CN105664239A - 一种自粘附皮肤修复水凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种自粘附皮肤修复水凝胶的制备方法。首先对天然壳聚糖进行季胺化改性，使其具有优异的杀菌性能。其次，采用去溶剂法制备包埋有促皮肤再生的生长因子的BSA纳米颗粒。再次，对天然明胶材料接枝多巴胺。最后，将季胺化修饰的壳聚糖、包裹生长因子的BSA纳米颗粒、及多巴胺接枝的明胶通过交联形成水凝胶材料，该材料具有粘附性、抗菌性及促进皮肤伤口愈合的多重作用，从而用于皮肤修复。

Description

一种自粘附皮肤修复水凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于生物工程材料，尤其是皮肤修复材料领域。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，大面积暴露于外部环境的皮肤组织可能时刻受到损伤，其中烧伤、机械创伤以及慢性疾病导致的溃疡(如糖尿病)是造成皮肤缺损及功能丧失的主原因。大面积烧伤、皮肤慢性溃疡、皮肤癌以及糖尿病性溃疡、褥疮等通常可以通过皮肤移植来治疗。然而对于大面积烧伤等种疾病都需要有足够的皮肤进行修复，往往存在供皮部位不足的问题。因此开发出能有效促进创面愈合与皮肤组织再生的皮肤修复产品具有重要的意义。
皮肤的首要功能是将机体组织与外界环境隔绝，起到保护屏障的作用。当皮肤大面积丧失时,可能导致残疾以致死亡。有效皮肤修复产品的首要目标是能够较好的粘附在伤口，使伤口快速闭合并能有效防止伤口粘连；其次需要有有一定的皮肤组织诱导功能，从而诱导重建具有功能的、形态结构完善的皮肤组织；最后需要有一定的抗菌功能，在皮肤组织修复再生期间内，能够减少愈合过程中的创面感染,为受损皮肤组织的修复提供良好环境。
发明内容
本发明的目的是提供一种自粘附皮肤修复水凝胶的制备方法，该法制备的皮肤修复材料能够自粘附于创伤表面，实现促进皮肤再生相关生长因子的释放控制，并具有一定的抗菌功能。
本发明实现其发明目的所采用的技术方案具体步骤如下：
A.季胺化壳聚糖的制备（季胺化壳聚糖的制备为现有技术）；
B.多巴胺功能化的明胶的制备；
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为5-2：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶；
C.载生长因子的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备；
将具有促皮肤再生的生长因子溶解在一定浓度的BSA溶液（10-100mg/ml）。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4-10)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹生长因子的BSA纳米颗粒。生长因子浓度范围为0.01-50ug/ml；
D．水凝胶材料的制备；
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以一定的比例搅拌混合均匀（多巴胺修饰明胶/季胺化壳聚糖质量比为10-2：1），再加入载生长因子的BSA纳米颗粒（1-10mg/ml）搅拌均匀；其次，在混合液中加入交联剂(占壳聚糖/明胶总重量比例：1%-5%)，最后通过交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
一、本发明方法制得的自粘附水凝胶采用多巴胺修饰的明胶作为主要成分，本身具有较好的粘附能力，能粘附于创面上，封闭创面。省去了繁琐的表面缝合固定步骤。
二、本发明方法制得的自粘附水凝胶含有季铵化壳聚糖，综合了壳聚糖和季铵盐杀菌的优点，既保持了壳聚糖作为天然氨基多糖特有的生物性能，又兼具了季铵盐易溶于水杀菌效力高的优点。且避免了使用抗生素带来的耐药性的风险。
三、水凝胶中含有的生长因子包裹于微纳颗粒中。微纳颗粒稳定性好，更好地保持因子活性，避免了生长因子在制备过程中被交联剂破坏或体内的酶的接触与作用失去活性。微纳颗粒降解缓慢粒，使生长因子作用时间更长，组织诱导效果更好。纳米微粒中还可以包裹不同的生长因子，实现多生长因子的协同可控释放。
上述C步中的的生长因子为成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)以及转化生长因子(TGF-β)。
上述D步中的交联剂为戊二醛，京尼平。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
季胺化壳聚糖采用现有技术，其制备步骤如下：
1.配置壳聚糖溶液：将壳聚糖溶于含2%-5%质量分数的醋酸溶液中（壳聚糖浓度为：1wt.%-10wt.%）
2.配置环氧丙基三甲基氯化铵溶液：将30g环氧丙基三甲基氯化铵（ETA）溶解在30ml水中，然后将ETA溶液滴加到CS溶液中，磁力搅拌。
3.将混合溶液在80℃反应10h，然后将其倒入冷的丙酮中，在冰箱放置24h，之后将丙酮倒出，留下凝胶状产物。
4.将产物溶解在100ml甲醇中，然后倒入250ml乙醇：丙酮（体积比1：4）的混合溶液中，使产物沉淀出来。
5.将产物在室温下用去离子水透析，冷冻干燥得到季胺化壳聚糖粉末。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为2：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载成纤维细胞生长因子(FGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的成纤维细胞生长因子(FGF)溶解在浓度为的10mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹成纤维细胞生长因子(FGF)的BSA纳米颗粒。成纤维细胞生长因子(FGF)浓度为0.1ug/ml。
D.水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为2：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载生长因子的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：10ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量2.5%（wt）的京尼平作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例2
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为3：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载表皮生长因子(EGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的表皮生长因子(EGF)溶解在浓度为的20mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒。表皮生长因子(EGF)浓度为0.2ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为3：1的比例溶水中搅拌混合均匀，再加入载表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：20ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量2.5%（wt）的戊二醛作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例3
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为4：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载血管内皮细胞生长因子(VEGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的血管内皮细胞生长因子(VEGF)溶解在浓度为的40mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到血管内皮细胞生长因子(VEGF)的BSA纳米颗粒。血管内皮细胞生长因子(VEGF)浓度为0.4ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为4：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载血管内皮细胞生长因子(VEGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：40ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量2.0%（wt）的戊二醛作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例4
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为5：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载血小板源性生长因子(PDGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的血小板源性生长因子(PDGF)溶解在浓度为的60mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹血小板源性生长因子(PDGF)的BSA纳米颗粒。血小板源性生长因子(PDGF)浓度为0.6ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为5：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载血小板源性生长因子(PDGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：50ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量2.0%（wt）的京尼平作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例5
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为5：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载转化生长因子(TGF-β)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的转化生长因子(TGF-β)溶解在浓度为的80mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹转化生长因子(TGF-β)的BSA纳米颗粒。转化生长因子(TGF-β)浓度为0.8ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为6：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载转化生长因子(TGF-β)的BSA纳米颗粒（搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：80ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量1.5%（wt）的京尼平作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例6
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为5：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载表皮生长因子(EGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的表皮生长因子(EGF)溶解在浓度为的80mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒。表皮生长因子(EGF)浓度为0.8ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为7：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：80ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量1.5%（wt）的戊二醛作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例7
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为5：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载成纤维细胞生长因子(FGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的成纤维细胞生长因子(FGF)溶解在浓度为的60mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹成纤维细胞生长因子(FGF)的BSA纳米颗粒。成纤维细胞生长因子(FGF)浓度为0.6ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为5：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载成纤维细胞生长因子(FGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：60ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量1.0%（wt）的京尼平作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例8
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为5：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载成纤维细胞生长因子(FGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的成纤维细胞生长因子(FGF)溶解在浓度为的60mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹成纤维细胞生长因子(FGF)的BSA纳米颗粒。成纤维细胞生长因子(FGF)浓度为60ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为5：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载成纤维细胞生长因子(FGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：60ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量1.0%（wt）的戊二醛作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例9
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为3：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载血小板源性生长因子(PDGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的血小板源性生长因子(PDGF)溶解在浓度为的20mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹血小板源性生长因子(PDGF)的BSA纳米颗粒。血小板源性生长因子(PDGF)浓度为0.2ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为3：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：20ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量1.0%（wt）的京尼平作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例10
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为3：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载转化生长因子(TGF-β)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的转化生长因子(TGF-β)溶解在浓度为的10mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹转化生长因子(TGF-β)的BSA纳米颗粒。转化生长因子(TGF-β)浓度为0.1ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为3：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载转化生长因子(TGF-β)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：10ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量3.0%（wt）的京尼平作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例11
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为4：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载血小板源性生长因子(PDGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的血小板源性生长因子(PDGF)溶解在浓度为的20mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹血小板源性生长因子(PDGF)的BSA纳米颗粒。血小板源性生长因子(PDGF)浓度为0.2ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为3：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载血小板源性生长因子(PDGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：20ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量3.0%（wt）的戊二醛作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例12
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为5：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载表皮生长因子(EGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的表皮生长因子(EGF)溶解在浓度为的50mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒。表皮生长因子(EGF)浓度为0.5ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为4：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：50ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量4.0%（wt）的戊二醛作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例13
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为2：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载表皮生长因子(EGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的表皮生长因子(EGF)溶解在浓度为的30mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒。表皮生长因子(EGF)浓度为0.3ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为2：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：30ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量4.0%（wt）的戊二醛作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
实施例14
A.季胺化壳聚糖同实例1中A步。
B.多巴胺功能化的明胶的制备
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为4：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散。将混合物在加热条件下剧烈搅拌至过夜。多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶。
C.载表皮生长因子(EGF)的牛血清白蛋白（BSA）纳米颗粒的制备
将具有促皮肤再生的表皮生长因子(EGF)溶解在浓度为的10mg/mlBSA溶液中。将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液中(乙醇BSA溶液体积比为1:4)，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒，最后通过离心、冷冻干燥得到包裹表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒。表皮生长因子(EGF)浓度为0.1ug/ml。
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的季胺化壳聚糖，多巴胺修饰的明胶以质量比为6：1的比例溶于水中搅拌混合均匀，再加入载表皮生长因子(EGF)的BSA纳米颗粒搅拌均匀，使得水凝胶样品中生长因子的质量浓度为：10ng/g；其次，在混合液中加入浓度为溶质总质量5.0%（wt）的戊二醛作为交联剂，最后通过京尼平的交联作用形成具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。

Claims (3)

1.一种自粘附皮肤修复水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
A.高度季胺化壳聚糖的制备；
B.多巴胺功能化的明胶的制备：
将明胶和多巴胺加入到200mlTris缓冲液(10mM，pH=8.5)中，其中明胶与多巴胺的质量比为5-2：1，将混合溶液在冰浴中超声处理分散；然后在加热条件下剧烈搅拌至过夜；多巴胺与明胶充分反应完成后，将溶液过滤，洗涤，透析并冷冻干燥，得到多巴胺功能化的明胶；
C.载生长因子的牛血清白蛋白BSA纳米颗粒的制备：
将0.01-50ug/ml具有促皮肤再生的生长因子溶解在浓度10-100mg/ml的BSA溶液中，将乙醇逐滴缓慢匀速加入BSA和生长因子的混合溶液，乙醇/BSA溶液体积比为1:4-10，持续搅拌24小时，得到纳米颗粒；最后通过离心、冷冻干燥得到包裹生长因子的BSA纳米颗粒；
D．水凝胶材料的制备
首先，将A、B、C步得到的高度季胺化壳聚糖和B步得到的多巴胺修饰的明胶以一定的比例搅拌混合均匀，多巴胺修饰明胶/季胺化壳聚糖质量比为10-2：1；再加入C步得到的载生长因子的BSA纳米颗粒搅拌均匀，每个样品的因子浓度10-500ng/g；然后，在混合液中加入占壳聚糖/明胶总重量比例：1%-5%的交联剂，通过交联作用形成目标物具有自粘附的抗菌及缓释生长因子诱导皮肤组织再生的水凝胶皮肤修复材料。
2.根据权利要求1所述一种自粘附皮肤修复水凝胶的制备方法，其特征在于，所述C步中的的生长因子为成纤维细胞生长因子FGF、表皮生长因子EGF、血管内皮细胞生长因子VEGF、血小板源性生长因子PDGF以及转化生长因子TGF-β之一。
3.根据权利要求1所述一种自粘附皮肤修复水凝胶的制备方法，其特征在于，所述D步中所用的的交联剂为戊二醛，京尼平。
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