CN105658221B - 用于治疗萎缩性皮肤瘢痕形成的前列腺素F2α及其类似物 - Google Patents

用于治疗萎缩性皮肤瘢痕形成的前列腺素F2α及其类似物 Download PDF

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Abstract

本发明要求保护治疗人萎缩性皮肤瘢痕形成的方法。所述方法涉及直接局部施加治疗量的前列腺素F2‑α(PGF 2α)或PGF 2α类似物至萎缩性瘢痕形成区域。

Description

用于治疗萎缩性皮肤瘢痕形成的前列腺素F2α及其类似物
相关申请的交叉引用
本申请主张2013年9月26日提交的美国临时专利申请序列号61/960,740的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体涉及用于治疗、抑制和减少需要此类治疗的人的皮肤萎缩性瘢痕形成的组合物和方法。更具体地，本发明描述了用于局部治疗、抑制和减少需要此类治疗的人的萎缩性皮肤瘢痕形成的方法和含前列腺素F 2α(PGF 2α)类似物的药学活性组合物。
背景技术
皮肤瘢痕是纤维组织或纤维化的区域，在损伤后其替代正常皮肤。瘢痕由机体的生物伤口修复过程产生。损伤后，凝块或临时伤口基质形成。被称为成纤维细胞的特化细胞迁移至临时伤口基质处并用于闭合伤口。这通过由成纤维细胞产生胞外胶原实现。尽管瘢痕组织的胶原组成类似于其替换的组织，但瘢痕组织的胶原纤维通常可变表达并且以平行方向而不是正常皮肤组织的“方平组织(basket weave)”定向来组织和交联。此外，皮肤瘢痕组织不含有正常皮肤中存在的皮肤附件结构诸如毛囊、皮脂腺和汗腺。
由于成纤维细胞可变表达或过表达胶原，皮肤瘢痕可呈现不同的表型。这些表型包括萎缩性(或营养不良的)瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕瘤。
萎缩性瘢痕具有位于周围皮肤表面下方的凹陷或下凹的外观(又叫做“凹陷瘢痕形成”)。在由于损伤连同新胶原纤维在瘢痕基部产生不足而引起的诸如脂肪或肌肉的底层结构损失时它们发生。萎缩性瘢痕形成通常与痤疮、感染(如：水痘带状疱疹(Varicellazoster)或葡萄球菌(Stapphylococcus))、手术或意外创伤相关。萎缩性瘢痕通常表现为红色，这是由于皮肤变薄和下面的毛细管网可见性增加导致。
增生性瘢痕形成在成纤维细胞在愈合过程中过度产生胶原时发生。这导致瘢痕凸起高于周围皮肤。增生性皮肤瘢痕在手术伤口闭合或创伤性皮肤损伤之后是常见的。
瘢痕瘤被认为是一种更严重形式的增生性瘢痕形成。瘢痕瘤持续长成大的良性肿瘤。瘢痕瘤在深肤色人群中更常见。它们可发生于手术、创伤、痤疮或身体穿孔后。它们倾向于出现在肩膀和胸腔上，并且在由肉芽组织闭合的伤口(又名第二期愈合)中更常见。该说明书的剩余部分将限于讨论萎缩型皮肤瘢痕及其治疗。
因为具有萎缩性皮肤瘢痕形成的患者寻求改善其皮肤的外观和质地，故已经研发出解决该问题的治疗。治疗萎缩性瘢痕形成背后的临床目标是物理提高瘢痕形成的凹陷区域至与周围皮肤相同的物理水平，因此使得在瘢痕与正常皮肤之间有更平滑的过渡。当前使用的治疗包括可注射的软组织填充物、胶原诱导疗法、皮肤瘢痕化学复原(CROSS)疗法、激光治疗和移植自体成纤维细胞。
可注射的皮肤填充物是被注射到萎缩性瘢痕的凹陷区域内的物质。当前被批准的用作填充剂的物质由胶原、透明质酸、聚-L-乳酸、具有牛胶原的聚甲基丙烯酸甲酯、羟基磷灰石钙或自体成纤维细胞组成。尽管这些物质的注入导致萎缩瘢痕表面上的改善，但这种作用是暂时的并且随着时间推移患者需要重复注射。填充物的另外的副作用包括不平的皮肤轮廓和变应性反应。
胶原诱导疗法根本的原理是在萎缩性瘢痕的基部刺激成纤维细胞以产生试图填充下凹区域的胶原。胶原诱导疗法使用通常经由直接施加至瘢痕的微针滚轮施用的微针刺技术。这种治疗在皮肤中产生小刺痕，所述小刺痕用于刺激成纤维细胞响应于创伤产生胶原。然后胶原将用于增厚瘢痕基底，使其升高至周围正常皮肤水平。胶原诱导疗法已经获得了不同程度的成功。在所述过程期间除了疼痛之外，风险包括感染和出血。另外地，通常需要多次治疗。
皮肤瘢痕化学复原(CROSS)疗法包括施加完全浓度的三氯乙酸至萎缩性瘢痕。该酸产生局部皮肤化学损伤。与胶原诱导疗法类似，CROSS疗法试图使用靶向损伤来刺激成纤维细胞以增加受损区域的胶原产生。风险包括感染并且通常需要多次治疗。
用二氧化碳或Er:YAG激光进行的烧蚀激光治疗也用于治疗萎缩性皮肤瘢痕。激光治疗背后的原理是使萎缩性瘢痕的凹陷边界与正常的周围皮肤之间的过渡平滑。这用于使得结疤的皮肤区域看起来更不明显。激光还可用于治疗萎缩性瘢痕的基底。基本原理是激光损伤将刺激成纤维细胞产生然后填充受损区域的胶原。不幸的是，激光治疗是疼痛的，需要多次治疗并且可能非常昂贵。
当前没有不涉及局部、创伤-诱导刺激成纤维细胞产生胶原的可用的治疗萎缩性皮肤瘢痕的医学疗法。本发明描述了用于经由使用局部施加在药学上适合的媒介物中掺混的PGF 2α类似物刺激成纤维细胞胶原产生来治疗人萎缩性皮肤瘢痕的方法和组合物。
发明内容
本发明提供用于通过经由局部施加治疗有效量的组合物至萎缩性瘢痕持续足够的时间段而刺激成纤维细胞胶原产生来治疗、减少或抑制人的萎缩性皮肤瘢痕形成的方法和此类组合物。成纤维细胞胶原产生可通过刺激细胞FP受体而得以刺激。所述组合物包括一种在药学上适合的媒介物中掺混的PGF 2α类似物或在药学上适合的媒介物中掺混的PGF2α类似物的有效组合。
本发明的PGF 2α类似物包括PGF 2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素，并且通常以约0.001重量％至0.5重量％的量单独存在或组合存在于组合物中。另一个优选的浓度是组合物的0.001重量％至0.20重量％。
所述组合物还可包含防晒霜、防晒剂、保湿剂、防腐剂、抗细菌剂、驱肠虫剂、抗氧化剂、甾体抗炎剂、非-甾体抗炎剂、抗血管生成剂和视黄酸衍生物。
所述组合物可被配制为凝胶剂、乳剂、软膏剂、喷雾剂、水溶液或混悬剂、脂质体或纳米球。
为了治疗与萎缩性瘢痕相关的红斑，所述组合物还可包含已知引起血管缩窄的α-1肾上腺素能激动剂(adrenergic agonist)或α-2肾上腺素能激动剂，诸如羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑林(nephazoline)、赛洛唑啉、苯福林(phenylepherine)、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君(desglymidodrine)、米多君、溴莫尼定和其药学上可接受的盐，及此类化合物或盐的任何组合。
本文所述的方法和组合物可在施用已制定的用于萎缩性瘢痕形成的护理标准疗法(standard-of-care therapies)，诸如但不限于可注射的软组织填充物、胶原诱导疗法、皮肤瘢痕化学复原(CROSS)疗法、硅酮薄片或凝胶、加压包扎和激光治疗之前、期间或之后使用。
在一个实施方式中，本发明涉及一种通过局部施用包含治疗有效量的前列腺素F2-α(PGF 2α)、PGF 2α类似物或其组合与药学上可接受的载体的药物组合物至萎缩性皮肤瘢痕形成位点来治疗需要其的人萎缩性皮肤瘢痕形成的方法。优选地，PGF 2α类似物是拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素或他氟前列素。PGF 2α和PGF 2α类似物浓度优选为组合物的约0.001重量％至0.20重量％。
所述药物组合物还可包含SPF(防晒系数)范围为10至75+或UVA保护级别范围为2+至8+的UVA/UVB防晒霜。所述药物组合物还可包含α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能类似物或其药学上可接受的盐及其组合。优选的α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能类似物是羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑林、赛洛唑啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君和溴莫尼定。
所述药物组合物还可包含保湿剂。所述药物组合物还可为缓释媒介物制剂，诸如脂质体、纳米球、凝胶、软膏剂或乳剂。
所述药物组合物可在经皮胶原诱导疗法、烧蚀激光治疗、非烧蚀激光治疗、擦皮疗法、施加人羊膜移植物、化学脱皮术、施加半闭合性硅酮基软膏剂、凝胶或薄片或其它弹性加压包扎、施加三氯乙酸、注射皮肤填充物或移植自体成纤维细胞至萎缩性瘢痕形成区域之前、期间或之后施用。
本发明这些和其它方面将通过阅读以下详述和所附权利要求更容易理解。
具体实施方式
由于皮肤损伤和成纤维细胞沉积胞外胶原于伤口位点处导致皮肤瘢痕形成发生。特征在于位于周围皮肤表面下方的凹陷或下凹的皮肤瘢痕形成被称为萎缩性瘢痕形成。当由于伴有新胶原纤维在瘢痕基部产生不足的损伤而底层结构诸如脂肪或肌肉损失时出现萎缩性瘢痕。萎缩性瘢痕形成通常与痤疮、感染(如：水痘带状疱疹或葡萄球菌)、手术或意外创伤相关。萎缩性瘢痕通常表现为红色，这是由于皮肤变薄和下面的毛细管网可见性增加导致。治疗萎缩性瘢痕的目标集中于通过使用可注射的填充剂或试图经由创伤性技术(诸如经皮微针刺、化学损伤和激光损伤)刺激成纤维细胞产生胶原，来升高瘢痕的凹陷区域至周围正常皮肤的水平。
前列腺素F 2α(PGF 2α)及其类似物通过刺激细胞FP受体起作用并且对在正常和病理状态下的成纤维细胞和胞外环境具有深刻的影响。
图1：PGF 2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素的结构。
Figure BDA0000950577450000051
在眼科学中，PGF 2α类似物诸如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素已经安全用于治疗青光眼持续超过十年。正常眼压经由通过眼部的小梁和葡萄膜巩膜外流途径适当排出水性流体维持。在细胞水平下，已显示局部施加至眼部的PGF 2α类似物刺激基质金属蛋白酶的激活，从而导致用于房水的葡萄膜巩膜外流途径的胞外基质重塑。基质金属蛋白酶是用于分解胞外基质组分的酶。在眼部，该PGF 2α类似物-诱导的胞外基质重塑降低了对通过葡萄膜巩膜途径的水性流动(aqueous flow)的耐受性，导致眼内压降低。此外，已在细胞培养物中证实PGF 2α类似物影响人皮肤成纤维细胞的生长。
在博莱霉素诱导的系统性硬化病(Sc)的小鼠模型中，皮肤(Sc)成纤维细胞产生胶原的机制是复杂的。在该模型中，胶原产生需要酶纤溶酶-α2-抗纤溶酶(α2AP)结合至酶脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)。α2AP-ATGL复合物然后激活钙非依赖性磷脂酶A2(iPLA(2))产生PGF 2α。PGF 2α然后刺激(Sc)成纤维细胞产生转化生长因子β(TGFβ)。TGFβ然后用于刺激胶原产生和纤维化。最近发现在具有突变形式的α2AP的一个品系的小鼠中，博莱霉素-诱导的由(Sc)成纤维细胞产生胶原被减弱。然后发现在该突变(Sc)成纤维细胞品系中纤维化(即胶原产生)可通过施用外源PGF 2α重新建立。外源PGF 2α然后逆转所述减弱并且这导致皮肤增厚和纤维化。然而，该研究没有提出特定PGF 2α类似物对模型系统的效果。
PGF 2α的促纤维化性质的另一个实例已由Bastiaansen-Jenniskens等在骨关节炎的人培养物模型中证明。这些研究人员发现在培养物中，PGF 2α而不是转移生长因子β刺激滑膜成纤维细胞胶原产生、细胞增殖和细胞迁移。
鉴于这些实例，现在已经发现局部施加PGF 2α类似物也可有效地治疗和减少人的萎缩性皮肤瘢痕。萎缩性瘢痕可能由成纤维细胞组成，由于未知的酶促突变或转移，所述成纤维细胞不能产生足够量的胶原。然后经由施用外源PGF 2α或PGF 2α类似物“拯救”胶原产生。还可能的是，外源PGF 2α或PGF 2α类似物仅刺激胶原在萎缩性皮肤瘢痕内所含的其它(otherwise)正常成纤维细胞中表达。这些促纤维化机制是推测的，因为尚未研究成纤维细胞在各种形式的皮肤瘢痕中进行的特异性生物化学补足。
通过使用本发明的组合物给予的萎缩性皮肤瘢痕形成改善的实例包括：
a.瘢痕基底凹陷减少；
b.先前瘢痕萎缩区域可见增强的纤维化；
c.瘢痕组织与周围正常皮肤之间界限的过渡更平滑；
d.瘢痕组织的着色改善和红斑减少。
可以预期本发明所述的方法和组合物可与常见的萎缩性瘢痕形成方法和治疗(当前包括皮肤病学“护理标准”)结合使用。这些方法和治疗包括但不限于CROSS疗法、胶原诱导疗法、烧蚀激光治疗和非烧蚀激光治疗、皮肤填充物、擦皮术和自体成纤维细胞移植。
本文所述的方法和组合物可在施用使用完全浓度的三氯乙酸的CROSS疗法或施用使用皮肤微针刺(利过诸如但不限于微针皮肤滚轮的设备)的胶原诱导疗法之前、期间或之后使用。在这种情况下，经由微针刺或施加三氯乙酸进行的胶原诱导疗法可改善药物递送至萎缩性瘢痕中的成纤维细胞并可与PGF 2α类似物协同起作用以促进成纤维细胞产生胶原。
本文所述的方法和组合物可在施用萎缩性皮肤瘢痕的烧蚀激光治疗或非烧蚀激光治疗之前、期间或之后使用。非烧蚀激光治疗包括使用激光，诸如但不限于585nm脉冲染料激光、1320nm Nd:YAG激光或1540nm Er:Glass激光。
本文所述的方法和组合物可在施用萎缩性皮肤瘢痕的擦皮术疗法之前、期间或之后使用。在这种情况下，推测擦皮术可改善药物递送并且PGF 2α类似物可与激光治疗协同起作用以促进成纤维细胞产生胶原。
本文所述的方法和组合物可在注射皮肤填充物(诸如但不限于胶原、透明质酸、聚-L-乳酸、具有牛胶原的聚甲基丙烯酸甲酯、或羟基磷灰石钙)之前、期间或之后使用。可以预期，所述的组合物将有助于叠加在填充物上的成纤维细胞产生胶原并将降低或消除对重复注射的需要。
本文所述的方法和组合物可在移植用于治疗萎缩性皮肤瘢痕的自体成纤维细胞之前、期间或之后使用。在这种情况下，推测包含PGF 2α类似物的组合物还可有效刺激胶原从自体移植的成纤维细胞中产生。
增生性瘢痕常用叠加的硅酮薄片、凝胶或加压包扎治疗以帮助使瘢痕胶原变平并促进瘢痕与周围正常皮肤之间的平滑过渡。本文所述的方法和组合物可在施加硅酮薄片、凝胶或加压包扎之前、期间或之后使用以帮助使胶原变平并促进瘢痕与周围正常皮肤之间的平滑过渡。
为了治疗与萎缩性瘢痕相关的红斑，所述组合物还可包含已知引起血管缩窄的α-1肾上腺素能激动剂或α-2肾上腺素能激动剂，诸如羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑林、赛洛唑啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定和其药学上可接受的盐及此类化合物或盐的任何组合。
在另一个实施方式中，所述组合物还可包含防晒霜、防晒剂、保湿剂、防腐剂、抗细菌剂、驱肠虫剂、抗氧化剂、甾体抗炎剂、非-甾体抗炎剂、抗血管生成剂和视黄酸衍生物。
药学上可接受的载体
在一个实施方式中，将本发明的化合物通过包含药学上可接受的局部载体的组合物递送至皮肤的受影响区域。如本文所用，药学上可接受的组合物是可施加至皮肤表面用于局部递送药剂或医药的任何组合物。本发明的局部组合物可根据本领域熟知的方法制备。例如，减少皮肤萎缩性瘢痕形成的活性化合物可通过标准参考文本诸如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,1577-1591,1672-1673,866-885(AlfonsoR.Gennaro编辑，第19版，1995)；Ghosh,T.K.等Transdermal and Topical Drug DeliverySystems(1997)中提供的方法与局部载体组合。
用于局部递送本发明的化合物的局部载体可为本领域已知的用于局部施用药剂的任何药学上可接受的载体。局部载体的一些实例包括溶剂，诸如多元醇或水；混悬剂；乳剂(水包油或油包水乳剂)，诸如乳膏剂、软膏剂或洗剂；微乳剂；凝胶；脂质体；或粉剂。
作为局部载体的乳剂和凝胶剂
在一个优选的实施方式中，用于递送本发明的化合物的局部载体是乳剂，如乳膏剂、洗剂或软膏剂；或凝胶。乳剂是包括至少两个不混溶相的分散系统，一个相以液滴形式分散于另一个相中，其直径通常在0.1μm至100μm的范围内。任选地包含乳化剂以改善稳定性。当水是分散相且油是分散介质时，乳剂被称为油包水乳剂。当油以液滴的形式在液滴形式的整个水相中分散时，乳剂被称为水包油乳剂。这两个都可用作本发明方法中的载体。可用作局部载体的乳剂诸如乳膏剂、软膏剂和洗剂及其制备公开于Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，282-291(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)中。
在一个实施方式中，药学上可接受的载体是凝胶。凝胶是含有与液体互渗透的无机颗粒(通常是小无机颗粒)或有机分子(通常是大有机分子)的混悬液的半固体系统。当凝胶团包含小的离散无机颗粒的网络时，其被鉴定为双相凝胶。单相凝胶由均匀分布于整个液体中的有机大分子组成，使得分散的大分子与液体之间不存在显著的边界。适用于本发明的凝胶是本领域已知的，并且可为双相或单相系统。适合的凝胶的一些实例公开于Remington:The Science and Practice of Pharmacy，1517-1518(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)中。其它适于与本发明一起使用的凝胶公开于美国专利No.6,387,383(2002年5月14日颁布)；美国专利No.6,517,847(2003年2月11日颁布)；和美国专利No.6,468,989(2002年10月22日颁布)中。
可使用的胶凝剂包括本领域技术人员已知的那些胶凝剂，诸如化妆品行业和制药行业中常用的亲水胶凝剂和水醇胶凝剂。适合的亲水胶凝剂或水醇胶凝剂包括
Figure BDA0000950577450000091
(B.F.Goodrich，Cleveland，Ohio)、
Figure BDA0000950577450000092
(KingstonTechnologies，Dayton，N.J.)、
Figure BDA0000950577450000093
(Aqualon，Wilmington，Del.)、
Figure BDA0000950577450000094
(Aqualon，Wilmington，Del.)或
Figure BDA0000950577450000095
(ISP Technologies，Wayne，N.J.)。
Figure BDA0000950577450000096
是多种交联的丙烯酸聚合物之一，给出其常用名称是卡波姆。“卡波姆”是可分散但不可溶于水中的各种聚合酸的USP名称。当酸性分散液用碱中和时，形成透明稳定的凝胶。优选的卡波姆是卡波姆934P，因为其呈生理惰性并且不是主要的刺激物或致敏物质。其它的卡波姆包括910、940、941和1342。
卡波姆溶于水中并在用碱性材料诸如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或其它胺碱中和后形成透明或轻微混浊的凝胶。
Figure BDA0000950577450000097
是分散于水中并在完全水合后形成均匀凝胶的纤维素聚合物。其它适合的胶凝剂包括羟乙基纤维素、纤维素胶、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物或其组合。
在一个实施方式中，所述组合物中胶凝剂的最小量为约0.5％、更优选约0.75％、且最优选约1％。在另一个优选的实施方式中，所述组合物中胶凝剂的最大量为约2％、更优选约1.75％且最优选约1.5％。
在另一个实施方式中，用于递送本发明的化合物的局部载体是软膏剂。软膏剂是几乎不含(如果有的话)水的含油半固体。优选地，软膏剂是基于烃的，诸如蜡、凡士林或胶凝矿物油。适用于本发明的软膏剂是本领域熟知的并且公开于Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，1585-1591(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)中。
药物载体还可为乳膏剂。乳膏剂是乳剂，即包括至少两个不混溶相的分散系统，一个相以液滴形式分散于另一个相中，其直径通常在0.1μm至100μm的范围内。任选地包含乳化剂以改善稳定性。
例如，药物载体的pH值用碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾)或胺碱(诸如三甲胺)进行调节。所述pH值还可用酸(诸如盐酸或乙酸)调节。在一个实施方式中，当将载体稀释十倍时，载体的最小pH值为约5、优选5.5且最优选6.2。当将载体稀释十倍时，载体的最大pH值为约8、优选约7.5、更优选7且最优选约6.8。每个最小pH值可与每个最大pH值组合以产生各种pH范围。例如，pH值可最小为6.2且最大为7.5。
以上给出的pH值是如果所述组合物用水稀释十倍出现的那些pH值。没必要将所述组合物稀释十倍来获得pH值。在实践中，所述组合物可被稀释为使得pH能够被测量的任何值。例如，所述组合物可被稀释约五倍至约二十倍。
本发明的水性局部组合物
在另一个实施方式中，可用于本发明的局部组合物中的局部载体是水溶液或混悬剂，优选水溶液或混悬剂。溶液和混悬剂是熟知的适用于本发明的局部载体。适用于本发明的水性局部组合物公开于Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1563-1576(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)中。其它适合的水性局部载体系统公开于美国专利No.5,424,078(1995年6月13日颁布)；No.5,736,165(1998年4月7日颁布)；No.6,194,415(2001年2月27日颁布)；No.6,248,741(2001年6月19日颁布)；No.6,465,464(2002年10月15日颁布)中。
张度-调节剂可包含在本发明的水性局部组合物中。适合的张度-调节剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露醇、右旋糖、甘油和丙二醇。张度剂的量可根据组合物的所需性质而广泛变化。在一个实施方式中，张度-调节剂以组合物的约0.5重量％至约0.9重量％的量存在于水性局部组合物中。
本发明的水溶液的粘度可为任何方便的粘度，并且可通过添加粘度调节剂调节，所述粘度调节剂例如但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素或羟乙基纤维素。在一个实施方式中，本发明的水性局部组合物具有范围为约15cps至约25cps的粘度。
在一个优选的实施方式中，本发明的水性局部组合物是等渗盐水溶液，其任选地包含诸如苯扎氯铵或二氧化氯的防腐剂、诸如聚乙烯醇的粘度调节剂和/或诸如柠檬酸钠和柠檬酸或乙酸钾和乙酸的缓冲系统。
赋形剂
本发明的局部组合物可另外包含药学上可接受的赋形剂，诸如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)；Ghosh,T.K.等Transdermal and Topical DrugDelivery Systems，1997中列出的那些赋形剂，包括但不限于保护剂、吸附剂、缓和剂、软化剂、防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、缓冲剂、增溶剂和表面活性剂。赋形剂是组合物中不实质性影响组合物基本性质的非活性和非必需成分。
适合的保护剂和吸附剂包括但不限于撒布粉、硬脂酸锌、火棉胶、二甲聚硅氧烷、硅酮、碳酸锌、芦荟凝胶和其它芦荟产品、维生素E油、尿囊素、甘油、凡士林和氧化锌。
适合的缓和剂包括但不限于苯偶姻、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
适合的软化剂包括但不限于动物的和植物的脂肪和油、肉豆蔻醇、明矾和乙酸铝。
适合的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、季铵化合物，诸如苯扎氯铵、苄索氯铵、溴棕三甲胺、地喹氯铵和西吡氯铵；汞剂，诸如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞；醇剂，例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇；抗细菌酯，例如对羟基苯甲酸酯；及其它抗微生物剂，诸如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
二氧化氯(ClO2)，优选稳定化二氧化氯，是适合与本发明的局部组合物一起使用的防腐剂。术语“稳定化二氧化氯”是工业和本领域技术人员所熟知的。稳定化二氧化氯包括一种或多种二氧化氯前体，诸如一种或多种含二氧化氯的复合物和/或一种或多种含亚氯酸盐的组分和/或一种或多种能够在水性介质中分解或被分解以形成二氧化氯的其它实体。美国专利No.5,424,078(1995年6月13日颁布)公开一种形式的稳定化二氧化氯和用于产生其的方法，所述稳定化二氧化氯可用作水性溶液的防腐剂并且用于本发明的局部组合物中。某些稳定化二氧化氯产物的制造或产生描述于美国专利No.3,278,447中。可用于本发明实践中的可商购获得的稳定化二氧化氯是以商标名PurogeneTM或PuriteTM出售的Norman，OK的BioCide International公司的专有稳定化二氧化氯。其它适合的稳定化二氧化氯产物包括由Rio Linda Chemical Company公司以商标DuraKlor出售的稳定化二氧化氯产物和由International Dioxide公司以商标Antheium Dioxide出售的稳定化二氧化氯产物。
适合的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂，如EDTA和柠檬酸。
适合的保湿剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。
适合与本发明一起使用的缓冲剂包括但不限于醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸缓冲液和硼酸盐缓冲液。
适合的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。
另外的药学活性化合物
在一个实施方式中，在治疗、改善或减少萎缩性皮肤瘢痕形成中有效的仅有的药学活性化合物是PGF 2α类似物，诸如PGF 2α、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素或他氟前列素和其药学上可接受的盐，及此类化合物或盐的任何组合。
在另一个实施方式中，有效治疗、改善或减少萎缩性皮肤瘢痕形成的PGF 2α类似物当局部施加时与已知在减少由于皮肤血管扩张导致的皮肤红斑中药学上有效的α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂组合。这些包括试剂，诸如但不限于羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑林、赛洛唑啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君、溴莫尼定和其药学上可接受的盐，及此类化合物或盐的任何组合。
在又一个实施方式中，一种或多种另外的药学活性成分包含在本发明的组合物中。另外的活性成分可包括任何药学活性成分。例如，一种或多种另外的药学活性成分可包括但不限于抗细菌剂、驱肠虫剂、抗氧化剂、甾体抗炎剂、非-甾体抗炎剂、抗血管生成剂及视黄酸衍生物。
剂量
本发明化合物的有效量的剂量和给药频率可通常在临床前和临床试验期间由受训的医学专业人员确定。剂量和给药频率取决于多种因素，诸如本发明的化合物的治疗活性、特定局部组合物的特征及正在治疗的皮肤萎缩性瘢痕形成的性质、起因、位置、特性和严重程度。
通常，上文所述的活性化合物基于组合物的总重量以约0.001％、0.0015％、0.004％、0.03％、0.05％、0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％或0.5％的最小量存在于本发明的组合物中。通常，上文所述的活性化合物基于组合物的总重量以约5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％或0.6％的最大量存在于本发明的组合物中。例如，当前用于眼用溶液中以治疗青光眼的PGF 2α类似物的一些适合剂量为0.0015％、0.004％、0.005％和0.03％。
局部施用
本发明的药物组合物可以本领域已知的任何方式直接施加至皮肤受影响区域。例如，溶液可通过棉签施加或可喷洒。混悬剂或乳剂可用q-尖或敷药棒或通过用一根或多根手指将本发明的组合物简单铺展在受影响区域上来施加。优选地，本发明的药物组合物仅施加至皮肤，并且不施用至眼或其它粘膜。
通常，施加至受影响皮肤区域的本发明的局部组合物的量的范围为约0.0001g/cm2的皮肤表面积至约0.01g/cm2、优选0.001g/cm2至约0.003g/cm2的皮肤表面积。通常，推荐在治疗期间每天施加一至四次。例如，所述药物组合物可每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施加至受影响区域。
各种各样的定义
应理解本发明涵盖每一个最小值与最大值组合以产生所有可行范围的实施方式。例如，基于组合物总重量，(1)拉坦前列素或其药学上可接受的盐或(2)曲伏前列素或其药学上可接受的盐可以约0.001％至约5％、优选约0.005％至约1％或更优选约0.0015％至约0.5％的量存在于本发明的组合物中。
实施例
图1A描绘了在治疗前50岁男性的腹上存在的继发于皮肤病学手术的6月龄萎缩性皮肤瘢痕。在开始用PGF 2α类似物局部治疗之前3至4个月期间，瘢痕在结构或外观上没有性质上的变化。检查瘢痕揭示瘢痕基底的皮肤变薄连同由于皮下血管网可见性增加导致的红斑、和瘢痕组织与正常周围皮肤之间的尖锐过渡或边界。然后用局部0.004％曲伏前列素的水溶液治疗瘢痕，将所述局部0.004％曲伏前列素的水溶液每天一次用数字式仪器按摩到瘢痕表面上，持续数周。图1B至图1J描绘了治疗期间同一瘢痕一周间隔的外观。注意到经9周的治疗瘢痕萎缩性区域的纤维化和变厚逐渐增加。还明显的是红斑减少及瘢痕组织与正常周围皮肤之间可见的更平滑的过渡。在8周，正常出现的朗格尔氏线(Langer lines)明显地跨过先前的瘢痕皮肤的范围。在所有时间点，周围皮肤显示没有瘢痕瘤形成、萎缩或色素沉着的证据。在治疗间隔期间或之后没有注意到其它不良反应。

Claims (9)

1.治疗有效量的前列腺素F 2-α(PGF 2α)、PGF 2α类似物或其组合在制备用于治疗需要其的人的萎缩性皮肤瘢痕形成的药物组合物中的用途，
其中，所述药物组合物局部施用至所述萎缩性皮肤瘢痕形成的位点；
其中，所述药物组合物的活性成分仅包括：前列腺素F 2-α(PGF 2α)、PGF2α类似物或其组合，以及任选地，α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能类似物或其药学上可接受的盐、或其组合；
其中，通过所述药物组合物施加于所述萎缩性皮肤瘢痕形成的治疗产生选自以下的一种或多种改善：
(a)瘢痕基底凹陷减少，
(b)先前瘢痕萎缩区域增强的纤维化，
(c)瘢痕组织与周围正常皮肤之间界限的过渡更平滑，以及
(d)瘢痕组织的红斑减少；
其中，所述PGF 2α类似物是拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素或他氟前列素；
并且其中，所述α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能类似物是羟甲唑啉、四氢唑啉、萘甲唑林、赛洛唑啉、苯福林、甲氧明、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君、米多君或溴莫尼定。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述PGF 2α和所述PGF 2α类似物的浓度为所述组合物的0.001重量％至0.20重量％。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物组合物还包含UVA/UVB防晒霜。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述UVA/UVB防晒霜具有10至75+的SPF范围或2+至8+的UVA保护级别范围。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物组合物还包含所述α-1肾上腺素能类似物或α-2肾上腺素能类似物或其药学上可接受的盐、或其组合。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物组合物还包含保湿剂。
7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物组合物是缓释媒介物制剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述缓释媒介物制剂是脂质体、纳米球、凝胶、软膏剂或乳剂。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物组合物在经皮胶原诱导疗法、烧蚀激光治疗、非烧蚀激光治疗、擦皮术疗法、施加人羊膜移植物、化学脱皮术、施加半闭合性硅酮基软膏剂、凝胶或薄片或其它弹性加压包扎、施加三氯乙酸、注射皮肤填充物或移植自体成纤维细胞至萎缩性瘢痕形成的区域之前、期间或之后施用。
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