CN105694007B - 一种星形聚乳酸‑羟基乙酸共聚物新的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种星形聚乳酸‑羟基乙酸共聚物新的制备方法，该制备方法采用多羟基醇为引发剂，金属盐为催化剂，以丙交酯和乙交酯单体为原料，制备不同相对分子质量的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物，反应安全可控，更加适于工业生产。

Description

一种星形聚乳酸-羟基乙酸共聚物新的制备方法
技术领域
本发明涉及一种可生物降解的高分子材料，特别是一种星形聚乳酸-羟基乙酸共聚物新的制备方法。
背景技术
聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是一种人工合成可生物降解的高分子材料，具有良好的生物相容性以及一定的机械性能，在生物医学领域展现出广泛的应用。然而直链PLGA在用于药物载体时存在一定的缺陷，如无法引入大量的官能团以对其进行修饰，在用于药物载体时，容易被网状内皮系统识别并吞噬，从而降低了药物的生物利用度。
星形聚合物是由三条或三条以上的线形聚合物以化学键相连于同一点而形成的一种聚合物。与直链聚合物相比，星形聚合物原子空间排列尺寸小，分子呈球形对称结构并且分子间作用力较小；星形聚合物的结晶温度和扩散系数较低。
星形聚合物一般可以分为两种：一种是同臂星形聚合物，即聚合物上每条链的化学结构均相同；另一种是杂臂星形聚合物，即不同支链通过一个中心点连接成的聚合物。由于星形聚合物结构和支链的不同，使其在固态、熔融状态等方面表现出特殊的性质。1948年，Flory等通过缩聚反应得到第一个星形聚合物-四臂或八臂的星形聚酰胺。
星形聚合物特殊的对称结构有利于研究聚合物结构与性能之间的关系。目前，合成星形聚合物的方法主要有“先臂后核法”和“先核后臂法”。先臂后核法就是将单官能团线形大分子与多官能团偶联剂进行偶合得到星形聚合物，通过该方法得到的聚合物臂数不容易控制而且分布范围较大；先核后臂法是指采用多官能团的引发剂引发单体聚合从而得到确定臂数以及臂数的星形聚合物，引发剂中官能团的数目决定了星形聚合物的臂数，单体与引发剂的摩尔比决定了臂长。目前，常用的多官能团引发剂有多羟基化合物，环硅氧烷等。
吴迪等[吴迪,潘欣,张冬梅,等.微波辐射法合成乳酸-乙醇酸共聚物的研究[J].陕西师范大学学报:自然科学版,2010(5):47-50.]公开了以下方法：通过微波辐射法合成了乳酸-乙醇酸共聚物。具体操作为：将乳酸、羟基乙酸按比例加入到反应瓶中，然后将反应瓶置入微波反应器中，在一定的温度和真空条件下脱水后加入催化剂，保持一定温度和真空度，反应若干小时，得到粗制产物，经洗涤、干燥，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
但是该方法的缺点在于：合成的聚乳酸-羟基乙酸共聚物相对分子质量较小，不能满足作为药物载体以及生物医用材料的条件。
陈永霞等[陈永霞,阳紫莹,等两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA的合成,表征及胶束化行为[J].高等学校化学学报：2013，34(4):1014-1020.]文献公开了以下方法：采用开环聚合法以乙交酯和丙交酯为原料，肌醇为引发剂合成了星形聚乳酸-乙醇酸共聚物。
其缺点在于：使用的引发剂肌醇熔点为225-227℃，加热融化时使用的温度较高，操作困难，不利于工业化生产。
针对以上背景技术不足，本发明提供安全可控的制备星形聚乳酸-羟基乙酸共聚物的方法。
发明内容
本发明提供一种星形聚乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)将乙交酯和混旋丙交酯混合,然后加入引发剂和催化剂混匀。通氮气，然后抽真空，加热到40～200℃，反应1～18h。
2)反应物冷却，加入有机溶剂溶解产物，然后加入无水甲醇，收集沉淀物得到白色的粘稠状固体。
3)将产物干燥，得到星形PLGA。
其中，
所述引发剂选自：木糖醇、阿拉伯糖、果糖、半乳糖以及甘露糖，所述引发剂用量为所述原料用量的0.1～1.5wt％。
所述催化剂选自：辛酸亚锡、异辛酸亚锡、醋酸锡或氯化亚锡，所用催化剂用量为所用原料用量的0.01～0.2wt％。
所述有机溶剂选自：二氯甲烷。
所用无水甲醇的温度为-10～10℃，优选的无水甲醇的温度为-5～0℃
所述加热反应温度优选的为120～180℃。
所述反应时间优选的为4～10h。
所得产物相对分子质量为48697-58263，相对分子质量分布(PDI)为1.24-1.52。
本发明的制备方法，合成路线如下：
本发明和现有技术的主要区别在于：
使用的引发剂为木糖醇、阿拉伯糖、果糖、半乳糖以及甘露糖，这些引发剂的熔点较低，采用开环聚合时操作简单，有利于工业化生产。
熔融聚合时反应温度低，而且反应时间短，得到的聚合物相对分子质量分布(PDI)分布窄。
本发明的核心创新点和改进点在于：
使用了熔点较低的引发剂，从而使熔融温度降低。得到的星形聚乳酸-乙醇酸共聚物相对分子质量可达5万，从而满足作为药用载体以及生物医用材料的要求。
本发明和现有技术相比优点如下：
通过以上指标可知，本发明技术方案优于现有技术。
本发明最优选的技术方案列在本发明实施例中。
具体实施方式：
以下非限定的实施例详细说明了本发明。
实施例1：以木糖醇为核的星形乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法，合成步骤为：
采用开环聚合法，以木糖醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂合成PLGA(D,L-LA∶GA 75∶25)。将乙交酯(1.16g)和混旋丙交酯(4.32g)加入到反应釜中，充分混合均匀。然后加入木糖醇(28mg)，0.01％的辛酸亚锡，混匀。向反应釜中通氮气约1min，然后抽真空10min，该过程反复进行三次，最后一次抽真空维持在30min以上，以保证完全除去聚合瓶中的氧气。该步骤结束后，将反应釜置于140℃烘箱中反应6h。反应结束后，将聚合物置于室温下自然冷却，加入大约30ml二氯甲烷溶液溶解粗产物，然后逐滴加入到过量的冷无水甲醇(-5℃)中进行沉淀，得到白色的粘稠状固体。将产物置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到以木糖醇为核的星形PLGA，收率79.8％，相对分子质量为51240，相对分子质量分布(PDI)为1.24。
实施例2：以甘露醇为核的星形乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法，合成步骤为：
采用开环聚合法，以甘露醇为引发剂，异辛酸亚锡为催化剂合成PLGA(D,L-LA∶GA85∶15)。将乙交酯(0.696g)和混旋丙交酯(4.896g)加入到反应釜中，充分混合均匀。然后加入甘露醇(30.6mg)，0.1％的辛酸亚锡，混匀。向反应釜中通氮气约1min，然后抽真空10min，该过程反复进行三次，最后一次抽真空维持在30min以上，以保证完全除去聚合瓶中的氧气。该步骤结束后，将反应釜置于140℃烘箱中反应4h。反应结束后，将聚合物置于室温下自然冷却，加入大约30ml二氯甲烷溶液溶解粗产物，然后逐滴加入到过量的冷无水甲醇(5℃)中进行沉淀，得到粘稠状固体。将产物置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到白色固体产物，即以甘露醇为核的星形PLGA,收率69.8％，相对分子质量为49251，相对分子质量分布(PDI)为1.26。
实施例3：以果糖为核的星形乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法，合成步骤为：
采用开环聚合法，以果糖为引发剂，氯化亚锡为催化剂合成PLGA(D,L-LA∶GA 85∶15)。将乙交酯(0.696g)和混旋丙交酯(4.896g)加入到反应釜中，充分混合均匀。然后加入果糖(30mg)，2％的辛酸亚锡，混匀。向反应釜中通氮气约1min，然后抽真空10min，该过程反复进行三次，最后一次抽真空维持在30min以上，以保证完全除去聚合瓶中的氧气。该步骤结束后，将反应釜置于120℃烘箱中反应6h。反应结束后，将聚合物置于室温下自然冷却，加入大约30ml二氯甲烷溶液溶解粗产物，然后逐滴加入到过量的冷无水甲醇(5℃)中进行沉淀，得到粘稠状固体。将产物置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到白色固体产物，即以果糖为核的星形PLGA，收率65.7％，相对分子质量为58263，相对分子质量分布(PDI)为1.21。
实施例4：以阿拉伯糖为核的星形乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法，合成步骤为：
采用开环聚合法，以阿拉伯糖为引发剂，醋酸锡为催化剂合成PLGA(D,L-LA∶GA 65∶35)。将乙交酯(1.624g)和混旋丙交酯(3.744g)加入到反应釜中，充分混合均匀。然后加入阿拉伯糖(28.3mg)，1％的辛酸亚锡，混匀。向反应釜中通氮气约1min，然后抽真空10min，该过程反复进行三次，最后一次抽真空维持在30min以上，以保证完全除去聚合瓶中的氧气。该步骤结束后，将反应釜置于150℃烘箱中反应6h。反应结束后，将聚合物置于室温下自然冷却，加入大约30ml二氯甲烷溶液溶解粗产物，然后逐滴加入到过量的冷无水甲醇(10℃)中进行沉淀，得到粘稠状固体。将产物置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到白色固体产物，即以果糖为核的星形PLGA，收率65.7％，相对分子质量为58263，相对分子质量分布(PDI)为1.18。
实施例5：以半乳糖为核的星形乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法，合成步骤为：
采用开环聚合法，以半乳糖为引发剂，辛酸亚锡为催化剂合成PLGA(D,L-LA∶GA75∶25)。将乙交酯(1.16g)和混旋丙交酯(4.32g)加入到反应釜中，充分混合均匀。然后加入半乳糖(30.6mg)，0.5％的辛酸亚锡，混匀。向反应釜中通氮气约1min，然后抽真空10min，该过程反复进行三次，最后一次抽真空维持在30min以上，以保证完全除去聚合瓶中的氧气。该步骤结束后，将反应釜置于160℃烘箱中反应6h。反应结束后，将聚合物置于室温下自然冷却，加入大约30ml二氯甲烷溶液溶解粗产物，然后逐滴加入到过量的冷无水甲醇(-10℃)中进行沉淀，得到粘稠状固体。将产物置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到白色固体产物，即以半乳糖为核的星形PLGA，收率70.3％，相对分子质量48697，相对分子质量分布(PDI)为1.19。

Claims (6)

1.一种星形聚乳酸-羟基乙酸共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将乙交酯和混旋丙交酯混合,然后加入引发剂和催化剂混匀，通氮气，然后抽真空，加热到40～200℃，反应1～18h；
2)反应物冷却，加入有机溶剂溶解产物，然后加入无水甲醇，收集沉淀物得到白色的粘稠状固体；
3)将产物干燥，得到星形PLGA；
其中所述引发剂选自：木糖醇、阿拉伯糖、果糖、半乳糖以及甘露糖；引发剂用量为所述原料用量的0.1～1.5wt％；
其中所述催化剂为辛酸亚锡、异辛酸亚锡、醋酸锡或氯化亚锡，催化剂用量为所述原料用量的0.01～0.2wt％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为150～200℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为4～10h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述无水甲醇的温度为-10～10℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述无水甲醇的温度为-5～0℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤如下：
将1.16g乙交酯和4.32g混旋丙交酯加入到反应釜中，充分混合均匀，然后加入28mg木糖醇，0.01％的辛酸亚锡，混匀，向反应釜中通氮气1min，然后抽真空10min，该过程反复进行三次，最后一次抽真空维持在30min以上，以保证完全除去聚合瓶中的氧气，该步骤结束后，将反应釜置于180℃烘箱中反应6h，反应结束后，将聚合物置于室温下自然冷却，加入30ml二氯甲烷溶液溶解粗产物，然后逐滴加入到过量的-5℃的冷无水甲醇中进行沉淀，得到白色的粘稠状固体，将产物置于真空干燥箱中干燥至恒重，得到以木糖醇为核的星形PLGA。
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