTNP中发现的Tat蛋白能够反式激活病毒RNA；然而，这种免疫刺激性Tat不诱导T4细胞或巨噬细胞的凋亡且无免疫抑制性。在感染猴物种的慢病毒中发现的免疫刺激性Tat的变体也不导致免疫缺陷的发展且流行性感染指导单核细胞分化为刺激细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答的树突细胞(DC)。因此，免疫刺激性Tat可用于刺激对人类癌症的免疫应答。
癌症和慢性感染是对基于免疫的治疗应答的常见人类疾病的最突出的例子。尽管感染是要通过免疫来控制的首要疾病，但是人类中的临床试验已经确定了免疫应答尤其是免疫系统的CTL臂能够使一些人类黑色素瘤和肾癌消退。这些观察结果被下述发现扩展：一类特别的抗原呈递细胞(APC)DC特别有效地引起针对癌症和其它疾病的CTL活性。靶向和激活DC的技术已经导致针对由人类乳头状瘤病毒(HPV)感染引起的人类宫颈前恶性肿瘤和人类肺癌的一些早期成功。与目前针对癌症使用的化学治疗药物相反，激发针对癌症的CTL应答的药剂由于免疫应答的巨大特异性而伴随着极少的副作用。
开发治疗癌症的免疫治疗药物的努力被下述技术困难阻碍：靶向和激活DC，从而将所需的进入信号递送并维持至CTL。诱导CTL应答的抗原靶向在下述范围内是一种挑战：天然加工需要抗原进入细胞的细胞质，从而结合免疫系统的主要组织相容性复合物(MHC)I类抗原，这是CTL激活的必要条件，因为激活CTL上T细胞受体的配体是抗原和MHCI类的复合物。在几乎所有情况下，蛋白质抗原甚至在它们与DC辅助激活因子偶联时排他地进入取代性的MHCII类抗原呈递途径，其排除CTL刺激。这可以部分通过基于肽的技术来克服，因为肽结合已经位于DC表面上的MHCI类。然而，该技术是非特异性的，并且大部分肽是差的DC激活因子，这限制了它们作为人类癌症治疗的功效。
已知有限的一组生物蛋白质刺激CTL应答。人免疫缺陷病毒1(HIV-1)转录反式激活因子(Tat)的变体和衍生物能够刺激该CTL应答。目前已知直接引发CTL应答的其它生物品以热休克蛋白(HSP)为基础，或者以某些细菌的外壳蛋白为基础。在与HPV感染相关的某些生殖器瘤的治疗中，热休克蛋白显示有限的功效。
发明概述
本文公开了用作癌症治疗剂的人类免疫缺陷病毒(HIV)转录反式激活因子(Tat)蛋白的衍生物。人工的免疫刺激性Tat衍生多肽具有治疗癌症的潜力。
在一个实施方式中，提供了转录反式激活因子(Tat)衍生多肽，其具有氨基酸序列，所述氨基酸序列以以下顺序包含：(i)来自人类免疫缺陷病毒(HIV)或者猴免疫缺陷病毒(SIV)Tat蛋白的转录因子(TF)结构域序列，(ii)来自SIV、HIV或防御素(defensin)的富半胱氨酸结构域序列，和(iii)来自HIV或SIVTat蛋白的C末端结构域序列。
本文还公开了包含本文所公开的Tat衍生多肽的药物组合物。
在Tat衍生多肽的一个实施方式中，HIV是HIV-1或HIV-2。在另一个实施方式中，HIV-1Tat来自长期无进展者。在另一个实施方式中，SIV来自选自表2的宿主。在另一个实施方式中，防御素是α-防御素或β-防御素。在另一个实施方式中，Tat衍生多肽还包含来自HIV-1或HIV-2Tat的富精氨酸结构域。
在Tat衍生多肽的另一个实施方式中，TF结构域中至少一个氨基酸被缺失或者被丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸或苏氨酸取代。在另一个实施方式中，至少一个被取代的氨基酸是脯氨酸。
在某些实施方式中，TF结构域包含SEQIDNOs:96-123之一的氨基酸序列。在另一些实施方式中，富半胱氨酸结构域包含SEQIDNOs:124-132之一的氨基酸序列。在另一些实施方式中，C末端结构域包含SEQIDNOs:133-150之一的氨基酸序列。
在另一个实施方式中，Tat衍生多肽与SEQIDNOs5-95之一的序列同一性高于85％。在另一个实施方式中，Tat衍生多肽不是SEQIDNOs:2、3或4之一。
本文还公开了治疗癌症的方法，所述方法包括：向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的Tat衍生多肽或药物组合物；和在所述受试者中引起癌症生长的停止或癌症的消退。
本文还公开了治疗有效量的Tat衍生多肽或药物组合物治疗有此需要的受试者中的癌症的用途，从而在所述受试者中引起癌症生长的停止或癌症的消退。
本文还公开了降低患有癌症的受试者中的肿瘤负荷的方法，所述方法包括：向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的Tat衍生多肽或药物组合物；和在所述受试者中引起癌症的消退。
本文还公开了治疗有效量的Tat衍生多肽或药物组合物降低患有癌症的受试者中的肿瘤负荷的用途，从而在所述受试者中引起癌症的消退。
本文还公开了抑制患有癌症的受试者中的抗肿瘤免疫应答的阻抑的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的本文所公开的Tat衍生多肽或药物组合物；其中所述施用在所述受试者中引起癌症生长的降低或抑制或者癌症的消退。
本文还公开了治疗有效量的Tat衍生多肽或药物组合物抑制患有癌症的受试者中的抗肿瘤免疫应答的阻抑的用途，其中Tat衍生多肽的施用在所述受试者中引起癌症生长的降低或抑制或者癌症的消退。
本文还公开了治疗患有癌症的受试者中的表达PD-L1的肿瘤的方法，所述方法包括：施用治疗有效量的本文所公开的Tat衍生多肽或药物组合物；其中所述施用在所述受试者中引起癌症生长的降低或抑制或者癌症的消退。
本文还公开了治疗有效量的Tat衍生多肽或药物组合物治疗患有癌症的受试者中的表达PD-L1的肿瘤的用途，其中Tat衍生多肽的施用在所述受试者中引起癌症生长的降低或抑制或者癌症的消退。
在所述方法或用途的一个实施方式中，Tat衍生多肽与SEQIDNOs5-95之一的序列同一性高于85％。
在所述方法或用途的一个实施方式中，Tat衍生多肽以多剂施用。在所述方法或用途的另一个实施方式中，施用包括重复性施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的Tat衍生多肽，之后是休息期，并且其中所述循环被重复多次。在所述方法或用途的另一个实施方式中，施用包括重复性施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的Tat衍生多肽，之后在确定的时间段中施用单剂或多剂的治疗剂，并且其中所述循环被重复多次。在所述方法或用途的另一个实施方式中，治疗剂是环磷酰胺。
在所述方法或用途的另一个实施方式中，癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、宫颈癌、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、促纤维增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤、生殖细胞肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、胃类癌、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克细胞癌、间皮瘤、嘴癌、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果腺星形细胞瘤、松果腺生殖细胞瘤、成松果腺细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里(Sézary)综合征、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)或韦尔姆斯氏瘤。
在所述方法或用途的另一个实施方式中，至少一种来自受试者的治疗前肿瘤含有至少5％的表达PD-L1的细胞、5％-20％的表达PD-L1的细胞、5％-15％的表达PD-L1的细胞或5％-10％的表达PD-L1的细胞。
附图简介
图1描述了用Tat衍生物对人类单核细胞的刺激。
图2描述了用Tat衍生物刺激人类单核细胞的剂量应答曲线。
图3A和3B描述了Tat衍生物对4T1肿瘤体外生长的疗效。在注射肿瘤细胞后第0、7、14和21天，用Nani-Pl或Nani-P2(400ng，皮下[SC])(图3A)(图3A)或Nani-P3(400ng或2μg，SC)(图3B)处理注射了1×104个4T1肿瘤细胞的BALB/c小鼠。对照组用PBS处理。数据表示平均肿瘤体积；棒±SE。每组含有10只小鼠。从第15天起，对照组和用Nani-Pl或Nani-P2处理的组之间的差异显著(p<0.05**)。从第22天开始，对照和Nani-P2或Nani-P2之间的差异高度显著(p<0.01**)。Nani-P3(任一剂量)和对照之间无差异。
图4描述了经纯化的Nani-P2对4T1乳腺肿瘤体内生长影响的剂量应答曲线。对每组十只BALB/c小鼠的四个组植入1×104个4T1细胞。三个组经21天在左侧被分别给予每只小鼠四次0.4ng、4ng和40ng的递增剂量。第四组对照组在左侧注射PBS。数据表示平均肿瘤体积。对照组和0.4ng剂量之间的差异显著(ρ<0.5*)，对照组和4ng或40ngNani-P2处理组之间的差异高度显著(ρ<0.1**，ρ<0.01**)。
图5A和5B描述了用Nani-P2处理带有4T1乳腺肿瘤的小鼠的Kaplan-Meier存活曲线。第0天在乳腺垫(mammarypad)中对小鼠SC注射1×104个4T1细胞。第0天用SC施用的四次剂量的Nani-P2(40ng)开始处理。第42天，处理组具有超过对照的统计学显著更好的存活(**)(图5A)。在一组中，治疗被延迟至第13天，此时一系列三次剂量的Nani-P2(40ng)被每周静脉内(IV)施用、SC施用进引流淋巴结中或瘤内(IT)施用(图5B)。第47天IVNani-P2的存活益处(survivalbenefit)是高度统计学显著的(**)，同时SCNani-P2的存活益处也是统计学显著的(*)。
图6A和6B描述了TS/A和SM1乳腺癌模型中Nani-P2的抗肿瘤活性。对小鼠SC植入1×105个TS/A乳腺癌细胞(图6A)，并用递增剂量的SCNani-P2(0.4ng、4ng和40ng)处理。即使在最低剂量时，原发性的抗癌差异也是高度显著的(p<0.01**)，同时40ng剂量也是高度显著的(p<0.01***)。图6B描述了SC植入2×105个SM1乳腺癌细胞并在第0、7、14和21天用Nani-P2(40ng)SC处理的小鼠。对照和用Nani-P2处理的SM1动物之间的原发性肿瘤生长差异是高度统计学显著的(p<0.01***)。
图7描述了来自带有4T1乳腺肿瘤的小鼠脾细胞的INF-γ生产。对BALB/c小鼠SC注射1×104个4T1细胞。对照动物每周接受PBS注射，而Nani-P2处理包括每周一次的SC注射(40ng)，从第0天开始持续4周。第33天当对照小鼠处于末期时，将小鼠处死，收获脾并作为单细胞悬浮液冷冻，直至测定时。将脾细胞(2×105个)和1×104个丝裂霉素C处理(50μg/ml，30分钟)的4T1刺激细胞(S)涂布在96孔平板中。刺激72小时后，收集上清液，使用商业IFN-γELISA试剂盒测定IFN-γ浓度。在体外培养的所有条件下，来自经Nani-P2处理的小鼠的脾细胞培养物中IFN-γ生产显著(p<0.05*)更高。1：无再刺激；2：IL-4(50ng/ml)/GM-CSF(100mg/ml)；3：刺激细胞/IL-4/GM-CSF；4：仅刺激细胞。体外激动剂IL-4和GM-CSF(2和3)的添加诱导了高度显著的IFN-γ生产提高(p<0.01**)。
图8A和8B描述了Nani-P2处理使确立的4T1乳腺肿瘤消退并抑制肺转移。在图8A中，第0天对两组10只BALB/c小鼠在乳腺垫中注射1×104个4Τ1细胞。一组用Nani-P2(40ng)每周给药，从第14天开始持续三周。第二组用PBS处理并用作对照。第22天时肿瘤负荷高度显著，并且在试验的持续时间中始终保持如此(p<0.01**)。肿瘤直径达到15mm时处死小鼠，此时计数肺转移灶(图8B)。数据表示由对处理流程不知情的两个观察者定量的总肺转移灶(p<0.01**)。
图9描述了BALB/c小鼠中的4T1肿瘤生长和肺转移。对10只BALB/c小鼠的两个组皮下(SC)植入1×104个4Τ1细胞，用40ngNani-P2或PBSIV注射小鼠。在处理的第28天，杀死小鼠，取出肺和肿瘤，并用眼计数肿瘤结节。展示了代表10只小鼠的肿瘤和肺的图片。可以在肺表面上观察到发白的肿瘤损伤。三次实验得到相似的结果。
图10描述了Nani-P2处理诱导的确立的4T1乳腺肿瘤的消退。10只小鼠中的一只经历了完全消退并且保持无疾病超过50天，此时研究结束。第0天在乳腺垫中对10只BALB/c小鼠的两个组注射1×104个4Τ1细胞。一组每周IV进行每只小鼠Nani-P2(40ng)的给药，从第14天开始持续3周，另一组用PBS处理并且用作对照。对照和Nani-P2处理组之间原发性肿瘤生长的差异是高度显著的(p<0.01**)。
图11描述了用重复剂量的Nani-P2和环磷酰胺治疗后的肿瘤生长。
图12描述了重复剂量的Nani-P2和环磷酰胺相对于每周环磷酰胺的存活益处。
图13A-B描述了用PBS(对照,图13A)或Nani-P2(图13B)处理的患4T1乳腺癌的小鼠的脾组织中CD8+细胞的免疫组织化学(IHC)染色。
图14A-14D描述了原发性4T1乳腺肿瘤的PD-L1和CD8的IHC染色。图14A描述了PBS对照动物中利用PD-L1抗体的IHC染色。在与骨髓来源抑制细胞形态相似的细胞、肿瘤相关巨噬细胞以及肿瘤相关树突细胞和成纤维细胞中观察到了PD-L1染色。图14B描述了经Nani-P2处理的小鼠中的IHC染色。图14C描述了PBS对照动物中浸润CD8+细胞毒性淋巴细胞(CTL)的IHC染色。图14D描述了经Nani-P2处理的小鼠中CD8+CTL的IHC染色。
发明详述
设计了在癌症中有活性的一系列人工人类免疫缺陷病毒(HIV)转录反式激活因子(Tat)蛋白衍生物。所述分子在本文中被称作“Tat衍生多肽”、“Tat衍生物”或“精确免疫刺激物”(PINQ)，并且包括下述Tat分子，所述Tat分子具有将Tat从免疫抑制性改变为免疫刺激性的修饰。
尽管具有相对丰富的肿瘤相关抗原，但是癌症已被证实是一种困难的免疫疗法靶标。已积累了下述证据：癌症对免疫疗法的难治状态可源自伴随确立的癌症的免疫抑制。流行病学研究显示，患有HIV感染甚至获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的女性被矛盾地保护免于发生乳腺癌，即使在免疫缺陷显著的晚期疾病中也是如此。
HIV-Tat蛋白可重复地引发天然免疫系的前体细胞成为激活的抗原递呈细胞(APC)。这些观察已经在具体提到树突细胞APC时被确认，树突细胞APC的激活引发了HIV复制循环，即使在AIDS中也是如此。总而言之，这些数据支持以下结论：Tat具有反抑制活性。假设能够通过以下理论将这些关于Tat的观察与关于乳腺癌的流行病学数据联系起来：受HIV感染个体中的Tat长期刺激天然免疫，从而限制乳腺癌发展。
Tat衍生多肽
HIVTat蛋白是长度为86到110个氨基酸的可变RNA结合蛋白，其在HIV基因组的两个分开的外显子上编码。Tat在所有人类慢病毒之间是高度保守的，并且是病毒复制所必需的。慢病毒Tat与TAR(反式激活响应性)RNA区结合时，转录(病毒RNA到DNA随后到信使RNA的转化)水平显著提高。已经证实Tat提高病毒RNA转录，已经提出Tat可在T4细胞和巨噬细胞(针对HIV感染的机体免疫监督系统的关键部分)中引起凋亡(程序化细胞死亡)，并且可刺激α干扰素的过量生产(α-干扰素是一种公认的免疫抑制性细胞因子)。
HIV感染过程早期的细胞外Tat存在可降低患者的免疫应答，为病毒提供超过宿主的优势。另外，Τ4细胞的直接破坏和α-干扰素生产的诱导能够帮助解释在AIDS患者中观察到的强烈细胞免疫应答的缺失，以及说明初始时剧烈的免疫抑制。
基于分子分析，Tat蛋白(SEQIDNO:1)包含四个不同的结构域：(1)转导(SH3)结构域(第3-19个氨基酸)；(2)富半胱氨酸配体结合结构域(第22-37个氨基酸)；(3)膜转位序列(第47-57个氨基酸)和(4)由第二外显子编码的尾巴部分(第73-101个氨基酸)。
Tat的氨基端部分包括来自核转录因子(TF)的短肽区，其侧翼典型地是脯氨酸残基。该区域至少部分决定了Tat多肽对免疫系统细胞、尤其是天然免疫细胞例如树突细胞(DC)和巨噬细胞(抗原呈递细胞或APC)有多刺激或有多抑制。因此，预测对TF区的修饰能够使多肽在癌症和其它慢性疾病的治疗中更有活性。
HIV-1TatSH3结合结构域与在另一TF蛋白无毛(hr)中发现的序列相同，所述无毛(hr)先前被显示在小鼠中具有免疫抑制性质。带有hr突变的小鼠发生免疫失调，目前最常被称作“TH1到TH2的转变”，这是被HIV感染的个体发展成为AIDS的必要条件。进一步的分析确定，源自hr基因的SH3结合序列是从HIV-1分离的Tat的几乎不变的特征，以及HIV-2的非常一致的特征。
相反，被与HIV密切相关的一种慢病毒—猴免疫缺陷病毒(SIV)的某些毒株感染的灵长动物很少发展成AIDS，或者其无法预测。该观察结果与免疫抑制性HIV-1Tat中推定为免疫抑制性的hrTF片段的发现结合，表明一些灵长动物会在SIVTat的氨基端具有不同的(或不具有)TF片段。来自某些具有衰减的免疫缺陷过程的被SIV感染的乌黑白眉猴的Tat在其氨基端具有来自TFTARA而不是TFhr的片段。
一般而言，用于癌症治疗的免疫刺激性Tat衍生多肽包含至少3个区域(结构域)。第一个结构域是衍生化的Tat的核转录因子(TF)区域，第二个结构域是富半胱氨酸区域，且第三个区域是C末端Tat结构域。这些结构域中的每一个均包含来自Tat蛋白的序列，所述Tat蛋白来自以下来源，所述来源包括但不限于，被HIV-1或HIV-2感染的进展者、长期无进展者、长期存活者、罕见控制者和/或被SIV感染的非人灵长类物种。或者，富半胱氨酸的防御素分子的适当地方可以被取代为Tat来源的富半胱氨酸结构域。在某些实施方式中，将来自逆转录病毒的富半胱氨酸结构域与来自非人灵长类Tat序列的C末端结构域和TF结构域组合。在另一个实施方式中，将非人灵长类富半胱氨酸结构域与来自逆转录病毒的C末端结构域和TF结构域组合。在另一个实施方式中，序列包含维持全长结构域的免疫刺激性活性的区域片段。示例性的逆转录病毒是SIV、HIV、猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)、单纯疮疹病毒1、单纯疮疹病毒2或马传染性贫血病毒(EIAV)。在一个实施方式中，逆转录病毒是慢病毒例如HIV或SIV。在另一个实施方式中，HIV是HIV-1或HIV-2。
因此，本文公开了包含氨基酸序列的Tat衍生多肽，所述氨基酸序列以下列顺序包含转录因子(TF)结构域、富半胱氨酸结构域和C末端结构域，其中TF结构域和C末端结构域均来自逆转录病毒Tat蛋白，而富半胱氨酸结构域来自逆转录病毒或防御素，例如α-防御素或β-防御素。表1中展示了示例性的非限制性Tat衍生多肽。TF区域具有C末端脯氨酸残基且富半胱氨酸区域具有C末端苯丙氨酸。如果天然TF序列在C末端没有脯氨酸残基，则可以在C末端插入脯氨酸。表2中列出了示例性的被SIV感染的非人灵长类物种。
在另一个实施方式中，经修饰的Tat多肽还包含来自慢病毒Tat蛋白的富精氨酸结构域。富精氨酸结构域发现于C末端区域中。
TF结构域、富半胱氨酸区域和C末端结构域的序列按照该顺序排列在Tat衍生多肽中。
在额外的实施方式中，TF结构域中的一个或多个氨基酸(包括但不限于脯氨酸)被缺失或者用保守氨基酸替换物替换，例如用丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸或苏氨酸。
在一个实施方式中，TF结构域包含SEQIDNOs:96-123之一的氨基酸序列、基本上由SEQIDNOs:96-123之一的氨基酸序列组成、或者由SEQIDNOs:96-123之一的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，富半胱氨酸结构域包含SEQIDNOs:124-132之一的氨基酸序列、基本上由SEQIDNOs:124-132之一的氨基酸序列组成、或者由SEQIDNOs:124-132之一的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，富半胱氨酸结构域包含SEQIDNOs:133-150之一的氨基酸序列、基本上由SEQIDNOs:133-150之一的氨基酸序列组成、或者由SEQIDNOs:133-150之一的氨基酸序列组成。
表1.示例性的Tat衍生多肽
*TF区域为斜体
富半胱氨酸区域带下划线
表2.在Tat衍生肽中有用的SIV毒株缩略语
在额外实施方式中，本文公开了Tat衍生多肽的经保守修饰的变体的使用。本文所述的变体维持亲本或来源Tat衍生多肽的免疫刺激活性。
当在本文中使用时，术语“经保守修饰的变体”是指与原始肽具有相同或相似生物活性的变体肽。例如，可以制造保守的氨基酸改变，所述改变尽管改变了蛋白质或肽的一级序列，但是不改变蛋白质或肽的功能。保守的变体具有至少一个被另一个氨基酸或氨基酸类似物替换的氨基酸，所述氨基酸或氨基酸类似物具有至少一种类似于来自示例性参考肽的原始氨基酸的性质的性质。性质的实例包括但不限于，相似的大小、外形(topography)、电荷、疏水性、亲水性、亲脂性、共价结合能力、氢结合能力、理化性质等或其任意组合。可以通过多种因素来评估保守的替换，例如，被替换的氨基酸的物理性质(表3)或者原始氨基酸对替换的耐受如何(表4)。本领域普通技术人员已知本文所公开的肽中可以被替换为另一种氨基酸的氨基酸的选择。保守的变体能够以与示例性参考肽基本相同的方式起作用，并且在本说明书的任何方面均可以被取代为示例性参考肽。
表3.氨基酸性质
表4.氨基酸替换
在一个实施方式中，Tat衍生多肽是表1中公开的肽。在某些实施方式中，Tat衍生物不是SEQIDNOs.2、3或4之一。Tat衍生多肽还可以包括Tat衍生多肽的保守变体。在一个实施方式中，Tat衍生多肽的保守变体是本文公开的Tat衍生多肽的保守变体。在该实施方式的多个方面，Tat衍生多肽的保守变体可以是，例如，与Tat衍生多肽的氨基酸序列同一性为至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的氨基酸序列。在该实施方式的另一些方面，Tat衍生多肽的保守变体可以是，例如，与Tat衍生多肽的氨基酸序列同一性为至多50％、55％、60％、65％、70％、75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％、至多97％、至多98％或至多99％的氨基酸序列。
因此，本文公开了与SEQIDNOs.5-95中所公开的Tat衍生物的同一性为85％、90％、95％、98％、99％或100％的氨基酸序列。
在该实施方式的另一些方面，Tat衍生多肽的保守变体可以是，例如，Tat衍生多肽的氨基酸序列中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30或更多个保守替换的Tat衍生多肽。在该实施方式的另一些方面，Tat衍生多肽的保守变体可以是，例如，Tat衍生多肽的氨基酸序列中具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少20个或至少25个保守替换的氨基酸序列。在该实施方式的又一些方面，Tat衍生多肽的保守变体可以是，例如，Tat衍生多肽的氨基酸序列中具有至多1个、至多2个、至多3个、至多4个、至多5个、至多6个、至多7个、至多8个、至多9个、至多10个、至多11个、至多12个、至多13个、至多14个、至多15个、至多20个、至多25个或至多30个保守替换的氨基酸序列。
(通常不改变一级序列的)修饰包括多肽的体内或体外化学衍生化，例如乙酰化或羧基化。还包括在内的是糖基化修饰，例如通过下述产生的那些：在多肽合成和加工或其它加工步骤中修饰多肽的糖基化模式；例如通过将多肽暴露于影响糖基化的酶，例如哺乳动物糖基化酶或去糖基化酶。还包括在内的是具有磷酸化的氨基酸残基例如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸的序列。
还包括的是已使用普通分子生物学技术修饰从而改进它们对蛋白水解降解的抗性或优化其溶解性质的多肽。此类多肽的类似物包括含有不同于天然存在的L-氨基酸的残基(例如D-氨基酸或非天然存在的合成氨基酸)的多肽。本文公开的多肽不限于本文所列的任何特定示例性方法的产物。
当在本文中使用时，基本相同的氨基酸序列典型地有大于95％的氨基酸同一性。然而，认为作为剪接变体出现的或者通过保守氨基酸取替换(或简并密码子替换)被修饰的含有低于上述同一性水平的蛋白质(和编码此类蛋白质的DNA或mRNA)被考虑为在本公开的范围内。如本领域技术人员容易意识的，已经设计出多种方式来比对序列进行比较，例如Henikoff和Henikoff在Proc.Natl.AcadSci.USA89:10915(1992)中描述的Blosum62打分矩阵。为了该目的而便利使用的算法是可广泛获得的(见例如Needleman和Wunsch在J.Mol.Bio.48:443(1970)中)。
除了基本全长的多肽以外，本公开还提供了Tat衍生多肽的生物活性片段。术语“生物活性片段”是指具有免疫刺激活性的Tat衍生多肽片段。
此外，本文公开的肽除了以单体形式存在之外，还可以自我结合成多聚体，包括但不限于二聚体、三聚体和四聚体。肽的多聚化可以自动发生或者可以通过使肽经受有利于多聚化的条件来促进肽的多聚化。这些条件是肽化学中的普通技术人员已知的。本文公开的组合物可以包含肽的单体或多聚体，或者单体和多聚体的混合物。
以下的表达体系适用于表达所公开的Tat衍生物：哺乳动物细胞表达体系，例如但不限于，中国仓鼠卵巢(CHO)、COS细胞(来自非洲绿猴肾组织的纤维母细胞样细胞)、牛细胞、鼠细胞、人胚肾细胞或幼仓鼠肾细胞；昆虫细胞表达体系，例如但不限于，Bac-到-Bac表达体系、杆状病毒表达体系和DES表达体系；酵母表达体系；和E.coli表达体系，包括但不限于pET、pSUMO和GST表达体系。在另一个实施方式中，Tat衍生物与可用于分离多肽的组氨酸(多组氨酸)标签一起表达。组氨酸标签纯化系统是本领域普通技术人员已知的。
“治疗有效量”旨在量化实现治疗效果所需的量。在本文中使用时，术语“治疗有效量”与“治疗有效剂量”同义；关于治疗癌症使用时，其表示实现期望的治疗效果所需的本文所公开组合物的最有益剂量并且包括足以减小肿瘤尺寸、抑制肿瘤生长或者导致肿瘤消退的剂量。
推翻(override)免疫检查点
免疫检查点，例如肿瘤特异性T细胞上表达的细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡1(PD-1)，导致受损的激活和抑制的效应子功能例如增殖、细胞因子分泌和肿瘤细胞裂解。特别地，利用免疫检查点抑制剂调节这些受体是癌症免疫疗法中的新方法。
PD-1(又名CD279)、及其配体结合伴侣PD-L1(又名B7-H1和CD274)和PD-L2(又名B7-DC和CD273)提供了重要的调节T细胞激活的负面共刺激信号。PD-1与CD28和CTLA-4相关，但缺少允许同源二聚化的近膜半胱氨酸。PD-1的胞质结构域含有免疫受体酪氨酸基抑制基序(ITIM,V/IxYxxL/V)。到目前为止，仅有的鉴定出的PD-1配体是PD-L1和PD-L2。
肿瘤微环境的免疫抑制属性有助于解释伴随癌症发展的免疫功能失调。PD-1/PD-L1信号通路是肿瘤位点免疫逃避的一个新型模型并且代表了有效免疫应答的重要检查点和屏障。
由于用来重新编程肿瘤微环境中存在的宿主细胞的活性肿瘤介导过程，肿瘤位点中PD-L1的存在被认为促进免疫逃避。表面浸润T-细胞上PD-L1及其PD-1受体的参与可诱导T-细胞程序性细胞死亡、不应和耗竭。肿瘤微环境中PD-L1的诱导可充当保护肿瘤免受细胞介导的免疫应答的“分子防护”。
癌症对免疫治疗的不应状态可以是伴随确立的癌症中疾病发展的免疫抑制的结果。本文所公开的Tat衍生多肽通过触发单核细胞来源的树突细胞来刺激CD8+CTL和推翻PD-L1免疫抑制从而引起抗肿瘤免疫应答。因此，PD-1/PD-L1免疫抑制信号转导通路可以提供乳腺肿瘤逃避宿主肿瘤免疫的潜在机制，因此在面对PD-L1免疫抑制时，Tat衍生多肽可以通过诱导肿瘤浸润CD8+CTL来影响实体瘤的发展。
通过PD-L1调节信号转导，从而防止PD-L1向T细胞发送负面共刺激信号可能增强应答感染(例如，急性感染和慢性感染)的免疫和肿瘤免疫。此外，本文所公开的Tat衍生多肽可以与PD-1:PD-L1信号转导的其它组分的拮抗剂(例如，拮抗剂抗-PD-1和抗-PD-L2抗体)组合。
此外，和所公开的Tat衍生多肽组合的可用于癌症的免疫治疗方案的调节免疫检查点的药剂包括但不限于，CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、LAG-3、TIM-3和GITR，及其各自的配体。
Tat衍生多肽的用途
所公开的Tat衍生物是可用于许多种癌症中的免疫刺激多肽。在一个实施方式中，Tat衍生物用于治疗以下类型的癌症，包括但不限于，肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、宫颈癌、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、促纤维增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤、生殖细胞肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、胃类癌、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克细胞癌、间皮瘤、嘴癌、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果腺星形细胞瘤、松果腺生殖细胞瘤、成松果腺细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和韦尔姆斯氏瘤。
在另一个实施方式中，癌症是乳腺癌。在另一个实施方式中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方式中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方式中，癌症是肺癌。在另一个实施方式中，癌症是恶性黑色素瘤。
尽管所公开的Tat衍生物是在癌症中具有“独立”功效的反抑制剂，但这些观察结果还支持下述展望：Tat衍生物能够与目前处于临床开发中的其它反抑制性抗癌疗法协同作用，所述其它反抑制性抗癌疗法可在面对晚期肿瘤负荷和伴随的严重免疫抑制时具有有限的效果。
通过肿瘤和入侵免疫细胞的PD-L1的表达和存在可用来预测对疾病的治疗和/或预后的应答。因此，在本文所公开的一个实施方式中，受试者基于其肿瘤组织中PD-L1的表达被选择为利用Tat衍生多肽来治疗。在某些实施方式中，在利用任何癌症疗法治疗受试者之前，评估肿瘤组织的PD-L1表达。在另一个实施方式中，在用本文所公开的Tat衍生多肽治疗受试者之前，评估肿瘤组织的PD-L1表达。
PD-L1表达可以通过肿瘤组织的免疫学分析来测定，所述免疫学分析例如但不限于，免疫组织化学、免疫测定(ELISA,、ELISPOT、放射免疫测定)、蛋白微阵列、流式细胞术、定量免疫荧光和表面等离子共振。也可以采用非免疫学测定例如定量聚合酶链式反应(qPCR)和信使RNA测定。
因此，在一些实施方式中，如果治疗前肿瘤含有多于5％表达PD-L1的细胞、多于6％表达PD-L1的细胞、多于7％表达PD-L1的细胞、多于8％表达PD-L1的细胞、多于9％表达PD-L1的细胞、多于10％表达PD-L1的细胞、多于11％表达PD-L1的细胞、多于12％表达PD-L1的细胞、多于13％表达PD-L1的细胞、多于14％表达PD-L1的细胞、多于16％表达PD-L1的细胞、多于18％表达PD-L1的细胞或多于20％表达PD-L1的细胞，则患者被选择为利用Tat衍生多肽治疗。
药物组合物
本公开还涉及包含上述Tat衍生多肽的药物组合物。所公开的药物组合物的剂量和期望的药物浓度可根据展望的具体用途而变化。适当剂量或施用途径的决定完全在普通医生的技术范围内。动物实验提供了测定用于人治疗的有效剂量的可靠指导。可以按照ToxicokineticsandNewDrugDevelopment,Yacobi等人编,PergamonPress,NewYork1989,第42-96页中Mardenti,J.和Chappell,W.“Theuseofinterspeciesscalingintoxicokinetics”制定的原则进行有效剂量的物种间缩放。在一个实施方案中，存在疾病。在另一个实施方案中，细胞或个体的寿命由于本文所述的方法而被延长。
可以按照对具体应用所适用的配制上述Tat衍生多肽来施用给哺乳动物(包括人)，而无需过度实验。另外，可以使用标准剂量-应答流程来确定组合物的适当剂量，而无需过度实验。
因此，可以通过本领域公知的手段，例如使用惰性稀释剂或使用药物可接受的载体，来制造被设计为用于经口、鼻、舌、舌下、颊、颊内、静脉内、皮下、肌内和肺施用的组合物，而无需过度实验。为了治疗性施用的目的，可以将药物组合物与赋形剂掺合在一起，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆等等形式使用。“药物可接受的载体”表示任何标准的药物载体。合适载体的例子是本领域公知的，并且可包括但不限于任何标准药物载体，如磷酸盐缓冲的盐水溶液，含聚山梨酯80的磷酸盐缓冲的盐水，水，乳剂例如油/水乳剂，和多种类型的湿润剂。另一些载体还可包括无菌溶液、片剂、包衣片剂和胶囊。典型地，此类载体含有赋形剂如淀粉、乳、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸或其盐、硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石、植物脂肪或油、胶、二醇或其它已知的赋形剂。包含此类载体的组合物通过公知的常规方法配制。
Tat衍生多肽组合物能够例如通过静脉内、肌内、鞘内或皮下注射而容易地肠胃外施用。肠胃外施用可以通过将化合物掺入溶液或悬液中来完成。此类溶液或悬液也可包括无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。肠胃外配制物也可包括抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯，抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，和螯合剂例如EDTA。也可以添加缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂例如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以被包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量管中。
透皮施用包括通过皮肤经皮吸收组合物。透皮配制物包括贴片、离子电渗装置、软膏剂、霜剂、凝胶、油膏剂等等。
组合物可包括修饰固体或液体剂量单位的物理形式的多种材料。例如，组合物可包括在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料典型地是惰性的，并且可以选自例如糖、紫胶和其它肠溶包衣试剂。或者，活性成分可以被包装在明胶胶囊或扁囊中。
本公开的Tat衍生多肽组合物可以根据适当的给药方案，以治疗有效量被施用。如本领域技术人员所理解的，所需的精确量可因受试者而异，这取决于受试者的物种，年龄和一般条件，感染的严重性，具体的药剂和施用模式。在一些实施方案中，每天一次或多次，基于受试者的体重施用约0.001mg/kg到约50mg/kg的组合物，以获得期望的治疗效果。在另一些实施方案中，每天一次或多次，基于受试者的体重施用约1mg/kg到约25mg/kg的组合物，以获得期望的治疗效果。
组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医疗判断范围内决定。针对任何具体患者或受试者的特异性治疗有效剂量水平会取决于多种因素，包括被治疗的疾病和疾病的严重性；使用的特定化合物的活性；使用的特定组合物；患者或受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间、施用途径和使用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与使用的特定化合物组合使用或同时使用的药物；和医学领域中公知的其它因素。
所公开的组合物也可以在组合疗法中使用。也就是说，本文公开的组合物可以在一种或多种其它期望的组合物、疗法、治疗或医学程序的同时、之前或之后被施用。所施用的具体疗法组合将由主治医师决定，并且会考虑治疗的相容性和期望要实现的治疗效果。应当理解，组合使用的治疗活性剂可以在单一组合物、治疗或程序中一起施用，或者可以单独施用。
在另一个实施方案中，考虑了所公开的Tat衍生物的重复性给药或频繁给药，这可在快速减敏之前进行，以及逆转在癌症发展期间确立的免疫抑制性趋势。频繁给药是例如在变态反应疗法中使用的一种程序，其能够支持对药剂的免疫学耐受。一旦Tat衍生物能够被用于恢复对肿瘤的免疫反应性，则由于晚期疾病而丧失了益处的其它免疫疗法能够潜在地重获功效。在第二方案中，使用化学治疗方案，所述方案能够与Tat衍生物免疫疗法交替地释放大量肿瘤抗原。因为晚期阶段的人类癌症往往耐受多种药物，所以放射性疗法可以是人类试验中实用的替代方案。
Tat衍生多肽的重复给药次数可以由医学专业人士基于患者对剂量的应答而确立。在一个实施方案中，Tat衍生多肽每3天施用一次，在10天的时间段中施用3剂。然后将该施用方案重复多个循环。本公开考虑了多种不同的施用方案，其中Tat衍生多肽在选择的时间框内被施用多次，然后将所述施用方案重复多个循环。在另一个实施方案中，Tat衍生多肽的施用可以与一种或多种其它抗癌剂、免疫调节剂或免疫抑制剂的施用交替进行。在一个实施方案中，免疫抑制剂是环磷酰胺。
此外，利用Tat衍生多肽治疗可以与其它癌症疗法(例如，外科手术、放射疗法或化学疗法)组合。化学治疗剂包括烷基化剂例如氮芥、亚硝基脲、四嗪、氮杂环丙烷、顺氯铵铂和衍生物；抗-代谢物例如抗-叶酸、氟嘧啶、脱氧核苷类似物和硫代嘌呤(thiopurine)；抗微管剂例如长春花生物碱和紫杉烷类；拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱、伊立替康、拓扑替康、新生霉素、美巴龙(merbarone)和阿克拉霉素；细胞毒性抗生素例如蒽环类、放线菌素、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素。
Tat衍生多肽在乳腺癌中的效果
在三种不同的被广泛接受的鼠乳腺癌模型：4T1、SM1和TS/A中用重组生产的Tat蛋白衍生物进行的动物试验提供了下述支持：Tat衍生物在小鼠中抑制原发性乳腺癌生长是有活性的。另外，一种衍生物Nani-P2显著地抑制了自发性4T1肺转移的发生，并且与对照小鼠相比提高了存活。显著地，用Tat衍生物治疗鼠乳腺癌伴随着提高的IFN-γ生产水平。在研究中，通过与经PBS处理的对照相比时原发性肿瘤生长、存活和转移性肺负担的降低来评价时，在开始治疗之前已接种过十四天4T1乳腺癌时，Tat衍生物与在肿瘤植入时给予的情况同等有效。
合成的Tat衍生物对APC有免疫刺激性，具有针对三种广泛使用的鼠乳腺癌模型中原发性癌症以及确立的癌症的巨大活性。特别地，衍生物之一Nani-P2对侵略性的Her2(-)4T1乳腺癌模型中的原发性肿瘤生长、肺转移形成和存活产生剂量依赖型和途径依赖型的影响。减少的肺转移与提高的存活相关，因为肺转移是晚期乳腺癌死亡率的主要原因。重要的是，用Nani-P2蛋白静脉内处理的带有确定的4T1乳腺肿瘤的小鼠具有高度显著的肿瘤生长抑制和扩展至最后一次给药后至少36天的存活益处。在有限的情况下，明显观察到完全缓解，这在侵略性较小(SM1)和/或稍更致免疫(TS/A)的乳腺肿瘤中更加频繁。肿瘤植入后延迟Nani-P2的施用对4T1肿瘤生长抑制几乎没有负面影响，肿瘤细胞注射后第0天开始的疗法(SC)将肿瘤负荷平均缩小53％，而在第13天(此时肿瘤生长已经达到平均直径约5mm)开始的SC疗法的最大效果是将肿瘤负荷平均降低52％。总而言之，这些观察结果表明：Tat衍生物能够在人中有利地影响晚期和Her2(-)人乳腺癌。
本文报道的研究使用通过IV或SC任一给予的每周约三剂或四剂Tat衍生物的流程，其中IV施用证实对于提高存活和降低转移最为有效。在给予了这些组合物的超过250只的小鼠中未观察到毒性。与4-8mg/kg为标准疗法的(Genentech)剂量应答曲线相比，乳腺癌对Tat衍生物的灵敏度有利地与之不同。估计Tat衍生物在人中的生物活性为在小鼠中的多达100倍，这表示：与进一步更低的毒性风险相关的进一步更低的剂量可能证明是成功的。
本文中确定了Tat衍生物激活抗癌T细胞免疫应答的INF-γ臂(图5)。由来自用Nani-P2处理的小鼠脾细胞分泌的INF-γ基线水平为来自用PBS处理的对照小鼠的8倍。可以通过天然免疫激动剂GM-CSF和IL-4体外额外地增强(高达53倍)应答体内Tat衍生物处理的INF-γ分泌，但来自对照小鼠的脾细胞即使在尝试用高剂量的GM-CSF和/或IL4共同刺激后仍保持被抑制。
更致免疫的乳腺癌模型(SM1)和/或具有免疫优势表位的乳腺肿瘤(TS/A)在Tat衍生物疗法后具有相对高的消退率，而“非致免疫”的4T1模型更加难治。这与下述模型相一致：免疫抑制是乳腺癌发展中的主要因素，事实上可有助于乳腺癌侵袭。该模型得到下述观察结果的支持：4T1以高水平表达一些常见的乳腺癌抗原，包括乳黏着蛋白和雄激素结合蛋白，在没有Tat衍生物诱导的反抑制时针对所述抗原的免疫应答显然被完全抑制。
实施例1
Tat衍生物的体外活性
将人单核细胞与Tat衍生物(Nani-P2)、toll样受体(TLR)的免疫刺激性序列(ISS)(图1)或脂多糖(LPS)(图2)—起培养24-48小时，然后洗涤细胞并用荧光标记的CD86染色。Tat衍生物刺激了比ISS(TLR)或LPS任一更高的CD86表达。
实施例2
在乳腺癌小鼠模型中评价Tat衍生物
材料和方法
动物。6到8周龄的雌性BALB/c小鼠购自Jackson实验室(BarHarbor,NE)。使用前使小鼠适应至少1周。在哥伦比亚大学医学中心的动物维护设施(AnimalMaintenanceFacility)中将小鼠保持在无病原体的条件下，并且所有实验由哥伦比亚大学医学中心的机构动物保护和利用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批准。
细胞系。源自BALB/c自发性乳腺癌的6-硫鸟嘌呤抗性细胞系4T1细胞得自ATCC；鼠腺癌细胞系TS/A由SandraDemaria博士(DemariaS.等人ClinCancerRes.11:728-34,2005)提供；源自BALB/C的乳腺癌SM1由伯克利加利福尼亚大学的JamesAllison博士友好提供。所有肿瘤细胞系在补充了2mML-谷氨酰胺、10mMHEPES、150单位/ml青霉素/链霉素、10％热失活的FCS(Invitrogen)、50μM2-巯基乙醇(Sigma)和50mg/L庆大霉素(Lanza)的DMEM中培养。
肿瘤攻击和治疗。第0天在左乳腺垫中分别用1x104个4T1、1x105个TS/A或2x105个SM1细胞(SC)注射BALB/c小鼠。通过在确立肿瘤后第0、7、12和17天将Tat衍生物直接注射进右肋腹中进行免疫治疗。对照组接受PBS注射。在一些实验中，当所有小鼠具有确立的可测量的肿瘤(肿瘤注射后14天直径3-5mm)时，将动物随机指定至所示的多个处理组中。每周三次测量并记录肿瘤负荷(肿瘤体积)。当肿瘤达到直径15mm的体积时处死动物，收获肿瘤并称重。
检测肺转移。如先前所述检查肺的4T1转移(PulaskiB.等人.CancerRes.60:2710-2715,2000)。在绝大多数动物中，BALB/c小鼠中已确立2-3周的原发性4T1肿瘤转移至肺。简而言之，在试验开始时根据确立的IACUC指南处死小鼠，取出肺，由对处理流程不知情的两个独立的研究者用肉眼计数肺表面上的肿瘤结节。
免疫脾细胞的IFN-γ生产的ELISA分析。通过OptEIATMELISA试剂盒(BDBiosciences)评价IFN-γ的脾细胞分泌。简而言之，在96孔板中，以20:1的E:T(效应物:肿瘤)比例在含IL-2(50ng/mL)和GM-CSF(100ng/ml)的DMEM中，使用或不使用5x103/孔经丝裂霉素C(50μg/ml)处理的4T1细胞(用于提供肿瘤抗原)地培养来自带4T1肿瘤小鼠的脾细胞(1x105/孔)。72小时后收集上清液并在-80℃下保持冷冻直至分析，而不丧失活性。根据制造商的说明，通过ELISA在一式两份孔中无细胞的上清液中测量IFN-γ。如下计算肿瘤特异性IFN-γ生产：减去在单独使用培养基培养的脾细胞上清液中测量的背景值，并使用重组的IFN-γ标准曲线将光密度(OD)数值转化成以pg/ml为单位的IFN-γ量。刺激指数(SI)被计算为被刺激的培养物与对照培养物相比的IFN-γ比例。
统计学分析。使用Student'st-检验(GraphPadPrism第5版；GraphPad)对数据进行统计学分析。使用时序检验(GraphPadPrism第5版)对来自动物存活实验的数据进行统计学分析。
结果
研究了乳腺癌鼠模型中合成的、源自Tat的组合物的全身性施用的疗效。为了比较一小组不同衍生物针对原发性乳腺肿瘤生长所赋予的相对保护，将1x104个4T1乳腺肿瘤细胞SC注射进雌性BALB/c小鼠的乳腺垫中，然后在第0、7、14和21天用400ng部分纯化的Tat衍生物处理(PBS中SC注射)进腋下引流淋巴结中。
与单独接受PBS注射的对照小鼠相比时，衍生物中的两种(Nani-P1和Nani-P2)显著地减小了肿瘤负荷，所述差异在肿瘤植入后第15天首次开始明显(图3A，第15天p<0.05)。相比之下，用与其它衍生物相同的流程生产并部分纯化的第三种衍生物Nani-P3即使在五倍高的剂量(2μg，图3B)下在抑制4T1原发性肿瘤生长或者延长存活(未显示)方面都效力更低。这些结果有效地排除了制剂中的污染物有助于抗肿瘤功效，尤其是在随后的试验用低得多的剂量下高度纯化(>95％纯)的材料进行时。Nani-P2的功效比Nani-P1显著更持久，因而在第21天(最后一次给药)时，经Nani-P2和Nani-P1处理的肿瘤之间原发性肿瘤负荷的差异变为18mm3，并且是高度统计学显著性的(p<0.01)。尽管不再有进一步疗法，但是该效应持续该试验的整个剩余部分。
高度纯化的Nani-P2对4T1肿瘤的乳腺肿瘤生长抑制效应是剂量依赖型的，SC施用低至0.4ng化合物之后观察到显著的效应(图4)。将在引流腋窝侧翼(drainingaxillaryflank)SC施用的Nani-P2剂量通过对数增量从0.4ng每剂递增至40ng每剂逐渐地抑制了4T1乳腺肿瘤生长。0.4ng到40ng之间更高剂量Nani-P2下更强的4T1生长抑制是统计学显著性的(p<0.01)，而将剂量递增至400ng甚至2μg不导致进一步的抗肿瘤功效(数据未显示)。重要的是，在使用多次给药方案的多次试验中SC或IV施用40ngNani-P2后，未观察到毒性。选择40ngNani-P2的剂量用于进一步研究。
为了测定Nani-P2处理在小鼠中是否能够除了缩小原发性肿瘤之外还延长存活，进行了使用多种给药方案和途径(SC、IV或IT)施用40ngNani-P2的处理流程。针对每组十只小鼠的小组监督存活长度，所述存活长度使用Kaplan-Meier产物限制方法来评价。按照哥伦比亚大学医疗中心动物研究所规程，在约15mm平均肿瘤直径下使每只小鼠安乐死，或者在小鼠濒死时更早，使得这两种结果之一成为死亡率的定义标准。
在评价Nani-P2的第一个试验中，与肿瘤植入同时开始SC处理。对照(经PBS处理的)小鼠的中位存活时间是30天，100％的死亡率发生于第36天。通过Nani-P2施用(21天中4剂)，35％经处理的小鼠在第48天仍然存活(p<0.001，图5A)，此时所有小鼠由于原发性肿瘤负荷而被处死。
在第二个存活试验中，允许肿瘤确立十四天，以更好地评价在转移性疾病中的功效，之后通过若干途径(SC、IV或IT)之一每周施用三个循环的Nani-P2疗法，以比较每种给药途径的相对功效(图5B)。与先前的试验相似，对照(经PBSSC处理)小鼠的中位存活是32天，第36天100％死亡。IV施用Nani-P2延长了存活(p<0.005，图5B)，在第47天有60％存活，与之相比，经SC处理的小鼠在第47天有20％存活(p<0.05)。化合物的瘤内施用略次于SC施用。
选择4T1鼠乳腺肿瘤模型进行研究，因为这是一种侵略性和迅速浸润的肿瘤；其通常在植入后第十四天转移，此时已难以治疗。为了学习Nani-P2的效能是否能够扩展至其它鼠乳腺肿瘤模型，研究了两种额外的乳腺肿瘤TS/A和SM1(图6)。TS/A原发性乳腺肿瘤大致与4T1同样具有侵略性，在第30天达到15mm的肿瘤体积(图6A)。然而，TS/A肿瘤可观地更加应答于Nani-P2处理，用0.4ngNani-P2处理后具有约50％的生长抑制，第30天总计40％消退率。
SM1乳腺癌模型(图6B)最初作为原发性肿瘤侵略性较低，并且显示死亡通过除转移疾病之外的机制发生。在处理的第30天，SM1肿瘤达到比TS/A或4T1任一小约33％的平均体积。这表示与4T1相比，SM1肿瘤对Nani-P2免疫疗法具有提高的灵敏度，从而在16天中100％的动物中肿瘤生长被抑制，甚至在植入后28天和终止给药方案后整整一周，40％的动物仍保持减轻。
为了测定细胞毒性T淋巴细胞在Nani-P2疗法诱导的肿瘤排斥中是否起作用，进行了IFN-γELISA测定(图7)，以比较不用(对照)或用Nani-P2处理的带4T1肿瘤小鼠的脾细胞(图7)。在无菌条件下取出脾，并如别处(duPre'S.等人Exp.Mol.Path.85:174-188,2008)所述制备。简而言之，将脾匀浆，将作为全身溶细胞性T细胞和APC的丰富来源的脾细胞与经丝裂霉素C处理的4T1刺激细胞共同培养，以诱导记忆性免疫应答。单独用培养基培养对照孔。
通过商业ELISA(BDBiosciences)定量CTL激活的标准代用品——IFN-γ浓度。在测定的所有条件下，来自经Nani-P2处理的BALB/c小鼠的脾细胞培养物中IFN-γ生产显著(p<0.01**)更高。经Nani-P2处理的动物(对照动物中没有)中的IFN-γ活性能够在显示促进DC分化的条件下通过添加IL-4和GM-CSF来增强(p<0.05)，如果在开始培养时添加回肿瘤刺激物(次级指数＝53比对照，3S+IL4+GM-CSF)则甚至能够被进一步增加，证实Nani-P2与其它CTL激动剂的协同效力。
为了进一步研究Nani-P2抵抗确立和转移性乳腺癌的功效，在小鼠的腹部乳腺垫中SC注射4T1细胞，并且延迟治疗直至肿瘤转移至肺并且大小平均为3.5mm(图8A，第13天)，对应于2.4cm或T2阶段人乳腺肿瘤。监测小鼠的肿瘤生长(图8A)和肺转移(图8B)。在尸检时，与对照相比，接受Nani-P2处理的动物显示可视数量的肺转移的极大降低(图9)。用Nani-P2IV处理的小鼠肺中显著可视的肿瘤结节的平均数量为7，与之相比，PBS对照组具有35.3的平均值(p<0.01**)。这对应于原发性肿瘤侵略性较低的表现，以及大小平均小得多的肺转移灶(图8B)。
通过比较静脉内处理的动物(40ngIVNani-P2)和对照(经PBS处理的)动物的原发性肿瘤负荷，清楚并显著地证实了预先确立的、侵略性4T1乳腺癌背景中的Nani-P2功效(第18天p<0.01**，图10)。在原发性肿瘤抑制中的该统计学显著的益处(图10)在持续了50天的试验的整个持续时间内保持(p<0.01**)，即使在第14天和28天之间仅有三次每周Tat衍生多肽给药。另外，有7/10的小鼠在第14天开始治疗肿瘤时证实有肿瘤消退。这被翻译成对存活的非常的高统计学显著益处(p<0.005**，见图5B)。可观的是，一只动物经历了完全消退，并且在研究终结的第50天时保持无疾病，支持了已经显然使该动物无肿瘤的推论。
实施例3
Tat衍生物和环磷酰胺的重复给药疗法
将1x104个4T1细胞SC植入四组10只BALB/c小鼠的乳腺脂肪垫中。第10天肿瘤直径达到4-5mm时开始治疗。以3天的间隔对对照小鼠IV注射PBS，而交替治疗小鼠在轮转的10天循环中每3天接受3剂药物。使用标准式计算肿瘤负荷(肿瘤大小mm3)。CY(单独环磷酰胺)小鼠从第10天开始，每只小鼠每周用80mg/kgIP注射。Cy/Nani-P2(首先环磷酰胺，之后Nani-P2)小鼠从第10天开始，首先以3天的间隔用环磷酰胺(80mg/kg)对小鼠IP注射三剂，然后以3天的间隔用Nani-P2(40ng)IV注射3剂，轮转进行。重复3剂CY之后3剂Nani-P2的循环，直至第50天。Nani-P2/CY(首先Nani-P2，之后环磷酰胺)小鼠从第10天开始首先以3天的间隔用Nani-P2(40ng)对小鼠IV注射3剂，然后以3天的间隔用环磷酰胺i.p.注射，轮转进行。重复3剂Nani-P2之后3剂CY的循环，直至第50天。
Nani-P2/CY组中与CY组相比降低的肿瘤负荷是具有非常高度统计学显著性的(图11，p＝0.003077)。
与环磷酰胺交替的Nani-P2推注治疗相比每周环磷酰胺的的存活益处是高度统计学显著的(图12，p＝0.0001)。第50天时Nani-P2小组有3/10的小鼠完全缓解，9/10的小鼠部分缓解(未显示)，而第42天时10/10用环磷酰胺治疗的小鼠死亡。
实施例4
接受Nani-P2的小鼠中脾CD8+CTL的存在
脾是主要的淋巴器官和其中抗原递呈细胞展示出捕获肿瘤相关抗原以刺激细胞毒性T细胞应答的位点。肿瘤特异性CTL将迁移至感染位点并裂解靶细胞。
在乳腺脂肪垫中用同系的高转移性4T1乳腺癌细胞接种雌性BALB/c小鼠以模拟第IV期人类乳腺癌。肿瘤细胞接种后7天开始Nani-P2免疫治疗。在整个研究期间通过卡钳测量对肿瘤进行评估并在第29/30天切除。对经福尔马林固定的切除的脾组织的石蜡包埋样本的CD8进行免疫组织化学染色(IHC)。
如图13中所示，IHC染色显示了：相对于无处理(PBS，图13A)，用Tat衍生物处理(图13B)后的小鼠中脾CD8+细胞群体增加。
实施例5
在PD-L1的存在下通过Nani-P2诱导4T1乳腺肿瘤浸润CD8+细胞毒性T淋巴细胞
癌症对免疫疗法的不应状态可能是伴随确立的癌症中疾病发展的免疫抑制的结果。在肿瘤微环境中，程序性细胞死亡受体-配体-1(PD-L1)的表达通过抑制肿瘤浸润CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能而被认为是疾病发展、不良预后和宿主肿瘤免疫受损的标记。因此，PD-L1在多种肿瘤类型中的存在代表开发有效免疫疗法的主要障碍。
本文所公开的Tat衍生多肽通过触发单核细胞来源的树突细胞来刺激CD8+CTL和推翻PD-L1免疫抑制从而引起抗肿瘤免疫应答。因此，PD-1/PD-L1免疫抑制信号转导通路可以提供4T1肿瘤逃避宿主肿瘤免疫的潜在机制，因此在面对PD-L1免疫抑制时，Tat衍生多肽可以通过诱导肿瘤浸润CD8+CTL来影响实体瘤的发展。
在乳腺脂肪垫中用同系的高转移性4T1乳腺癌细胞接种雌性BALB/c小鼠以模拟第IV期人类乳腺癌。肿瘤细胞接种后7天开始Nani-P2免疫治疗。在整个研究期间通过卡钳测量对肿瘤进行评估并在第29/30天切除。对经福尔马林固定的原发性4T1肿瘤的石蜡包埋样品的PD-L1和CD8进行免疫组织化学染色(IHC)。
如图14中所示，相对于对照(图14A)，接受Nani-P2处理的动物(图14B)中的PD-L1表达降低。在与骨髓来源抑制细胞形态相似的细胞、肿瘤相关巨噬细胞，以及肿瘤相关树突细胞和纤维原细胞中观察到了PD-L1染色。PD-L1减少是基于经Nani-P2处理的动物相对于对照的体内肿瘤测量数据和较低PD-L1染色强度。相较于对照，经Nani-P2处理的动物中大多不存在含有大部分PD-L1染色的肿瘤边缘。在PBS对照中，极少细胞呈CD8+CTL染色阳性(图14C)；而在经PIN-2处理的小鼠中，浸润CD8+CTL前进到肿瘤边缘周围(图14D)。
相较于PBS对照，施用PIN-2的小鼠中确立的原发性4T1乳腺肿瘤的免疫染色显示出肿瘤浸润CD8+CTL群体显著增加。PD-L1在肿瘤边缘的存在可通过参与PD-1/PD-L1信号转导通路而充当抑制CTL活性的分子防护，从而促进肿瘤恶性和逃脱免疫监督。在经Nani-P2处理的小鼠中，肿瘤浸润CD8+CTL看起来位于肿瘤边缘附近；而这些CTL在PBS对照的肿瘤边缘大多不存在。由于PD-L1是与疾病发展、恶性和不良预后相关的标记，所以可以基于PIN-2处理观察到的抗肿瘤CTL应答来解释肿瘤PD-L与CD8+CTL的负相关。
综上所述，(i)用PIN-2处理观察到了肿瘤边缘附近减少的PD-L1存在；(ii)CD8+CTL有助于在经PIN-2处理的小鼠中观察到抗肿瘤免疫应答；(iii)PD-L1+原发性乳腺肿瘤的CD8+CTL浸润提示PINS将被癌症用作屏障的免疫抑制性机制(免疫检查点)推翻为成功的抗肿瘤免疫应答；(iv)确立的4T1原发性乳腺肿瘤中PD-L1的IHC阳性检测提示了免疫抑制性PD-1/PD-L1轴发挥了作为肿瘤逃逸的重要机制的作用；(v)在表达PD-L1的乳腺肿瘤中，本文所公开的Tat衍生多肽能够推翻PD-1/PD-L1通路；和(vi)施用本文所公开的Tat衍生多肽逆转在肿瘤发展期间建立的免疫抑制性趋势并重建免疫反应性。
除非另有说明，用于说明书和权利要求书中的表达成分数量、如分子量的性质、反应条件的所有数字等应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非指出反例，说明书和附加的权利要求书中公开的数量参数是近似值，其可根据本发明想要获得的所需性质而变化。至少，并不企图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数量参数至少应按照经报导的有效数字的位数并通过应用常规约数技术解释。不反对公开本发明广大范围的数量范围和参数为约数，而特定实施例中公开的数量值则是尽可能精确地报导的。然而，任何数量值固有地包含某些误差，这是由它们各自检测测量中发现的标准差必然地导致的。
除非在本文另有说明或同上下文明显抵触，描述本发明的上下文中(特别是在以下的权利要求书上下文中)不使用数量词修饰时被解释为包括单数和复数。对本文数值范围的叙述仅意图用作为引用落入该范围的每个单独的值的速记方法(shorthandmethod)。除非本文另有说明，每个单独的值都被并入说明书，就像其被单独地并入本文一样。除非在本文另有说明或与上下文明显抵触，本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或举例文字(例如“例如”)的使用仅意欲用来更好地阐述本发明，而非对本发明通过其它方式要求保护的范围设定限制。申请文件中的文字不应被理解为表示任何不要求保护的元素对本发明的实践而言是必需的。
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本文公开的特定实施方案可在使用语言“由……组成”或“基本由……组成”的权利要求中被进一步限制。在无论是被提交的或是通过修改而添加的权利要求中使用时，过渡术语“由……组成”将权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分排除在外。过渡术语“基本由……组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤和不实质性影响基本特征和新颖特征的材料或步骤。藉此要求保护的本发明的实施方案被固有地或清楚地描述并且能够实施。
另外，在本申请文件中，引用了大量专利和印刷出版物作为参考文献。上述各参考文献和印刷出版物通过引用其整体并入本文。
最后，应理解本文公开的本发明的实施方案仅用于阐述本发明的原则。其它可使用的修饰也在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可根据本文的教导利用本发明的备选形式。因此，本发明并非被限制为如精确地所示和所述的。
Claims (54)
1.转录反式激活因子(Tat)衍生多肽，其具有氨基酸序列，所述氨基酸序列以以下顺序包含：
(i)来自人类免疫缺陷病毒(HIV)或者猴免疫缺陷病毒(SIV)Tat蛋白的转录因子(TF)结构域序列，
(ii)来自SIV、HIV或防御素的富半胱氨酸结构域序列，和
(iii)来自HIV或SIVTat蛋白的C末端结构域序列。
2.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述HIV是HIV-1或HIV-2。
3.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中HIV-1Tat来自长期无进展者。
4.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述SIV来自选自表2的宿主。
5.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述防御素是α-防御素或β-防御素。
6.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其还包含来自HIV-1或HIV-2Tat的富精氨酸结构域。
7.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述TF结构域中的至少一个氨基酸被缺失或者被丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸或苏氨酸替换。
8.权利要求7所述的Tat衍生多肽，其中至少一个被替换的氨基酸是脯氨酸。
9.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述TF结构域包含SEQIDNOs:96-123之一的氨基酸序列。
10.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述富半胱氨酸结构域包含SEQIDNOs:124-132之一的氨基酸序列。
11.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述C末端结构域包含SEQIDNOs:133-150之一的氨基酸序列。
12.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述Tat衍生多肽与SEQIDNOs5-95之一的序列同一性高于85％。
13.权利要求1所述的Tat衍生多肽，其中所述Tat衍生多肽不是SEQIDNOs:2、3或4之一。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的Tat衍生多肽。
15.治疗癌症的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的Tat衍生多肽或者权利要求14所述的药物组合物；和
在所述受试者中导致所述癌症的生长的停止或所述癌症的消退。
16.治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的Tat衍生多肽或者权利要求14所述的药物组合物用于治疗有此需要的受试者中的癌症，从而导致所述受试者中癌症生长的停止或癌症的消退的用途。
17.权利要求15所述的方法或者权利要求16所述的用途，其中所述Tat衍生多肽以多剂被施用。
18.权利要求15所述的方法或者权利要求16所述的用途，其中所述施用步骤包括重复性的施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的所述Tat衍生多肽，之后是休息时间段，并且其中所述循环被重复多次。
19.权利要求15所述的方法或者权利要求16所述的用途，其中所述施用步骤包括重复性的施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的所述Tat衍生多肽，之后在确定的时间段中施用单剂或多剂的治疗剂，并且其中所述循环被重复多次。
20.权利要求18所述的方法或用途，其中所述治疗剂是环磷酰胺。
21.权利要求15所述的方法或者权利要求16所述的用途，其中所述癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、宫颈癌、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、促纤维增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤、生殖细胞肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、胃类癌、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克细胞癌、间皮瘤、嘴癌、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果腺星形细胞瘤、松果腺生殖细胞瘤、成松果腺细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或韦尔姆斯氏瘤。
22.权利要求15所述的方法或者权利要求16所述的用途，其中所述Tat衍生多肽与SEQIDNOs5-95之一的序列同一性高于85％。
23.降低患有癌症的受试者中的肿瘤负荷的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的Tat衍生多肽或者权利要求14所述的药物组合物；和
在所述受试者中导致癌症的消退。
24.治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的Tat衍生多肽或者权利要求14所述的药物组合物用于降低患有癌症的受试者中的肿瘤负荷，从而导致所述受试者中癌症的消退的用途。
25.权利要求23所述的方法或者权利要求24所述的用途，其中所述Tat衍生多肽以多剂被施用。
26.权利要求23所述的方法或者权利要求24所述的用途，其中所述施用步骤包括重复性的施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的所述Tat衍生多肽，之后是休息时间段，并且其中所述循环被重复多次。
27.权利要求23所述的方法或者权利要求24所述的用途，其中所述施用步骤包括重复性的施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的所述Tat衍生多肽，之后在确定的时间段中施用单剂或多剂的治疗剂，并且其中所述循环被重复多次。
28.权利要求27所述的方法或用途，其中所述治疗剂是环磷酰胺。
29.权利要求23所述的方法或者权利要求24所述的用途，其中所述癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、宫颈癌、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、促纤维增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤、生殖细胞肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、胃类癌、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克细胞癌、间皮瘤、嘴癌、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果腺星形细胞瘤、松果腺生殖细胞瘤、成松果腺细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或韦尔姆斯氏瘤。
30.权利要求23所述的方法或者权利要求24所述的用途，其中所述Tat衍生多肽与SEQIDNOs5-95之一的序列同一性高于85％。
31.抑制患有癌症的受试者中对抗肿瘤免疫应答的阻抑的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的Tat衍生多肽或者权利要求14所述的药物组合物；其中所述施用导致所述受试者中癌症生长的降低或抑制或者癌症的消退。
32.治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的Tat衍生多肽或者权利要求14所述的药物组合物用于抑制患有癌症的受试者中对抗肿瘤免疫应答的阻抑的用途，其中所述Tat衍生多肽的施用导致所述受试者中癌症生长的降低或抑制或者癌症的消退。
33.权利要求31所述的方法或者权利要求32所述的用途，其中所述Tat衍生多肽具有与SEQIDNOs5-95之一的序列同一性高于85％的氨基酸序列。
34.权利要求31所述的方法或者权利要求32所述的用途，其中至少一种来自所述受试者的治疗前肿瘤含有至少5％的表达PD-L1的细胞。
35.权利要求34所述的方法，其中至少一种来自所述受试者的治疗前肿瘤含有5％-20％的表达PD-L1的细胞。
36.权利要求34所述的方法，其中至少一种来自所述受试者的治疗前肿瘤含有5％-15％的表达PD-L1的细胞。
37.权利要求34所述的方法，其中至少一种来自所述受试者的治疗前肿瘤含有5％-10％的表达PD-L1的细胞。
38.权利要求31所述的方法或者权利要求32所述的用途，其中所述Tat衍生多肽以多剂被施用。
39.权利要求31所述的方法或者权利要求32所述的用途，其中所述施用步骤包括重复性的施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的所述Tat衍生多肽，之后是休息时间段，并且其中所述循环被重复多次。
40.权利要求31所述的方法或者权利要求32所述的用途，其中所述施用步骤包括重复性的施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的所述Tat衍生多肽，之后在确定的时间段中施用单剂或多剂的治疗剂，并且其中所述循环被重复多次。
41.权利要求40所述的方法，其中所述治疗剂是环磷酰胺。
42.权利要求31所述的方法或者权利要求32所述的用途，其中所述癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、宫颈癌、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、促纤维增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤、生殖细胞肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、胃类癌、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克细胞癌、间皮瘤、嘴癌、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果腺星形细胞瘤、松果腺生殖细胞瘤、成松果腺细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或韦尔姆斯氏瘤。
43.治疗患有癌症的受试者中的表达PD-L1的肿瘤的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的Tat衍生多肽或者权利要求14所述的药物组合物；其中所述施用导致所述受试者中癌症生长的降低或抑制或者癌症的消退。
44.治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的Tat衍生多肽或者权利要求14所述的药物组合物用于治疗患有癌症的受试者中的表达PD-L1的肿瘤的用途，其中所述Tat衍生多肽的施用导致所述受试者中癌症生长的降低或抑制或者癌症的消退。
45.权利要求43所述的方法或者权利要求44所述的用途，其中所述Tat衍生多肽具有与SEQIDNOs5-95之一的序列同一性高于85％的氨基酸序列。
46.权利要求43所述的方法或者权利要求44所述的用途，其中至少一种来自所述受试者的治疗前肿瘤含有至少5％的表达PD-L1的细胞。
47.权利要求46所述的方法，其中至少一种来自所述受试者的治疗前肿瘤含有5％-20％的表达PD-L1的细胞。
48.权利要求46所述的方法，其中至少一种来自所述受试者的治疗前肿瘤含有5％-15％的表达PD-L1的细胞。
49.权利要求46所述的方法，其中至少一种来自所述受试者的治疗前肿瘤含有5％-10％的表达PD-L1的细胞。
50.权利要求43所述的方法或者权利要求44所述的用途，其中所述Tat衍生多肽以多剂被施用。
51.权利要求43所述的方法或者权利要求44所述的用途，其中所述施用步骤包括重复性的施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的所述Tat衍生多肽，之后是休息时间段，并且其中所述循环被重复多次。
52.权利要求43所述的方法或者权利要求44所述的用途，其中所述施用步骤包括重复性的施用循环，其中每个循环包括在确定的时间段中施用多剂的所述Tat衍生多肽，之后在确定的时间段中施用单剂或多剂的治疗剂，并且其中所述循环被重复多次。
53.权利要求52所述的方法，其中所述治疗剂是环磷酰胺。
54.权利要求43所述的方法或者权利要求44所述的用途，其中所述癌症是肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、宫颈癌、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、促纤维增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤、生殖细胞肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、胃类癌、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克细胞癌、间皮瘤、嘴癌、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果腺星形细胞瘤、松果腺生殖细胞瘤、成松果腺细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或韦尔姆斯氏瘤。
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Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2894166A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Pin Pharma, Inc. | Treatment of inflammation, autoimmune, and neurodegenerative disorders with immunosuppressive tat derivative polypeptides |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102405057A (zh) * | 2009-03-23 | 2012-04-04 | 那尼尔科斯治疗公司 | 用免疫刺激性Hiv Tat衍生物多肽治疗癌症 |
| CN104981479A (zh) * | 2012-12-06 | 2015-10-14 | 品诺制药公司 | 用免疫抑制性Tat衍生多肽治疗炎症、自身免疫和神经退行性疾病 |
Family Cites Families (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2631355B1 (fr) | 1988-05-13 | 1990-09-07 | Doris Engineering | Dispositif de protection pour ouvrages en mer et procede pour la mise en oeuvre dudit dispositif |
| US5804604A (en) | 1989-12-21 | 1998-09-08 | Biogen, Inc. | Tat-derived transport polypeptides and fusion proteins |
| US6316003B1 (en) | 1989-12-21 | 2001-11-13 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Tat-derived transport polypeptides |
| US5670617A (en) | 1989-12-21 | 1997-09-23 | Biogen Inc | Nucleic acid conjugates of tat-derived transport polypeptides |
| JPH05506031A (ja) | 1990-03-30 | 1993-09-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 免疫不全ウイルス感染に伴う疾病の抑制 |
| WO1991018454A1 (en) | 1990-05-18 | 1991-11-28 | Centre National De La Recherche Scientifique | Compositions capable of blocking cytotoxicity of viral regulatory proteins and neurotoxic symptoms associated with retroviral infection |
| US5219990A (en) | 1991-01-28 | 1993-06-15 | Biogen, Inc. | Papillomavirus e2 trans-activation repressors |
| HU220295B (hu) | 1991-07-25 | 2001-11-28 | Idec Pharmaceuticals Corp. | Antigénkészítmények és ezek alkalmazása citotoxikus T-limfocita reakciók indukálására |
| US5350835A (en) | 1991-11-05 | 1994-09-27 | Board Of Regents, University Of Texas | Cellular nucleic acid binding protein and uses thereof in regulating gene expression and in the treatment of aids |
| WO1994015634A1 (en) | 1992-12-30 | 1994-07-21 | Matthias Rath | Tat and rev oligopeptides in hiv treatment |
| FR2700169B1 (fr) | 1993-01-04 | 1995-03-24 | Transgene Sa | Nouveaux variants trans-dominants TAT du virus de l'immunodéficience humaine. |
| US5981258A (en) | 1993-12-13 | 1999-11-09 | Transgene S.A. | Composition of trans-dominant variants of viral proteins for obtaining an antiviral effect |
| US6228369B1 (en) | 1993-12-13 | 2001-05-08 | Transgene S.A. | Composition of trans-dominant variants of viral proteins for obtaining an anti-viral effect |
| US5817308A (en) | 1994-02-14 | 1998-10-06 | University Of Rochester | Tolerogenic fusion proteins of immunoglobulins and methods for inducing and maintaining tolerance |
| CA2183154A1 (en) | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Nicholas John Deacon | Non-pathogenic strains of hiv-1 |
| DE4405810A1 (de) | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Behringwerke Ag | Von einem Retrovirus aus der HIV-Gruppe abgeleitete Peptide und deren Verwendung |
| WO1995031999A1 (en) | 1994-05-23 | 1995-11-30 | Immunogiology Research Institute, Inc. | Compositions of transactivating proteins of human immunodeficiency virus |
| US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| DK0772619T4 (da) | 1994-07-15 | 2011-02-21 | Univ Iowa Res Found | Immunmodulatoriske oligonukleotider |
| US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| WO1996027389A1 (fr) | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Neovacs | Immunogenes denues de toxicite derivant d'une proteine de regulation retrovirale, anticorps, procede de preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US6846493B2 (en) | 1995-09-01 | 2005-01-25 | Millenium Biologix Inc. | Synthetic biomaterial compound of calcium phosphate phases particularly adapted for supporting bone cell activity |
| US5976786A (en) | 1995-12-29 | 1999-11-02 | National Jewish Medical And Research Center | Screening methods for the identification of compounds that modulate apoptosis in immunodeficiency virus infected cells |
| US6200575B1 (en) | 1996-03-07 | 2001-03-13 | Neovacs | Non-toxic immunogens derived from a retroviral regulatory protein antibodies preparation process and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0834569A1 (en) | 1996-10-03 | 1998-04-08 | Roche Diagnostics GmbH | Thermostable DNA polymerase from carboxydothermus hydrogenoformans |
| US6686333B1 (en) | 1996-10-04 | 2004-02-03 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Resources | Inhibition of HIV replication using soluble Tat peptide analogs |
| US6024965A (en) | 1996-10-18 | 2000-02-15 | Erasums University Rotterdam | Induction of REV and TAT specific cytotoxic T-cells for prevention and treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection |
| US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
| WO1998043669A1 (en) | 1997-04-03 | 1998-10-08 | Thomas Jefferson University | Chimeric viral proteins |
| US20010007659A1 (en) | 1997-04-17 | 2001-07-12 | The University Of California | Use of lentiviral vectors for antigen presentation in dendritic cells |
| ATE370740T1 (de) | 1997-05-20 | 2007-09-15 | Ottawa Health Research Inst | Verfahren zur herstellung von nukleinsäurekonstrukten |
| GB2341390B (en) | 1997-05-21 | 2000-11-08 | Univ Leland Stanford Junior | Composition and method for enhancing transport across biological membranes |
| US5891994A (en) * | 1997-07-11 | 1999-04-06 | Thymon L.L.C. | Methods and compositions for impairing multiplication of HIV-1 |
| ATE327259T1 (de) | 1997-08-05 | 2006-06-15 | Stressgen Biotechnologies Corp | Immunantwort gegen hpv antigene hervorgerufen von zusammensetzungen die ein hpv antigen und ein stressprotein enthalten oder einem expressionsvektor fähig zur expression dieser proteine |
| GB9720585D0 (en) | 1997-09-26 | 1997-11-26 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| IT1297090B1 (it) | 1997-12-01 | 1999-08-03 | Barbara Ensoli | Tat di hiv-1 o suoi derivati, da soli od in combinazione, a scopo vaccinale, profilattico e terapeutico, contro l'aids i tumori e le |
| FR2773156B1 (fr) | 1997-12-26 | 2000-03-31 | Biovacs Inc | Nouveaux immunogenes anti-retroviraux (toxoides), nouveaux procedes de preparation et application a la prevention et au traitement du sida |
| FR2781158B1 (fr) | 1998-07-15 | 2002-12-13 | Vacs Internat | Nouvelles proteines modifiees immunogenes non immunosuppressives, leur procede de preparation et leurs applications |
| US6497880B1 (en) | 1998-12-08 | 2002-12-24 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Heat shock genes and proteins from Neisseria meningitidis, Candida glabrata and Aspergillus fumigatus |
| AU4198200A (en) | 1999-04-05 | 2000-10-23 | Alicia Algeciras-Schminich | Anti-apoptotic fusion polypeptide |
| FR2792206B1 (fr) | 1999-04-13 | 2006-08-04 | Centre Nat Rech Scient | Vaccin anti-vih-1 comprenant tout ou partie de la proteine tat de vih-1 |
| WO2000078334A1 (en) | 1999-06-17 | 2000-12-28 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Chimeric chemokine-antigen polypeptides and uses therefor |
| WO2000078969A1 (en) | 1999-06-21 | 2000-12-28 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Hiv tat peptides and multiple peptide conjugate system |
| AU5821000A (en) | 1999-06-29 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Vaccine |
| US6495347B1 (en) | 1999-07-08 | 2002-12-17 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Induction of a Th1-like response in vitro |
| CA2398269C (en) | 1999-08-12 | 2013-04-09 | David I. Cohen | Non-immunosuppressant hiv tat |
| US8323928B2 (en) | 1999-08-12 | 2012-12-04 | Pin Pharma, Inc. | Vaccines and immunotherapeutics derived from the human immunodeficiency virus (HIV) transactivator of transcription protein for the treatment and prevention of HIV disease |
| US20050226890A1 (en) | 1999-08-12 | 2005-10-13 | Cohen David I | Tat-based vaccine compositions and methods of making and using same |
| US6593292B1 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| AT408721B (de) | 1999-10-01 | 2002-02-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein antigen |
| FR2802426B1 (fr) | 1999-12-15 | 2004-04-02 | Neovacs | Utilisation de proteines immunogenes immunosuppressives et/ou angiogeniques rendues inactives, pour la production d'iga secretoires |
| AT409085B (de) | 2000-01-28 | 2002-05-27 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen |
| KR100808348B1 (ko) | 2000-01-31 | 2008-02-27 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | Ｈｉｖ에 대한 예방 또는 치료용 면역화를 위한 백신 |
| AU2001256999A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation. | A method for making an hiv vaccine |
| US6399067B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-06-04 | Thymon L.L.C. | Methods and compositions for impairing multiplication of HIV-1 |
| AUPQ776100A0 (en) | 2000-05-26 | 2000-06-15 | Australian National University, The | Synthetic molecules and uses therefor |
| US6544780B1 (en) | 2000-06-02 | 2003-04-08 | Genphar, Inc. | Adenovirus vector with multiple expression cassettes |
| PT1296711E (pt) | 2000-06-26 | 2006-08-31 | Stressgen Biotechnologies Corp | E7 de vph para o tratamento do virus do papiloma humano |
| US20070248618A1 (en) | 2004-03-16 | 2007-10-25 | Cohen David I | Tat-Based vaccine Compositions and Methods of Making and Using Same |
| WO2006033665A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-03-30 | Inist Inc. | Tat-based vaccine compositions and methods of making and using same |
| WO2005090392A1 (en) | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Inist Inc. | Tat-based tolerogen compositions and methods of making and using same |
| US20020193330A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-12-19 | David Hone | Genetically engineered co-expression DNA vaccines, construction methods and uses thereof |
| FR2814958B1 (fr) | 2000-10-06 | 2003-03-07 | Aventis Pasteur | Composition vaccinale |
| US20040034209A1 (en) | 2001-01-26 | 2004-02-19 | David Ho | Vaccination of hiv infected persons following highly active antiretrovial therapy |
| EP1279404A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-01-29 | Istituto Superiore di Sanità | Use of HIV-1 tat, fragments or derivatives thereof, to target or to activate antigen-presenting cells, to deliver cargo molecules for vaccination or to treat other diseases |
| CA2469487A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-07-03 | Aventis Pasteur | Mutated hiv tat |
| ES2734652T3 (es) | 2002-04-04 | 2019-12-11 | Zoetis Belgium S A | Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U |
| AU2003243409A1 (en) | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method for treating autoimmune or inflammatory diseases with combinations of inhibitory oligonucleotides and small molecule antagonists of immunostimulatory cpg nucleic acids |
| US6786160B1 (en) | 2003-05-02 | 2004-09-07 | Zeftek, Inc. | Beam isolator |
| BRPI0411127A (pt) | 2003-06-10 | 2006-05-23 | Univ Melbourne | composição de matéria para modulação de resposta imuno num sujeito a um antìgeno alvo e respectivos método de modulação, processo de produção de células de apresentação de antìgeno e método de tratamento e/ou profilaxia de doença ou condição associada à presença de antìgeno alvo de interesse |
| US20050203041A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-09-15 | Mourich Dan V. | Antisense compound and method for selectively killing activated T cells |
| FR2868318B1 (fr) | 2004-04-01 | 2012-11-16 | Commissariat Energie Atomique | Antigene tat stabilise et ses applications pour la vaccination anti-vih |
| WO2011128720A1 (en) * | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Mymetics Corporation | Trans-activator of transcription protein |
| US9212224B2 (en) * | 2012-05-15 | 2015-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof |
| US9663556B2 (en) * | 2013-10-04 | 2017-05-30 | Pin Pharma, Inc. | Treatment of cancers with immunostimulatory HIV tat derivative polypeptides |
-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102405057A (zh) * | 2009-03-23 | 2012-04-04 | 那尼尔科斯治疗公司 | 用免疫刺激性Hiv Tat衍生物多肽治疗癌症 |
| CN104981479A (zh) * | 2012-12-06 | 2015-10-14 | 品诺制药公司 | 用免疫抑制性Tat衍生多肽治疗炎症、自身免疫和神经退行性疾病 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| ACCESSION NUMBER:ACN63364.1, SIDDAPPA,N.B.等: "tat protein [Human immunodeficiency virus 1]", 《GENEBANK》 * |
| G BAIER-BITTERLICH 等: "Structure and function of HIV-l and SIV Tat proteins based on carboxy-terminal truncations, chimeric Tat constructs,and NMR modeling", 《BIOMED & PHARMACOTHER》 * |
| JENS-M.SCHROEDER 等: "Molecules in focus Human beta-defensin-2", 《THE INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY CELL BIOLOGY》 * |
| M.KUPPUSWAMY 等: "Multiple functional domains of Tat, the trans-activator of HIV-1, defined by mutational analysis", 《NUCLEIC ACIDS RESEARCH》 * |
| UDAYKUMAR RANGA 等: "Tat Protein of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Subtype C Strains Is a Defective Chemokine", 《JOURNAL OF VIROLOGY》 * |
| 石远凯: "《中国肿瘤内科进展 中国肿瘤医师教育》", 30 June 2013, 中国协和医科大学出版社 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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