CN105664171B - 免疫调节剂、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种免疫调节剂，其由如式(I)所示化合物、长度为15‑30nt的CpG寡脱氧核苷酸和如式(III)所示化合物结合而成，所述CpG寡脱氧核苷酸含有的CpG基序为GACGTT。还公开组合物、免疫调节剂的制备方法。该免疫调节剂制备简单，可以用于体内免疫系统功能的调节，实现免疫相关疾病的有效治疗，用于肿瘤的治疗以及有效地提高疫苗的免疫效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学领域，具体地，本发明涉及免疫调节剂、其制备方法及应用。
背景技术
免疫治疗作为一种新兴的疾病治疗方式逐渐成为研究的热点，免疫治疗是利用患者本身的免疫系统对患者进行疾病治疗。其中，免疫调节剂对于免疫系统的调控发挥重要作用。但是，目前上市的免疫调节剂只有少数几种，发展新的免疫调节剂对于疾病治疗具有重要意义。
因而，目前关于免疫调节剂的研究仍有待深入。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种免疫调节效果好且制备过程简单的、能够有效用于治疗肿瘤且用于提高疫苗效果的免疫调节剂。
依据本发明的一方面，提供一种免疫调节剂，其由如式(I)所示化合物、长度为15-30nt的CpG寡脱氧核苷酸和如式(III)所示化合物结合而成，所述CpG寡脱氧核苷酸(CpGODN)具有CpG基序GACGTT，其中0≤m≤10，其中0≤n≤10。
该免疫调节剂能够有效地调控免疫细胞的活性，进而达到对免疫系统的调控，包括正调控和负调控，以实现疾病的有效治疗；该免疫调节剂还能够通过调控免疫系统的功能抑制肿瘤细胞的生长，达到治疗肿瘤的目的；并且该免疫调节剂能够有效地提高疫苗的免疫效果。此外，该免疫调节剂可以通过上述三种物质非共价键组装而获得，制备简单快捷。
依据本发明的另一方面，提供上述免疫调节剂在调控免疫系统、制备抗肿瘤药物和/或增强疫苗效果中的用途。
依据本发明的再一方面，提供一种组合物，包括一种疫苗，所述疫苗包括本发明一方面的免疫调节剂。包含该免疫调节剂的疫苗的能够提高疫苗的免疫效果。
依据本发明的又一方面，提供一种组合物，包括一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括本发明一方面的免疫调节剂。包含该免疫调节剂的抗肿瘤药物能够通过调控免疫系统增强药物抑制肿瘤细胞的生长的能力，达到治疗肿瘤的目的。
依据本发明的一方面，还提供一种制备本发明一方面的免疫调节剂的方法，该方法包括：将如式I所示化合物、长度为15-30nt的CpG寡脱氧核苷酸和如式III所示化合物溶于水中，任选的震荡获得的溶液，以获得所述免疫调节剂，所述CpG寡脱氧核苷酸含有的CpG基序为GACGTT， 其中0≤m≤10，其中0≤n≤10。
依据本发明的这一方法能够快速高效地制备该免疫调节剂，该方法简单，方便快捷，易于实现大规模生产。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施方式的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了本发明一个实施例中的式I所示化合物Pam3CSK4-Km的合成路线图；
图2显示了本发明一个实施例中的式III所示化合物MDP-Kn的合成路线图；
图3显示了本发明一个实施例中的化合物M4的合成路线图；
图4显示了本发明一个实施例中的化合物M6的合成路线图；
图5显示了本发明一个实施例中的免疫调节剂的组装过程；
图6显示了本发明一个实施例中的免疫调节剂的透射电子显微镜结果；
图7显示了本发明一个实施例中的免疫调节剂的动态光散射结果；
图8显示了本发明一个实施例中的免疫调节剂被巨噬细胞吞噬的结果；
图9显示了本发明一个实施例中的免疫调节剂活化巨噬细胞的结果；
图10显示了本发明一个实施例中的免疫调节剂的抗肿瘤实验结果；
图11显示了本发明一个实施例中的免疫调节剂的提高疫苗效果实验结果。
具体实施方式
根据本发明的实施例提供的一种免疫调节剂，其由如式(I)所示化合物、长度为15-30nt的CpG寡脱氧核苷酸和如式(III)所示化合物结合而成，所述CpG寡脱氧核苷酸(CpGODN)含有的CpG基序为GACGTT，其中0≤m≤10，其中0≤n≤10。所称的免疫调节剂是指调节免疫应答的媒介物，所称“调节”包括诱导、增强、刺激或指导免疫应答。
所称的CpG ODN(CpG oligonucleotide，CpG寡脱氧核苷酸)是人工合成的含有非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)的寡脱氧核苷酸(ODN)，可模拟细菌DNA刺激多种哺乳动物包括人的免疫细胞。根据本发明的较佳实施例，CpG ODN的长度为18-25nt，更佳的为20-24nt。根据本发明的一个实施例，设计CpG ODN为5’-TCCATGACGTTCCTGACGTT-3’(SEQ IDNO：1)，序列可自己合成或者委托他人合成，该序列能够使组装成的免疫调节剂结构稳定，具有高效的调节免疫系统的能力。
根据本发明的一个实施例，所述免疫调节剂由如式(I)所示化合物、长度为15-30nt的CpG ODN和如式(III)所示化合物三者自组装而成的，所述CpG寡脱氧核苷酸含有的CpG基序为GACGTT。所谓自组装(self-assembly)，是指基本结构单元(分子，纳米材料，微米或更大尺度的物质)自发形成有序结构的一种技术。在自组装的过程中，基本结构单元在基于非共价键的相互作用下自发的组织或聚集为一个稳定、具有一定规则几何外观的结构。自组装技术简便易行，无须特殊装置，通常以水为溶剂，具有沉积过程和膜结构分子级控制的优点。
经试验验证，实施例中的任一免疫调节剂都能够有效地调控免疫细胞的活性，进而达到对免疫系统的调控，实现疾病的有效治疗；该免疫调节剂还能够通过调控免疫系统的功能抑制肿瘤细胞的生长，达到治疗肿瘤的目的；并且该免疫调节剂能够有效地提高疫苗的免疫效果。此外，该免疫调节剂可以通过上述三种物质非共价键组装而获得，制备简单快捷。
根据本发明的实施例，提供上述任一实施例中的免疫调节剂在调控免疫系统、制备抗肿瘤药物和/或增强疫苗效果中的用途。
根据本发明的实施例提供的一种组合物，其包括一种疫苗，所述疫苗包括上述任一实施例中的免疫调节剂。包含该免疫调节剂的疫苗的能够提高疫苗的免疫效果。
根据本发明的一个实施例，该组合物进一步包括一种药学上可接受的赋形剂。所称药学上可接受的赋形剂是指一种药理学上无活性的物质，该物质被添加到本发明的化合物、结合物或组合物中来进一步协助它的给药。本实施例对药学上可接受的赋形剂的类型不作限制，包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、稀释剂、糖或各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇等。
根据本发明的实施例提供的一种组合物，其包括一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括上述本发明任一实施例中的免疫调节剂。包含该免疫调节剂的抗肿瘤药物能够通过调控免疫系统增强药物抑制肿瘤细胞的生长的能力，达到治疗肿瘤的目的。
根据本发明的一个实施例，该组合物进一步包括一种药学上可接受的赋形剂。所称药学上可接受的赋形剂是指一种药理学上无活性的物质，该物质被添加到本发明的化合物、结合物或组合物中来进一步协助它的给药。本实施例对药学上可接受的赋形剂的类型不作限制，包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、稀释剂、糖或各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇等。
根据本发明的实施例的一种制备免疫调节剂的方法，该方法能够用以制备上述本发明任一实施例中的免疫调节制剂，该方法包括：将如式I所示化合物、长度为15-30nt的CpG寡脱氧核苷酸和如式III所示化合物溶于水中，任选的震荡获得的溶液，以获得所述免疫调节剂，所述CpG寡脱氧核苷酸含有的CpG基序为GACGTT，
其中0≤m≤10，其中0≤n≤10。本发明的这一方法利用化合物分子非共价键自组装，能够快速高效地制备免疫调节剂，方法简单易行、无须特殊装置、方便快捷，易于实现免疫调节剂的大规模生产。
根据本发明的实施例，该方法还包括利用多肽固相合成法制备式I所示化合物，其中包括，利用Fmoc多肽固相合成法合成Ser-(Lys)4-(Lys)m，0≤m≤10，将Pam3Cys活化形成五氟苯酚酯Pam3Cys-OPfp，将Pam3Cys-OPfp与Ser-(Lys)4-(Lys)m偶联；和/或利用多肽固相合成法制备式III所示化合物，其中包括，分别利用Fmoc多肽固相合成法合成N-乙酰胞壁酰和Ala-D-Glu，接着基于N-乙酰胞壁酰和Ala-D-Glu连接反应以及利用Fmoc多肽固相合成法在连接产物的C末端加上不同数目的赖氨酸，以获得式III所示化合物。
下面详细描述本发明的实施例。实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。需要说明的，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
除另有交待，以下实施例中涉及的未特别交待技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，可以参照《分子克隆实验指南》第三版或者相关产品说明书进行，未特别交待的试剂、序列和载体等也均为可商业获得的。未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均以首次标明的内容相同。
实施例1：免疫调节剂的制备
一、式I所示化合物(脂肽Pam3CSK4-Km)的制备
采用Fmoc多肽固相合成策略，在微波辅助多肽自动合成仪上合成C末端为不同数目赖氨酸的脂肽结构。合成路线如图1所示，将Pam3Cys通过活化形成五氟苯酚酯Pam3Cys-OPfp偶联到多肽N末端，Pam3Cys的制备参见[Glunz,P.W.,et al.,Design and synthesisof Le(y)-bearing glycopeptides that mimic cell surface Le(y)mucinglycoprotein architecture.Journal of the American Chemical Society,2000,122,7273-7279.]进行，接下来，使用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(90/5/5,v/v/v)(TFA，TIS购于Sigma-Aldrich公司)把脂肽从树脂上切下来，同时所用氨基酸的侧链保护基也同时被切下来，通过乙醚沉淀所得到的粗肽通过HPLC法(色谱柱：CN填料柱(购于美国安捷伦公司)；流动相：乙腈/水混合体系；流速：12.0ml/min；检测波长：215nm；柱温：室温)进行分离纯化，减压蒸馏除去乙腈，再通过冷冻干燥机除去水，即得到式I所示化合物。
二、式III所示化合物(胞壁酰二肽MDP-Kn)的制备
采用Fmoc多肽固相合成策略，在微波辅助多肽自动合成仪上合成C末端为不同数目赖氨酸的MDP-Kn结构。合成路线如图2所示，其中，结构单元M4和M6的合成路线分别如图3和图4所示。
如图3所示，M4的合成是以M1(购于Sigma-Aldrich公司)为起始原料，加入苄醇及对甲苯磺酸，以甲苯为溶剂，反应温度125℃，反应时间3h，得到M2，产率85.8％。再加入苯甲醛二甲基甲缩醛及对甲苯磺酸，以DMF为溶剂，室温反应3h，得到M3，产率90.7％。再加入氢化钠和2-氯丙酸，以二氧六环为溶剂，60℃反应40min，得到M4。
M6的合成是按照Fmoc多肽固相合成策略，其合成路线如图4所示。多肽合成完后，使用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(90/5/5,v/v/v)(TFA，TIS购于Sigma-Aldrich公司)把多肽从树脂上切下来，同时所用氨基酸的侧链保护基也同时被切下来，通过乙醚沉淀所得到的粗肽通过HPLC法(色谱柱：C18填料柱(购于美国安捷伦公司)；流动相：乙腈/水混合体系；流速：12.0ml/min；检测波长：215nm；柱温：室温)进行分离纯化，减压蒸馏除去乙腈，再通过冷冻干燥机除去水，即得到式III所示化合物。
三、组装过程
组装过程为典型的快速简单的组装模式，具体如下：将等物质的量的Pam3CSK4-Km、MDP-Kn以及CpG ODN溶于水中，震荡后组装即可完成，得到免疫调节剂。组装过程的示意图如图5所示。具体地，制备获得以下几种免疫调节剂，如表1所示，其中A1、A2、A3和A4为非共价组装的免疫调节剂，A5-A8为非组装的对照组。
表1
| 免疫调节剂编号 | 免疫调节剂组分 |
| A1 | Pam<sub>3</sub>CSK<sub>4</sub>-Km(m＝5)+CpG+MDP-Kn(n＝5) |
| A2 | Pam<sub>3</sub>CSK<sub>4</sub>-Km(m＝0)+CpG+MDP-Kn(n＝0) |
| A3 | Pam<sub>3</sub>CSK<sub>4</sub>-Km(m＝5)+CpG |
| A4 | Pam<sub>3</sub>CSK<sub>4</sub>-Km(m＝5)+MDP-Kn(n＝5) |
| A5 | CpG+MDP-Kn(n＝5) |
| A6 | Pam<sub>3</sub>CSK<sub>4</sub>-Km(m＝5) |
| A7 | CpG |
| A8 | MDP-Kn(n＝5) |
实施例2：免疫调节剂的结构表征实验
一、透射电子显微镜
将非共价组装的免疫调节剂配成浓度为100μM的水溶液，然后利用透射电子显微镜观察免疫调节剂的结构。免疫调节剂的透射电子显微镜结果如图6所示，其中，图6a为A1的透射电子显微镜结果，图6b为免疫调节剂A2的透射电子显微镜结果，图6c为免疫调节剂A3的透射电子显微镜结果。由图6可以看出，制备的非共价组装免疫调节剂都为球形结构。
二、动态光散射
将非共价组装的免疫调节剂配成浓度为100μM的溶液，然后利用动态光散射仪测量免疫调节剂的尺寸。免疫调节剂的动态光散射结果如图7所示，其中，制备的非共价组装免疫调节剂A1尺寸为200nm，A2尺寸为10nm，A3尺寸为60nm。
实施例3：免疫调节剂细胞评价实验
一、巨噬细胞对免疫调节剂的吞噬
将小鼠的巨噬细胞RAW264.7以每孔6×105个铺在24孔板上，培养12h，再把不同浓度(1μM,5μM and 10μM)荧光标记的非共价组装免疫调节剂A1加到每孔中，再继续培养4h或24h。之后，收集细胞，用PBS缓冲液洗四遍，用流式细胞仪测巨噬细胞中荧光情况。由图8可以看出本发明的非共价组装免疫调节剂A1能够有效地被巨噬细胞吞噬，A2和A3的检测结果与A1相似。表明制备的免疫调节剂能够有效地被巨噬细胞吞噬。
二、免疫调节剂对巨噬细胞的活化
将小鼠的巨噬细胞RAW264.7以每孔6×105个铺在24孔板上，培养12h，再把10μM的免疫调节剂A1-A8加入每孔中，再继续培养24h。之后，收集细胞培养液，用检测细胞因子的试剂盒(购买于达科为公司)检测培养液中细胞因此IL-6及IL-12的量。同时，收集细胞，用PBS缓冲液洗四遍，分别与抗小鼠CD40、CD80和CD86(巨噬细胞活化分子标志物)的抗体0℃孵育1h，之后用流式细胞仪测巨噬细胞表面的荧光情况，结果如图9所示。由图9a和9b可以看出本发明的非共价组装免疫调节剂A1、A2和A3都能够有效地激活巨噬细胞，使其产生细胞因子。由图9c-9e可以看出制备的非共价组装免疫调节剂A1、A2和A3都能够使巨噬细胞表面表达活化分子标志物，进一步证明巨噬细胞的激活。以上结果表明，本发明的免疫调节剂能够有效地调控免疫细胞的活性，进而达到对免疫系统的调控，实现免疫相关疾病的有效治疗。
实施例4：免疫调节剂的抗肿瘤实验
选用4-6周的C56BL/6小鼠作为实验模型，将小鼠的黑素瘤B16肿瘤细胞以1×105个皮下种植在小鼠的右侧腹部，经过11天后，肿瘤生长到直径为5mm时，对小鼠进行免疫调节剂注射，采用瘤内注射方法，每次注射的免疫调节剂量为10nmol，每隔两天注射一次，共计三次，之后每隔两天用游标卡尺测量小鼠肿瘤体积，结果如图10所示。肿瘤体积计算公式为0.5×长×宽2。由图10a可以看出制备的非共价组装免疫调节剂A1、A2和A3都能够有效地抑制肿瘤细胞生长，由图10b可以看出制备的非共价组装免疫调节剂A1、A2和A3能够有效地提高小鼠的存活率。以上结果表明，制备的免疫调节剂能够抑制肿瘤细胞生长，从而达到治疗肿瘤的目的。
实施例5：免疫调节剂提高疫苗效果实验
一、疫苗免疫过程
选用4-6周的BALB/c小鼠作为实验模型，对小鼠进行疫苗注射，所用疫苗见表2，其中，其中，P1和P2是采用多肽固相合成策略合成的疫苗抗原，结构分别如图11a中的上图和下图所示；V2和V4为含免疫调节剂A1的疫苗，是由A1和P1或P2等摩尔量混合制成；V1和V3为不含免疫调节剂的疫苗，几种分别采用腹腔注射方式，每次注射疫苗的量为10nmol，每隔一周注射一次，共计五次，最后一次免疫完的一周后收集小鼠血清进行免疫评价。
表2
| 疫苗名称 | 疫苗组分 |
| V1 | P1 |
| V2 | A1+P1 |
| V3 | P2 |
| V4 | A1+P2 |
二、抗体滴度测定
选用高吸附的96孔板，分别加入20μg/ml(0.1M，PH＝9.6的NaHCO3溶液)的铺板抗原多肽100μl，4℃孵育过夜，之后加入0.25％的明胶-PBS缓冲液，室温静置3h，之后洗三遍，将抗血清梯度稀释并加入96孔板，每孔100μl，放于37℃孵育1.5h，再次洗三遍，每孔加入100μl辣根过氧化物酶标记的兔抗鼠二抗(1:2000稀释)，再放于37℃孵育1h，再洗三遍后，每孔加入100μl酶底物，于室温下放置20min，用酶标仪测量450nm下的吸收值，结果如图11所示。
从图11b和11c可以看出，加入免疫调节剂A1的疫苗V2和V4相比于不含免疫调节剂的V1和V3产生了非常高滴度的抗体，对于免疫调节剂A2和A3也有相似的结果。因此，制备的免疫调节剂能够有效地提高疫苗的免疫效果。
三、抗体分型测定
选用高吸附的96孔板，分别加入20μg/ml(0.1M，PH＝9.6的NaHCO3溶液)的铺板抗原多肽100μl，4℃孵育过夜，之后加入0.25％的明胶-PBS缓冲液，室温静置3h，之后洗三遍，将抗血清1:50稀释并加入96孔板，每孔100μl，放于37℃孵育1.5h，再次洗三遍，每孔加入100μl羊抗鼠二抗(IgM,IgG1,IgG2a,IgG2b和IgG3)，再放于37℃孵育1h，再洗三遍后，每孔加入100μl辣根过氧化物酶标记的兔抗羊三抗(1:2000稀释)，再放于37℃孵育1h，再洗三遍后，每孔加入100μl酶底物，于室温下放置20min，用酶标仪测量450nm下的吸收值，结果如图11所示。从图11d和11e可以看出，加入免疫调节剂A1的疫苗V2和V4产生的抗体主要是与细胞免疫相关的IgG2a和IgG3抗体。对于免疫调节剂A2和A3也有相似的结果。以上结果表明，制备的免疫调节剂能够引起有效的体液免疫以及细胞免疫。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种免疫调节剂，其特征在于，其由如式(I)所示化合物、长度为15-30nt的CpG寡脱氧核苷酸和如式(III)所示化合物结合而成，所述CpG寡脱氧核苷酸含有的CpG基序为GACGTT，
其中0≤m≤10，
其中0≤n≤10，
其中，所述免疫调节剂由如式(I)所示化合物、长度为15-30nt的CpG寡脱氧核苷酸和如式(III)所示化合物自组装而成，所述CpG寡脱氧核苷酸含有的CpG基序为GACGTT。
2.权利要求1的免疫调节剂，其特征在于，所述CpG寡脱氧核苷酸的长度为18-25nt。
3.权利要求2所述的免疫调节剂，其特征在于，所述CpG寡脱氧核苷酸的长度为20-24nt。
4.权利要求1的免疫调节剂，其特征在于，所述CpG寡脱氧核苷酸为5’-TCCATGACGTTCCTGACGTT-3’。
5.权利要求1-4任一免疫调节剂在制备药物中的用途，所述药物用于调控免疫系统、抗肿瘤和/或增强疫苗效果。
6.一种组合物，包括一种疫苗，所述疫苗包括权利要求1-4任一免疫调节剂。
7.权利要求6的组合物，进一步包括一种药学上可接受的赋形剂。
8.一种组合物，包括一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括权利要求1-4任一免疫调节剂。
9.权利要求8的组合物，进一步包括一种药学上可接受的赋形剂。
10.一种制备权利要求1或4任一免疫调节剂的方法，其特征在于，包括：
将如式(I)所示化合物、长度为15-30nt的CpG寡脱氧核苷酸和如式(III)所示化合物溶于水中，任选的震荡获得的溶液，以获得所述免疫调节剂，
所述CpG寡脱氧核苷酸含有的CpG基序为GACGTT，
其中0≤m≤10，
其中0≤n≤10。
11.权利要求10的方法，其特征在于，还包括利用多肽固相合成法制备式(I)所示化合物，其中包括，
利用Fmoc多肽固相合成法合成Ser-(Lys)4-(Lys)m，0≤m≤10，
将Pam3Cys活化形成Pam3Cys-OPfp，
将Pam3Cys-OPfp与Ser-(Lys)4-(Lys)m偶联；和/或
利用多肽固相合成法制备式(III)所示化合物，其中包括，
分别利用Fmoc多肽固相合成法合成N-乙酰胞壁酰和Ala-D-Glu。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |