CN105669547B - 一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 - Google Patents
一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105669547B CN105669547B CN201610098771.8A CN201610098771A CN105669547B CN 105669547 B CN105669547 B CN 105669547B CN 201610098771 A CN201610098771 A CN 201610098771A CN 105669547 B CN105669547 B CN 105669547B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isoquinolin
- nitros
- bromo
- preparation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种8‑硝基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：a)将异喹啉和溴化剂在强酸溶液中进行溴化反应，得到5‑溴‑异喹啉；b)将硝酸盐和步骤a)得到的5‑溴‑异喹啉在浓硫酸中进行硝化反应，得到8‑硝基‑5‑溴‑异喹啉；c)在通入氢气条件下，将步骤b)得到的8‑硝基‑5‑溴‑异喹啉在催化剂作用下在溶剂中进行催化加氢脱溴反应，得到8‑硝基‑异喹啉；d)将步骤c)得到的8‑硝基‑异喹啉在硼氢化钠作用下在醋酸中进行还原反应，得到8‑硝基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。与现有技术相比，本发明提供的制备方法先用溴在异喹啉的5‑C定位，使后续硝化反应只有在8‑C上进行，再依次经产生杂质较少的催化加氢脱溴和还原反应，得到的8‑硝基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成技术领域，更具体地说，是涉及一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法。
背景技术
生物碱广泛存在于自然界天然动植物中的碱性含氮有机化合物，绝大多数生物碱具有显著的生理活性。1,2,3,4–四氢异喹啉是一类重要生物碱，很多药用动植物的有效成分含有其母核，如盐酸小檗碱、延胡索乙素和可待因等。而8–硝基–1,2,3,4–四氢异喹啉作为一种重要化工中间体，广泛应用于制备一些化合物，如制备核苷转运抑制剂等。
关于8–硝基–1,2,3,4–四氢异喹啉的制备方法，专利号为US0293444A1的美国专利公开了一种以1,2,3,4–四氢异喹啉为原料，依次用硝酸钾/浓硫酸在其7位硝化、醋酸酐/三乙胺对其2位氮上进行乙酰化保护、7-硝基用水合肼/氯化铁还原成7-氨基、再用三氟乙酸酐/三氟乙酸保护7-氨基、然后8位用硝酸钾/浓硫酸硝化、盐酸脱去7-氨基保护基、用亚硝酸钠/盐酸重氮化去除7-氨基，最后浓盐酸脱去2位氮上乙酰保护基，制得8–硝基–1,2,3,4–四氢异喹啉，总产率为2.5％，其反应过程如式(I)所示：
上述方法主要存在以下缺点：
首先，该法中虽然在1,2,3,4-四氢异喹啉的7-C用硝基定位，但是在第五步硝基化反应时选择性不是很高，仍然有部分6-C进行硝基化，生成6-硝基1,2,3,4-喹啉，反应收率低；其次，该法中对于1,2,3,4-四氢异喹啉母环上氮和7-氨基氮分别用乙酰基和三氟乙酰基作为保护基，其后脱保护基过程均是用盐酸/甲醇在回流条件下，对实验条件要求比较高，如果反应条件剧烈则二个保护基一起脱去，而反应条件温和则不反应；此外，该法合成路线太长，共八步，导致总产率很低，只有2.5％。
因此，上述方法从原料1,2,3,4-四氢异喹啉到获得8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉存在较大的局限性，难以满足工业化生产的需要。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，本发明提供的制备方法收率高、成本低，且合成路线简单，适合工业化生产。
本发明提供了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：
a)将异喹啉和溴化剂在强酸溶液中进行溴化反应，得到5-溴-异喹啉；
b)将硝酸盐和步骤a)得到的5-溴-异喹啉在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基-5-溴-异喹啉；
c)在通入氢气条件下，将步骤b)得到的8-硝基-5-溴-异喹啉在催化剂作用下在溶剂中进行催化加氢脱溴反应，得到8-硝基-异喹啉；
d)将步骤c)得到的8-硝基-异喹啉在硼氢化钠作用下在醋酸中进行还原反应，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
优选的，步骤a)中所述溴化剂包括N-溴代丁二酰亚胺和N-溴代乙酰胺中的一种或两种。
优选的，步骤a)中所述异喹啉和溴化剂的摩尔比为(0.8～1)：1。
优选的，步骤a)中所述溴化反应的温度为20℃～30℃，时间为22h～26h。
优选的，步骤b)中所述5-溴-异喹啉和硝酸盐的摩尔比为(0.6～0.7)：1。
优选的，步骤b)中所述硝化反应的温度为20℃～30℃，时间为1h～3h。
优选的，步骤c)中所述催化剂包括钯碳和酸；所述酸包括盐酸、醋酸、硫酸、磷酸和氢溴酸中的一种或多种。
优选的，步骤c)中所述催化加氢脱溴反应的温度为10℃～65℃，时间为1h～6h，氢气压力为1KPa～2.5KPa。
优选的，步骤d)中所述8-硝基-异喹啉和硼氢化钠的摩尔比为(25～30)：(80～90)。
优选的，步骤d)中所述还原反应的温度为20℃～30℃，时间为15min～45min。
本发明提供了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：a)将异喹啉和溴化剂在强酸溶液中进行溴化反应，得到5-溴-异喹啉；b)将硝酸盐和步骤a)得到的5-溴-异喹啉在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基-5-溴-异喹啉；c)在通入氢气条件下，将步骤b)得到的8-硝基-5-溴-异喹啉在催化剂作用下在溶剂中进行催化加氢脱溴反应，得到8-硝基-异喹啉；d)将步骤c)得到的8-硝基-异喹啉在硼氢化钠作用下在醋酸中进行还原反应，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。本发明提供的制备方法以异喹啉为原料，首先用溴在异喹啉的5-C定位，然后在8-C硝化，再进行加氢脱溴，最后还原得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。与现有技术相比，本发明提供的制备方法利用异喹啉在强酸作用下在C-5或C-8发生亲电反应，而在杂环上发生亲电反应比较困难的特性，首先用溴在异喹啉的5-C定位，使后续硝化反应只有在8-C上进行，再依次经产生杂质较少的催化加氢脱溴反应和还原反应，得到的8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉收率高。实验结果表明，本发明提供的制备方法得到的8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总收率在25％以上。
此外，本发明提供的制备方法不用在苯环上选择性连接保护基和脱保护基，反应步骤少，合成路线简单，同时减少化学试剂的使用，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：
a)将异喹啉和溴化剂在强酸溶液中进行溴化反应，得到5-溴-异喹啉；
b)将硝酸盐和步骤a)得到的5-溴-异喹啉在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基-5-溴-异喹啉；
c)在通入氢气条件下，将步骤b)得到的8-硝基-5-溴-异喹啉在催化剂作用下在溶剂中进行催化加氢脱溴反应，得到8-硝基-异喹啉；
d)将步骤c)得到的8-硝基-异喹啉在硼氢化钠作用下在醋酸中进行还原反应，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
在本发明中，将异喹啉和溴化剂在强酸溶液中进行溴化反应，得到5-溴-异喹啉。在本发明中，所述异喹啉具有式(II)所示结构：
本发明对所述异喹啉的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述溴化剂优选包括N-溴代丁二酰亚胺和N-溴代乙酰胺中的一种或两种，更优选为N-溴代丁二酰亚胺。本发明对所述溴化剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述N-溴代丁二酰亚胺和N-溴代乙酰胺的市售商品即可。
在本发明中，所述强酸溶液优选包括硫酸溶液和/或盐酸溶液，更优选为硫酸溶液。在本发明中，所述强酸溶液的作用是保证强酸条件，本发明对此没有特殊限制。
在本发明中，首先将异喹啉、溴化剂和强酸溶液进行混合，所述混合的过程优选具体为：
将异喹啉和强酸溶液搅拌均匀，再加入溴化剂进行混合。在本发明中，所述混合的温度优选为-15℃～-5℃，更优选为-10℃。在本发明中，所述异喹啉和溴化剂的摩尔比优选为(0.8～1)：1，更优选为0.85：1。
完成所述混合过程后，本发明将得到的混合物进行溴化反应，得到5-溴-异喹啉。在本发明中，所述溴化反应优选在氮气保护条件下进行；所述氮气保护条件优选在上述混合过程时开始设置。在本发明中，所述溴化反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃；所述溴化反应的时间优选为22h～26h，更优选为24h。
在本发明中，异喹啉在强酸条件下杂环氮上接受质子，而在杂环吡啶上发生亲电反应比较困难，一般在苯环即C-5或C-8发生亲电反应，进一步采用上述溴化剂使溴在异喹啉的C-5定位，得到5-溴-异喹啉。在本发明中，所述5-溴-异喹啉具有式(III)所示结构：
完成所述溴化反应后，本发明优选还包括：
将所述溴化反应后的反应液进行第一次后处理，得到5-溴-异喹啉。在本发明中，所述第一次后处理的过程为本领域技术人员熟知的用于5-溴-异喹啉提纯的技术方案，本发明对此没有特殊限制。在本发明优选的实施例中，所述第一次后处理的过程具体为：
将溴化反应后得到的反应液加入到冰水中，依次经氨水中和、乙酸乙酯萃取、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和浓缩，得到5-溴-异喹啉。在本发明中，所述萃取过程优选采用50mL乙酸乙酯萃取3次，再合并萃取液；所述水洗的过程优选采用50mL去离子水洗涤3次；所述饱和食盐水洗涤过程所用的饱和食盐水的量优选为100mL。
得到所述5-溴-异喹啉后，本发明将硝酸盐和5-溴-异喹啉在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基-5-溴-异喹啉。在本发明中，所述硝酸盐优选包括硝酸钾和/或硝酸钠，更优选为硝酸钾。本发明对所述硝酸盐的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知上述硝酸盐的市售商品即可。
在本发明中，所述浓硫酸的作用是使硝酸盐成浓硝酸，同时在硝化反应中兼具催化作用。在本发明中，所述浓硫酸中H2SO4的质量百分含量优选大于等于70％，优选为98.3％。
在本发明中，首先将5-溴-异喹啉、硝酸盐和浓硫酸进行混合，所述混合的过程优选具体为：
将5-溴-异喹啉和浓硫酸搅拌均匀，再加入硝酸钾进行混合。在本发明中，所述混合的温度优选为3℃～7℃，更优选为5℃。在本发明中，所述5-溴-异喹啉和硝酸盐的摩尔比优选为(0.6～0.7)：1，更优选为0.66：1。
完成所述混合过程后，本发明将得到的混合物进行硝化反应，得到8-硝基-5-溴-异喹啉。在本发明中，所述硝化反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃；所述溴化反应的时间优选为1h～3h，更优选为2h。
在本发明中，5-溴-异喹啉中溴已在异喹啉的5-C定位，使硝化反应只有在8-C上进行，得到8-硝基-5-溴-异喹啉。在本发明中，所述8-硝基-5-溴-异喹啉具有式(IV)所示结构：
完成所述硝化反应后，本发明优选还包括：
将所述硝化反应后的反应液进行第二次后处理，得到8-硝基-5-溴-异喹啉。在本发明中，所述第二次后处理的过程为本领域技术人员熟知的用于8-硝基-5-溴-异喹啉提纯的技术方案，本发明对此没有特殊限制。在本发明优选的实施例中，所述第二次后处理的过程具体为：
将硝化反应后得到的反应液加入到冰水中，依次经氨水中和和抽滤，得到粗品，再经过重结晶，得到8-硝基-5-溴-异喹啉。在本发明中，所述重结晶的溶剂优选包括甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种，更优选为甲醇。
得到所述8-硝基-5-溴-异喹啉后，本发明在通入氢气条件下，将8-硝基-5-溴-异喹啉在催化剂作用下在溶剂中进行催化加氢脱溴反应，得到8-硝基-异喹啉。在本发明中，所述催化剂优选包括钯碳和酸。在本发明中，所述钯碳具有加氢还原性高、选择性好、性能稳定等特点；所述钯碳中Pd的质量百分含量优选为4％～10％，更优选为5％。在本发明中，所述酸优选包括盐酸、醋酸、硫酸、磷酸和氢溴酸中的一种或多种，更优选为盐酸和/或硫酸。在本发明中，所述催化剂能够催化加氢脱溴反应进行，本发明对所述催化剂的用量没有特殊限制。
在本发明中，所述溶剂优选包括甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种，更优选为甲醇。本发明对所述溶剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述甲醇、乙醇和丙酮的市售商品即可。
在本发明中，首先将8-硝基-5-溴-异喹啉、催化剂和溶剂进行混合，所述混合的过程优选具体为：
将8-硝基-5-溴-异喹啉和溶剂搅拌溶解，再加入催化剂进行混合。在本发明优选的实施例中，将8-硝基-5-溴-异喹啉和甲醇搅拌溶解，再加入5％的钯碳和硫酸进行混合。
完成所述混合过程后，本发明在得到的混合物中通入氢气进行催化加氢脱溴反应，得到8-硝基-异喹啉。在本发明中，所述催化加氢脱溴反应的温度优选为10℃～65℃，更优选为10℃～45℃，最优选为23℃～25℃。在本发明中，所述催化加氢脱溴反应的时间优选为1h～6h，更优选为2h～4h，最优选为3h。在本发明中，所述催化加氢脱溴反应的氢气压力优选为1KPa～2.5KPa，更优选为1.5KPa。
在本发明中，由于8-硝基-5-溴-异喹啉中有三个基团可能被还原，分别为5-Br、8-NO2和喹啉环，因此所述催化加氢脱溴反应中的催化剂、温度、时间和氢气压力对8-硝基-异喹啉的产率影响很大，从而进一步影响8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率。本发明通过对催化加氢脱溴反应中的催化剂、温度、时间和氢气压力进行控制，得到产率高、易纯化的8-硝基-异喹啉。在本发明中，所述8-硝基-异喹啉具有式(V)所示结构：
完成所述催化加氢脱溴反应后，本发明优选还包括：
将所述催化加氢脱溴反应后的反应液进行第三次后处理，得到8-硝基-异喹啉。在本发明中，所述第三次后处理的过程为本领域技术人员熟知的用于8-硝基-异喹啉提纯的技术方案，本发明对此没有特殊限制。在本发明优选的实施例中，所述第三次后处理的过程具体为：
将催化加氢脱溴反应后得到的反应液抽滤、旋干，得到粗品，再经柱层析纯化，得到8-硝基-异喹啉。在本发明中，所述中层析纯化的洗脱液优选为二氯甲烷：甲醇＝50：1的洗脱液，本发明对此没有特殊限制。
得到所述8-硝基-异喹啉后，本发明将8-硝基-异喹啉在硼氢化钠作用下在醋酸中进行还原反应，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。在本发明中，所述硼氢化钠作为还原剂，所述醋酸能够为还原反应提供适宜的酸性环境，在上述适宜的酸性环境下将8-硝基-异喹啉中的喹啉环还原成1,2,3,4-四氢喹啉，而8-NO2不会被还原。本发明对所述硼氢化钠和醋酸的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，首先将8-硝基-异喹啉、硼氢化钠和醋酸进行混合，所述混合的过程优选具体为：
将8-硝基-异喹啉和醋酸搅拌溶解，再加入硼氢化钠进行混合。在本发明中，所述混合的温度优选为-5℃～5℃，更优选为0℃。在本发明中，所述8-硝基-异喹啉和硼氢化钠的摩尔比优选为(25～30)：(80～90)，更优选为(28～29)：85.1，最优选为28.7：85.1。
完成所述混合过程后，本发明将得到的混合物进行还原反应，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。在本发明中，所述还原反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃；所述还原反应的时间优选为15min～45min，更优选为30min。
在本发明中，所述醋酸能够为还原反应提供适宜的酸性环境，硼氢化钠作为还原剂，在上述适宜的酸性环境下将8-硝基-异喹啉中的喹啉环还原成1,2,3,4-四氢喹啉，而8-NO2不会被还原，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。在本发明中，所述8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉具有式(VI)所述结构：
完成所述还原反应后，本发明优选还包括：
将所述还原反应后的反应液进行第四次后处理，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。在本发明中，所述第四次后处理的过程为本领域技术人员熟知的用于8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉提纯的技术方案，本发明对此没有特殊限制。在本发明优选的实施例中，所述第四次后处理的过程具体为：
将还原反应后得到的反应液加入到冰水中，依次经氨水中和、萃取、水洗、无水硫酸钠干燥和浓缩，得到粗品，再经柱层析纯化，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。在本发明中，所述萃取过程优选采用50mL萃取剂萃取2次，再合并萃取液；所述萃取剂优选包括二氯甲烷和/乙酸乙酯，更优选为二氯甲烷。在本发明中，所述水洗的过程优选采用50mL去离子水洗涤1次。在本发明中，所述中层析纯化的洗脱液优选为二氯甲烷：甲醇＝30：1的洗脱液，本发明对此没有特殊限制。
本发明提供了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：a)将异喹啉和溴化剂在强酸溶液中进行溴化反应，得到5-溴-异喹啉；b)将硝酸盐和步骤a)得到的5-溴-异喹啉在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基-5-溴-异喹啉；c)在通入氢气条件下，将步骤b)得到的8-硝基-5-溴-异喹啉在催化剂作用下在溶剂中进行催化加氢脱溴反应，得到8-硝基-异喹啉；d)将步骤c)得到的8-硝基-异喹啉在硼氢化钠作用下在醋酸中进行还原反应，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。本发明提供的制备方法以异喹啉为原料，首先用溴在异喹啉的5-C定位，然后在8-C硝化，再进行加氢脱溴，最后还原得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。与现有技术相比，本发明提供的制备方法利用异喹啉在强酸作用下在C-5或C-8发生亲电反应，而在杂环上发生亲电反应比较困难的特性，首先用溴在异喹啉的5-C定位，使后续硝化反应只有在8-C上进行，再依次经产生杂质较少的催化加氢脱溴反应和还原反应，得到的8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉收率高。实验结果表明，本发明提供的制备方法得到的8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总收率在25％以上。
此外，本发明提供的制备方法不用在苯环上选择性连接保护基和脱保护基，反应步骤少，合成路线简单，同时减少化学试剂的使用，成本低，适合工业化生产。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
(1)在250mL三口反应瓶中，-10℃氮气保护下，加入异喹啉(11g，85mmol)和浓硫酸(100mL)搅拌均匀，再加入N-溴代丁二酰亚胺(17.8g，100mmol)混合，然后升温到25℃反应24h，得到反应液。将上述反应液加入到冰水中，依次经氨水中和、乙酸乙酯(50mL×3)萃取、水(50mL×3)洗、饱和食盐水(100mL)洗涤、无水硫酸钠干燥和浓缩，得到5-溴-异喹啉14g，产率为77％。m.p.：80℃～91℃。1H NMR(DMSO-d6):δ9.10(s,1H,Ar-H),8.55(d,J＝6.0Hz,1H,Ar-H),7.9-7.6(m,3H,Ar-H),7.27(dd,J＝1.0,6.0Hz,1H,Ar-H)。MS,m/z(％):209(M+H)+。
(2)在250mL三口反应瓶中，加入5-溴-异喹啉(14g，66mmol)和浓硫酸(100mL)搅拌均匀，降温至5℃，再加入硝酸钾(10.1g，100mmol)混合，然后升温到25℃反应2h，得到反应液。将上述反应液加入到冰水中，依次经氨水中和和抽滤，得到粗品，再经甲醇重结晶，得到8-硝基-5-溴-异喹啉9g，产率为53％。1H NMR(DMSO-d6):δ:9.81(s,1H,Ar-H),8.87(d,J＝6.0Hz,1H,Ar-H),8.38(m,2H,Ar-H),8.17(dd,J＝1.0,6.0Hz,1H,Ar-H)。MS,m/z(％):253(M+H)+。
(3)在250mL三口反应瓶中，加入8-硝基-5-溴-异喹啉(9g，35.6mmol)和甲醇(100mL)搅拌溶解，再加入5％的钯碳(10mg)和硫酸(1滴)混合，然后通入氢气(1.5KPa)，25℃反应3h，得到反应液。将上述反应液抽滤、旋干，得到粗品，再经柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到8-硝基-异喹啉5.5g，产率为89％。m.p.：87℃～87.5℃。1H NMR(DMSO-d6):δ:9.92(s,1H,Ar-H),8.82(d,J＝6.0Hz,1H,Ar-H),8.6(d,J＝6.0Hz,1H,Ar-H),8.1(d,J＝6.0Hz,1H,Ar-H),7.9-7.7(m,2H,Ar-H)。MS,m/z(％):175(M+H)+。
(4)在100mL三口反应瓶中，加入8-硝基-异喹啉(5g，28.7mmol)和醋酸(50mL)搅拌溶解，降温至0℃，再加入硼氢化钠(3.26g，85.1mmol)混合，然后升温到25℃反应30min，得到反应液。将上述反应液加入到冰水(50mL)中，依次经氨水中和、二氯甲烷(50mL×2)萃取、水(50mL)洗、无水硫酸钠干燥和浓缩，得到粗品，再经柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉4.5g，产率为88％。1H NMR(CD3OD):δ:7.80(1H,d,J＝8.1Hz,Ar-H),7.44(1H,d,J＝7.5Hz,Ar-H),7.33(1H,t,J＝8.1,7.8Hz,Ar-H),4.16(2H,s,ArCH2N),3.07(2H,t,J＝6.0Hz,ArCH2CH2N),2.92(2H,t,J＝6.0Hz,ArCH2CH2N)。MS,m/z(％):179(M+H)+。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为32％，纯度为100％。
实施例2
(1)在250mL三口反应瓶中，-10℃氮气保护下，加入异喹啉(11g，85mmol)和浓硫酸(100mL)搅拌均匀，再加入N-溴代丁二酰亚胺(17.8g，100mmol)混合，然后升温到25℃反应24h，得到反应液。将上述反应液加入到冰水中，依次经氨水中和、乙酸乙酯(50mL×3)萃取、水(50mL×3)洗、饱和食盐水(100mL)洗涤、无水硫酸钠干燥和浓缩，得到5-溴-异喹啉14g，产率为77％。
(2)在250mL三口反应瓶中，加入5-溴-异喹啉(14g，66mmol)和浓硫酸(100mL)搅拌均匀，降温至5℃，再加入硝酸钾(10.1g，100mmol)混合，然后升温到25℃反应2h，得到反应液。将上述反应液加入到冰水中，依次经氨水中和和抽滤，得到粗品，再经甲醇重结晶，得到8-硝基-5-溴-异喹啉9g，产率为53％。
(3)在250mL三口反应瓶中，加入8-硝基-5-溴-异喹啉(9g，35.6mmol)和甲醇(100mL)搅拌溶解，再加入5％的钯碳(10mg)和盐酸(1滴)混合，然后通入氢气(1.5KPa)，23℃反应3h，得到反应液。将上述反应液抽滤、旋干，得到粗品，再经柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到8-硝基-异喹啉5.5g，产率为89％。
(4)在100mL三口反应瓶中，加入8-硝基-异喹啉(5g，28.7mmol)和醋酸(50mL)搅拌溶解，降温至0℃，再加入硼氢化钠(3.26g，85.1mmol)混合，然后升温到25℃反应30min，得到反应液。将上述反应液加入到冰水(50mL)中，依次经氨水中和、二氯甲烷(50mL×2)萃取、水(50mL)洗、无水硫酸钠干燥和浓缩，得到粗品，再经柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉4.5g，产率为88％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为32％，纯度为100％。
实施例3
按照实施例2提供的制备方法制备得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，区别在于，本实施例步骤(3)中以5％的钯碳(10mg)和醋酸(1滴)为催化剂，得到8-硝基-异喹啉的产率为85％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为30.5％，纯度为100％。
实施例4
按照实施例2提供的制备方法制备得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，区别在于，本实施例步骤(3)中通入氢气的压力为1KPa，得到8-硝基-异喹啉的产率为74％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为27％，纯度为100％。
实施例5
按照实施例2提供的制备方法制备得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，区别在于，本实施例步骤(3)中通入氢气的压力为2KPa，得到8-硝基-异喹啉的产率为73％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为26％，纯度为100％。
实施例6
按照实施例2提供的制备方法制备得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，区别在于，本实施例步骤(3)中反应温度为10℃，得到8-硝基-异喹啉的产率为73％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为26％，纯度为100％。
实施例7
按照实施例2提供的制备方法制备得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，区别在于，本实施例步骤(3)中反应温度为35℃，得到8-硝基-异喹啉的产率为80％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为29％，纯度为100％。
实施例8
按照实施例2提供的制备方法制备得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，区别在于，本实施例步骤(3)中反应温度为45℃，得到8-硝基-异喹啉的产率为73％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为26％，纯度为100％。
实施例9
按照实施例2提供的制备方法制备得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，区别在于，本实施例步骤(3)中反应时间为2h，得到8-硝基-异喹啉的产率为75％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为27％，纯度为100％。
实施例10
按照实施例2提供的制备方法制备得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉，区别在于，本实施例步骤(3)中反应时间为4h，得到8-硝基-异喹啉的产率为80％。
得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的总产率为29％，纯度为100％。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (8)
1.一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：
a)将异喹啉和溴化剂在强酸溶液中进行溴化反应，得到5-溴-异喹啉；
b)将硝酸盐和步骤a)得到的5-溴-异喹啉在浓硫酸中进行硝化反应，得到8-硝基-5-溴-异喹啉；
c)在通入氢气条件下，将步骤b)得到的8-硝基-5-溴-异喹啉在催化剂作用下在溶剂中进行催化加氢脱溴反应，得到8-硝基-异喹啉；
所述催化剂包括钯碳和酸；所述酸包括盐酸、醋酸、硫酸、磷酸和氢溴酸中的一种或多种；
所述催化加氢脱溴反应的温度为10℃～65℃，时间为1h～6h，氢气压力为1KPa～2.5KPa；
d)将步骤c)得到的8-硝基-异喹啉在硼氢化钠作用下在醋酸中进行还原反应，得到8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述溴化剂包括N-溴代丁二酰亚胺和N-溴代乙酰胺中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述异喹啉和溴化剂的摩尔比为(0.8～1)：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述溴化反应的温度为20℃～30℃，时间为22h～26h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述5-溴-异喹啉和硝酸盐的摩尔比为(0.6～0.7)：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述硝化反应的温度为20℃～30℃，时间为1h～3h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中所述8-硝基-异喹啉和硼氢化钠的摩尔比为(25～30)：(80～90)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中所述还原反应的温度为20℃～30℃，时间为15min～45min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610098771.8A CN105669547B (zh) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | 一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610098771.8A CN105669547B (zh) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | 一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105669547A CN105669547A (zh) | 2016-06-15 |
| CN105669547B true CN105669547B (zh) | 2018-08-07 |
Family
ID=56304933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610098771.8A Active CN105669547B (zh) | 2016-02-23 | 2016-02-23 | 一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105669547B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004060902A2 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | John K Buolamwini | Novel nucleoside transport inhibitors |
| WO2010021797A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Condensed heterocyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
-
2016
- 2016-02-23 CN CN201610098771.8A patent/CN105669547B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004060902A2 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | John K Buolamwini | Novel nucleoside transport inhibitors |
| WO2010021797A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Condensed heterocyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Novel Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Receptor Antagonists for the Treatment of Pain: Structure-Activity Relationships for Ureas with Quinoline,Isoquinoline, Quinazoline, Phthalazine, Quinoxaline, and Cinnoline Moieties;Arthur Gomtsyan,等;《J. Med. Chem.》;20050111;第48卷(第3期);744-752,scheme1,749页化合物10的合成 * |
| Rapid reduction of heteroaromatic nitro groups using catalytic transfer hydrogenation with microwave heating;John F. Quinn，等;《Tetrahedron Letters》;20091204;第51卷;786-789 * |
| SELECTIVE AND SEQUENTIAL REDUCTION OF NITROAROMATICS BY MONTMORlLLONlTESILYLAMINEPALLADIUM(II) COMPLEX;k. Mukkanti，等;《Tetrahedron Letters》;19891231;第30卷(第2期);251-252 * |
| Synthesis and Flow Cytometric Evaluation of Novel 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline Conformationally Constrained Analogues of Nitrobenzylmercaptopurine Riboside (NBMPR) Designed for Probing Its Conformation When Bound to the es Nucleoside Transporter;Zhengxiang Zhu,等;《J. Med. Chem.》;20030124;第46卷(第5期);831-837,834页右栏倒数最后一段，832页scheme2 * |
| Synthesis of Carbamide Derivatives Bearing Tetrahydroisoquinoline Moieties and Biological Evaluation as Analgesia Drugs in Mice;Qianqian Qiu，等;《Arch. Pharm. Chem. Life Sci.》;20151231;第348卷;347-352,scheme1 * |
| Synthesis of Pd–CNT nanocomposites and investigation of their catalytic behavior in the hydrodehalogenation of aryl halides;Ja Young Kim,等;《Tetrahedron Letters》;20090902;第50卷;6290-6292 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105669547A (zh) | 2016-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104725327B (zh) | 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法 | |
| CN104250232A (zh) | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 | |
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN102093194A (zh) | 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法 | |
| CN104311448B (zh) | 一种二硝托胺的制备方法 | |
| CN103641840A (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法 | |
| JPS5951287A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| CN106366022A (zh) | 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN115368272A (zh) | 一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法 | |
| CN102351778A (zh) | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 | |
| CN104529895B (zh) | 一种取代含氮杂环化合物的合成方法 | |
| CN101891646A (zh) | 五氯柳胺的制备方法 | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN105669547B (zh) | 一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 | |
| CN102558085A (zh) | 利奈唑胺的制备方法 | |
| US20160102046A1 (en) | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds | |
| CN105037186A (zh) | 一种氨甲苯酸的制备方法 | |
| CN116589359A (zh) | 一种低温制备3,4-二氯硝基苯的方法 | |
| CN113999167B (zh) | 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法 | |
| CN113387903A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 | |
| Robinson | LXXVII.—Experiments on the so-called migration of atoms and groups. Part I. The nitration of p-iodoanisole and other iodo–phenolic ethers | |
| CN109503499A (zh) | 一种凡得他尼中间体及其制备方法 | |
| CN113773270B (zh) | 一种3-(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基）苯磺酰胺的合成方法 | |
| CN106046089B (zh) | 一种治疗原发性或继发性白血病药物地西他滨的合成方法 | |
| CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220308 Address after: 214200 No. 88, Zhangjia village, Shimen village, Taihua Town, Yixing City, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu Guanyu Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 215123 No. 199 benevolence Road, Suzhou Industrial Park, Jiangsu, China Patentee before: SOOCHOW University |
|
| TR01 | Transfer of patent right |