KR20160055941A

KR20160055941A - 위축성 피부 흉터를 치료하기 위한 프로스타글라딘 F2α 및 그 유사체

Info

Publication number: KR20160055941A
Application number: KR1020167010897A
Authority: KR
Inventors: 워런 제이. 쉐러
Original assignee: 갈데르마 소시에떼아노님
Priority date: 2013-09-26
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2016-05-18
Also published as: JP6453318B2; AU2014326298B2; EP3049088A1; RU2016110925A; US10039770B2; BR112016006426A2; RU2016110925A3; AU2014326298A1; KR102221499B1; US20160228453A1; MX2016003650A; WO2015044788A1; RU2690183C2; CN105658221A; JP2016531872A; CN105658221B; CA2924460A1; EP3049088B1

Abstract

본 발명은 인간의 위축성 피부 흉터를 치료하는 방법에 대해서 청구된다. 본 방법은 위축성 흉터 부위에 직접적으로 프로스타글란딘 F2-α(PGF2α) 또는 PGF2α 유사체의 치료량을 국소적으로 적용되는 것을 수반하고 있다.

Description

위축성 피부 흉터를 치료하기 위한 프로스타글라딘 F2α 및 그 유사체{PROSTAGLANDIN F2ALPHA AND ANALOGUES THEREOF FOR TREATING ATROPHIC CUTANEOUS SCARRING}

본 출원은 2013년 9월 26일에 출원된 미국 분할 특허출원 번호 제61/960,740호로 우선권 주장하고, 그 내용은 여기서 참조로서 인용된다.

본 발명은 일반적으로 이러한 치료를 필요로 하는 인간의 피부 위축성 흉터를 치료, 억제 및 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 인간의 위축성 피부 흉터의 국소 치료, 억제 및 감소를 위한 방법 및 프로스타글라딘 F2α(PGF2α) 유사체를 함유하는 약학적 활성 조성물을 설명한다.

피부 흉터는 섬유 조직, 또는 섬유증의 부위이고, 이것은 정상적인 피부가 손상되는 것을 말한다. 흉터는 신체의 생물학적인 상처 회복 과정이다. 손상을 입은 후에, 응고 또는 일시적인 상처 매트릭스를 형성한다. 섬유아세포라 불리는 전문화된 세포는 일시적인 상처 매트릭스로 이동하여 상처와 유사한 역할을 한다. 이것은 섬유아세포에 의한 세포외 콜라겐의 생성으로 달성된다. 흉터 조직의 콜라겐 조성물이 그것을 대신하는 조직과 유사하더라도, 흉터 조직의 콜라겐 섬유는 종종 가변적으로 발현되고 정상적인 피부 조직의 "바스켓 위브(basket weave)" 배향보다는 평행 방향으로 정렬되어 가교된다. 또한, 피부 흉터 조직은 정상적인 피부에 존재하는 모낭, 피지선 및 땀샘과 같은 부속기를 포함하지 않는다.

섬유아세포에 의한 콜라겐의 가변적인 발현 또는 과발현으로 인해, 피부 흉터가 상이한 표현형을 띨 수 있다. 이는 위축성(또는 하이포트로픽) 흉터, 비대성 흉터 및 켈로이드를 포함한다.

위축성 흉터는 주위 피부 표면 하에 있는 침하 또는 함몰("움푹 들어간 흉터"라고 알려짐)의 외관을 갖는다. 그들은 지방 또는 근육과 같은 하층 구조가 흉터 기저에서 새로운 콜라겐 섬유의 불충분한 생성과 함께 손상으로 인해 사라질 경우 발생한다. 위축성 흉터는 일반적으로 여드름, 감염(예를 들면, 대상 포진 또는 포도상구균), 수술 또는 사고에 의한 외상과 연관되어 있다. 위축성 흉터는 하층 모세혈관망의 진피 박막화 및 증가된 가시성으로 인해 종종 적색으로 나타난다.

비대성 흉터는 섬유아세포가 치유 과정 중에 콜라겐을 과생성할 경우 발생한다. 이것은 상처에 의해 주위 피부 상에 올려지게 한다. 비대성 피부 흉터는 흔히 수술적 상처 봉합 또는 외상성 피부 손상이 있다.

켈로이드는 비대성 흉터의 더 극심한 형태로 여겨진다. 켈로이드는 큰 양성 종양으로 점점 성장한다. 켈로이드는 피부가 검은 사람에게 더 흔하다. 수술, 외상, 여드름 또는 보디 피어싱으로 일어날 수 있다. 그들은 어깨와 가슴에 나타나는 경향이 있고, 2차 유합이라고 알려진 육아 조직에 근접된 상처에서 더 흔하다. 나머지 설명은 피부 흉터의 위축성 타입의 조사 및 그 치료에 제한될 것이다.

위축성 피부 흉터를 가진 환자들은 그들 피부의 외관 및 살성을 개선하고 싶어 하기 때문에, 이 문제를 다루기 위한 치료들이 개발되어 왔다. 위축성 흉터 치료 뒤에 숨은 임상 목적은 주위 피부와 동일한 물리적인 수준을 위해 흉터의 침하 부위를 물리적으로 돋우는 것이므로 흉터와 정상적인 피부 간에 매끄러운 변화를 허용한다. 현재 사용되고 있는 치료는 주사 가능한 연조직 필러, 콜라겐 유도 요법, 피부 흉터 요법의 화학적인 복원(CROSS), 레이저 치료 및 자가 조직의 섬유아세포 이식을 포함한다.

주사 가능한 진피 필러는 위축성 흉터의 침하 부위에 주사되는 물질이다. 필러로서 사용되는 현재 승인된 물질은 콜라겐, 히알루론산, 폴리-L-락트산, 소의 콜라겐을 가진 폴리메틸메타크릴레이트, 칼슘히드록실아파타이트 또는 자가 조직의 섬유아세포를 로 이루어진다. 이들 물질의 주사가 위축성 흉터의 코스메틱 개선을 야기하지만, 그 효과는 일시적이고 환자는 경시적으로 반복 주사가 필요하다. 필러의 추가적인 부작용은 요철 피부 외형 및 알레르기 반응을 포함한다.

콜라겐 유도 요법의 원리는 함몰 부위를 채우려는 시도로서 위축성 흉터의 기저에서 섬유아세포를 자극해서 콜라겐을 생성시키는 것이다. 콜라겐 유도 요법은 미세침 기술을 이용하고, 종종 흉터에 직접적으로 적용되는 미세침 롤러를 통해서 투여된다. 이 치료는 섬유아세포를 자극하는 역할을 하는 작은 천공을 피부에 생성해서 외상에 반응하는 콜라겐을 생성한다. 콜라겐은 흉터 부분을 두껍게 하는 역할을 할 것이고, 그것은 주위의 정상적인 피부 수준으로 돋아날 것이다. 콜라겐 유도 요법은 성공량이 가변적이다. 과정 중에 고통 외에, 감염 및 출혈의 위험을 들 수 있다. 또한, 다수의 치료가 통상적으로 요구된다.

피부 흉터 요법의 화학적인 복원(CROSS)은 위축성 흉터에 트리클로로아세트산을 충분한 농도로 적용하는 것으로 이루어진다. 산은 국부적 피부의 화학적인 손상을 생성한다. 콜라겐 유도 요법와 마찬가지로, CROSS 요법은 목적으로 하는 손상을 섬유아세포를 자극해서 손상된 부위에 콜라겐 생성을 증가시키는데 사용된다. 감염 위험을 포함하고 다수의 치료가 통상적으로 요구된다.

이산화탄소 또는 Er:YAG 레이저를 사용한 박피 레이저 치료는 위축성 피부 흉터를 치료하는데 사용된다. 레이저 치료 뒤에 숨은 원리는 위축성 흉터의 침하 경계선과 정상적인 주위 피부 간에 변화를 매끄럽게 하는 것이다. 이것은 흉터가 있는 피부 부위가 덜 두드러지게 보이도록 한다. 레이저는 위축성 흉터의 부분을 치료하는데 사용될 수도 있다. 원리는 레이저 손상이 섬유아세포를 자극해서 손상을 입은 부위에 채워지게 되는 콜라겐을 생성하는 것이다. 불행하게도, 레이저 치료는 통증이 있고, 수회의 치료가 요구되며 고비용일 수 있다.

섬유아세포에 의한 콜라겐 생성의 국부적, 외상-유도된 자극을 수반하지 않고 위축성 피부 흉터를 치료하기 위한 이용 가능한 의학적인 요법은 현재 없다. 본원은 약학적으로 적합한 비히클 내에로 혼합된 PGF2α 유사체의 국소 적용을 사용하여 섬유아세포 콜라겐 생성의 자극을 통해서 인간의 위축성 피부 흉터를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 설명한다.

본 발명은 충분한 기간 동안 위축성 흉터에 대하여 이러한 조성물의 치료상 유효량의 국소 적용을 통해 섬유아세포 콜라겐 생성을 자극함으로써 인간의 위축성 피부 흉터를 치료, 감소 또는 억제하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다. 섬유아세포 콜라겐 생성은 세포의 FP 수용체의 자극에 의해 자극될 수 있다. 조성물은 약학적 적합한 비히클로 혼합된 PGF2α 유사체 중 하나, 또는 효과있는 조합으로 이루어진다.

본 발명의 PGF2α 유사체는 PGF2α, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 및 타플루프로스트를 포함하고, 대개 단독으로 또는 조성물 내에 약 0.001 중량%~0.5 중량% 양으로 조합하여 존재한다.

조성물은 자외선차단제, 자외선 방지 크림, 수분 크림, 방부제, 항세균제, 구충제, 산화방지제, 스테로이드항염제, 비스테로이드항염제, 혈관 형성 억제제, 및 레티노산의 유도체도 포함할 수 있다.

조성물은 겔, 에멀젼, 연고, 스프레이, 수용액 또는 현탁액, 리포솜 또는 나노스피어로 제형화될 수 있다.

위축성 흉터와 연관된 홍반을 치료하기 위해서, 조성물은 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 네파졸린, 자일로메타졸린, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 데스글리미도드린, 미도드린, 브리모니딘, 및 약학적 허용 가능한 그 염, 및 이러한 화합물 또는 염의 여하의 조합과 같이, 혈관 수축을 야기하는 것으로 알려진 α-1 또는 α-2 아드레날린성 유사체를 더 포함할 수 있다.

현재 기재된 방법 및 조성물은 이하에 제한되는 것은 아니지만, 주사 가능한 연조직 필러, 콜라겐 유도 요법, 피부 흉터 요법의 화학적인 복원(CROSS), 실리콘 시트 또는 겔, 압박 붕대 및 레이저 치료 등의 위축성 흉터를 위한 기존의, 치료기준 요법의 투여 전, 후 또는 중간에 사용될 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 프로스타글란딘 F2-α(PGF2α), PGF2α 유사체, 또는 그 조합의 치료적 유효량, 및 위축성 피부 흉터 위치에 약학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 국소 투여에 의해, 필요로 하는 인간의 위축성 피부 흉터를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, PGF2α 유사체는 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 또는 타플루프로스트이다. PGF2α 및 PGF2α 유사체 농도는 상기 조성물의 약 0.001 중량%~0.20 중량%가 바람직하다.

약학적 조성물은 10~75+의 SPF 범위 또는 2+~8+의 UVA 차단 등급 범위 중 어느 하나로 UVA/UVB 자외선차단제를 더 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 α-1 또는 α-2 아드레날린성 유사체나 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그 조합을 더 포함할 수 있다. 바람직한 α-1 또는 α-2 아드레날린성 유사체는 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 네파졸린, 자일로메타졸린, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 데스글리미도드린, 미도드린, 및 브리모니딘이다.

약학적 조성물은 보습제를 더 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 리포솜, 나노스피어, 겔, 연고, 또는 에멀젼과 같은 서방성 비히클 제형일 수도 있다.

약학적 조성물은, 경피적 콜라겐 유도 요법, 박피성 레이저 치료, 비박피성 레이저 치료, 박피술 요법, 인간의 양막세포막이식편의 적용, 화학적 박리, 반차단 실리콘계 연고, 겔 또는 시트 또는 다른 신축성이 있는 압박 붕대의 적용, 트리클로로아세트산의 적용, 진피 필러의 주사, 또는 자가 조직의 섬유아세포의 이식의 전, 후 또는 중간에 위축성 흉터 부위에 투여될 수 있다.

이들 및 본 발명의 다른 양태는 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구항을 보면 더 잘 이해될 것이다.

피부 흉터는 피부에 대한 손상 및 상처 부위에 섬유아세포에 의한 세포외 콜라겐 증착의 결과로서 발생한다. 주위 피부 표면 하에 있는 침하 또는 함몰을 특징으로 하는 피부 흉터를 위축성 흉터라 부른다. 위축성 흉터는 지방 또는 근육과 같은 하층 구조가 흉터의 기저에서 새로운 콜라겐 섬유의 불충분한 생성으로 달성되는 손상으로 인해 사라질 경우 발생한다. 위축성 흉터는 일반적으로 여드름, 감염(예를 들면, 대상 포진 또는 포도상구균), 수술 또는 사고에 의한 외상과 연관되어 있다. 위축성 흉터는 하층 모세혈관망의 진피 박막화 및 증가된 가시성으로 인해 종종 적색으로 나타난다. 위축성 흉터의 치료 목적은 주사 가능한 필러를 사용함으로써 흉터의 침하 부분을 주위의 정상적인 피부 수준까지 끌어올리거나, 경피적 미세침, 화학적인 손상 및 레이저 손상과 같은 외상적인 기술을 통해 섬유아세포에 의한 콜라겐 생성을 자극하려는 시도를 중점으로 한다.

프로스타글란딘 F2α(PGF2α) 및 그 유사체는 세포의 FP 수용체를 자극함으로써 행동하고 정상적이고 병리학 상태에 있어서 섬유아세포 및 세포외 환경에 지대한 영향을 갖는다.

도 1: PGF2α , 라타노프로스트 , 트라보프로스트 , 비마토프로스트 및 타플루 프로스트의 구조

안과적으로, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 및 타플루프로스트와 같은 PGF2α 유사체는 십년이 넘는 기간 동안 녹내장을 치료하기 위해 안전하게 사용되어 왔다. 정상적인 안압은 안구의 섬유주 및 포도막 공막 유출 경로를 통해 안방수의 적절한 배액을 통해 유지된다. 세포 수준에서 안구에 통상적으로 적용되는 PGF2α 유사체는, 매트릭스 메탈로프로테나아제의 활성을 자극해서 수양액을 위한 포도막 공막 유출 경로의 세포외 매트릭스의 리모델링을 야기한다. 매트릭스 메탈로프로테나아제는 세포외 매트릭스의 성분을 파괴하는 역할을 하는 효소이다. 안구에 있어서, 이 PGF2α 유사체-유도된 세포외 매트릭스 리모델링은 포도막 공막 경로를 통해 수분의 흐름에 대한 저항을 감소시켜서 안압의 저하를 야기한다. 또한, 이것은 PGF2α 유사체가 인간의 피부 섬유아세포의 성장에 영향을 주는 세포 배양으로 증명되어 왔다.

블레오마이신-유도된 경피증(Sc) 마우스 모델에 있어서, 피부 (Sc)섬유아세포에 의한 콜라겐 생성의 메카니즘은 복잡하다. 이 모델에서는, 콜라겐 생성은 효소 플라스민-α2-안티플라스민(α2AP)과 효소 아디포스 트리글리세리드 리파아제(ATGL)의 결합을 요구한다. α2AP-ATGL 복합체는 칼슘 비의존적 포스포리파아제 A2(iPLA(2))를 활성화시킨 다음, PGF2α를 생성한다. 그 후, PGF2α는 (Sc)섬유아세포에 의한 형질 전환 성장 인자 β(TGF β)의 생성을 자극한다. TGF β는 콜라겐 생성 및 섬유 형성을 자극시키는 역할을 한다. α2AP의 돌연변이형을 가진 마우스 변형에 있어서, (Sc)섬유아세포에 의한 블레오마이신-유도된 콜라겐 생성이 약화된다는 것을 최근 발견했다. 이 돌연변이 (Sc)섬유아세포 변형의 섬유 형성(즉, 콜라센 생성)은 외인성 PGF2α를 투여함으로써 회복될 수 있다는 것을 발견했다. 외인성 PGF2α를 역으로 약화시킨 다음, 진피 증점화 및 섬유 형성을 야기시킨다. 그러나, 이 연구는 모델 시스템에 대한 특정 PGF2α 유사체의 유효성을 다루고 있지 않는다.

전섬유 형성성 PGF2α의 또 다른 예는 골관절염의 인간 배양 모델로 Bastiaansen-Jenniskens 등에 의해 증명되어 왔다. 이들 연구원은 배양에 있어서 형질 전환 성장 인자 β, 자극된 활막 섬유아세포 콜라겐 생성, 세포 증식 및 세포 이동이 아니라 PGF2α라는 것을 발견했다.

이러한 예를 고려해 볼 때, PGF2α 유사체의 국소 적용이 인간의 위축성 피부 흉터의 치료 및 감소에 효과적이라는 것도 현재 발견했다. 이것은 위축성 흉터가 섬유아세포로 이루어져 있고, 알려지지 않은 효소의 돌연변이 또는 형질 전환으로 인해 콜라겐의 충분한 양을 생성하지 못한다는 것이 가능해진다. 콜라겐 생성은 외인성 PGF2α 또는 PGF2α 유사체의 투여를 통해서 "구원된다". 위축성 피부 흉터 내에 함유되어 있는 정상적인 섬유아세포와 달리 외인성 PGF2α 또는 PGF2α 유사체가 단순하게 콜라겐의 발현을 자극시키는 것도 가능해진다. 각종 피부 흉터의 섬유아세포의 특정 생화학적인 메이크업이 연구되지 않았기 때문에 이들 전섬유 형성 메카니즘은 추측된다.

본 발명의 조성물의 사용으로 부여된 위축성 피부 흉터의 개선예는:

a. 침하 흉터 범위의 감소

b. 종전 흉터의 위축성 부위가 가시적으로 향상된 섬유 형성

c. 흉터 조직과 주위 정상적인 피부 간 경계선의 매끄러운 변화

d. 흉터 조직의 개선된 착색 및 감소된 홍반

본원에 기재된 방법 및 조성물은 현재 피부 과학의 "치료 기준"을 포함하는 위축성 흉터의 일반적인 방법 및 치료와 함께 사용될 수 있다고 예상된다. 이들 방법 및 치료는 CROSS 요법, 콜라겐 유도 요법, 박피성 및 비박피성 레이저 치료, 진피 필러, 박피술 및 자가 조직의 섬유아세포 이식을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본원에 기재되어 있는 방법 및 조성물은 미세침 진피 롤러와 같은 장치를 가진 피부 미세침을 사용하여 충분한 농도의 트리클로로아세트산 또는 콜라겐 유도 요법을 사용하여 CROSS 요법의 투여 전, 후 또는 중간에 사용될 수 있지만, 미세침 진피 롤러에 제한되는 것은 아니다. 이 경우에 있어서, 미세침 또는 트리클로로아세트산의 적용을 통한 콜라겐 유도 요법은 위축성 흉터에서 섬유아세포로의 약물 전달을 개선시킬 수 있고, 섬유아세포에 의한 콜라겐 생성을 촉진시키기 위해 PGF2α 유사체와 함께 시너지 작용할 수 있다.

위축성 피부 흉터의 박피성 또는 비박피성 레이저 치료의 투여 전, 후 또는 중간에 현재 기재되어 있는 방법 및 조성물을 사용할 수 있다. 비박피성 레이저 치료는 585 ㎚ 펄스 색소 레이저, 1320 ㎚ Nd:YAG 레이저, 또는 1540 ㎚ Er:Glass 레이저와 같은 레이저의 사용을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

위축성 피부 흉터의 박피술 요법의 투여 전, 후 또는 중간에 본원에 기재되어 있는 방법 및 조성물을 사용할 수 있다. 이 경우에 있어서, 박피술은 약물 전달을 개선시킬 것이라 추정되고, PGF2α 유사체는 섬유아세포에 의한 콜라겐 생성을 촉진시키기 위해 레이저 치료와 함께 시너지 작용할 수 있다.

콜라겐, 히알루론산, 폴리-L-락트산, 소의 콜라겐을 가진 폴리메틸메타크릴레이트, 또는 칼슘 히드록실아파타이트와 같은 진피 필러의 주사 전, 후 또는 중간에 현재 기재되어 있는 방법 및 조성물을 사용할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본원에 기재되어 있는 조성물은 섬유아세포의 상층 필러에 의한 콜라겐의 생성을 돕고 반복 주사의 필요성을 감소시키거나 제거한다.

위축성 피부 흉터의 치료를 위한 자가 조직의 섬유아세포의 이식 전, 후 또는 중간에 본원에 기재되어 있는 방법 및 조성물을 사용할 수 있다. 이 경우에 있어서, 조성물을 포함하는 PGF2α 유사체가 자가 조직으로 이식된 섬유아세포로부터 콜라겐 생성을 자극할 때 효과적일 것이라 추정된다.

비대성 흉터는 흉터의 콜라겐을 평평하게 하고 흉터와 주위 정상적인 피부 간에 매끄러운 변화를 촉진시키기 위해서 상층 실리콘 시트, 겔 또는 압박 붕대로 종종 치료된다. 실리콘 시트, 겔 또는 압박 붕대의 적용 전, 후 또는 중간에 본원에 기재되어 있는 방법 및 조성물을 사용해서 콜라겐을 평평하게 하고 흉터와 주위 정상적인 피부 간에 매끄러운 변화를 촉진시킨다.

위축성 흉터와 연관된 홍반을 치료하기 위해서, 조성물은 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 네파졸린, 자일로메타졸린, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 데스글리미도드린, 미도드린, 브리모니딘, 및 약학적 허용 가능한 그 염, 및 이러한 화합물 또는 염의 여하의 조합과 같은 혈관 수축을 야기하는 것으로 알려진 α-1 또는 α-2 아드레날린성 유사체를 더 포함할 수 있다.

추가 실시형태에 있어서, 조성물은 자외선차단제, 자외선 방지 크림, 수분 크림, 방부제, 항세균제, 구충제, 산화방지제, 스테로이드항염제, 비스테로이드항염제, 혈관 형성 억제제, 및 레티노산의 유도체도 포함될 수 있다.

약학적 허용 가능한 담체

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 약학적 허용 가능한 국소 담체를 포함하는 조성물에 의해 피부의 환부로 전달된다. 여기서 사용된 바와 같이, 약학적 허용 가능한 조성물은 약학적 또는 의약을 국소적으로 전달하기 위해 피부 표면에 적용될 수 있는 여하의 조성물이다. 본 발명의 국소 조성물은 본 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 조제될 수 있다. 예를 들면, 피부 위축성 흉터를 감소시키는 활성 화합물은 Remington: 과학 및 약제학 실습, 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro편. 19편 1995); Ghosh, T. K. 등 경피적 및 국소 약물 전달 시스템(1997)과 같은 표준 참고 문헌에 제시된 방법에 의해 국소 담체와 결합될 수 있다.

본 발명의 화합물을 국소적으로 전달하기에 유용한 국소 담체는 약을 국소적으로 투여하기 위해 본 기술분야에 알려진 약학적 허용 가능한 여하의 담체일 수 있다. 국소 담체의 소정예는 폴리알콜 또는 물과 같은 용제; 현탁액; 크림, 연고, 또는 로션과 같은 에멀젼(수중 유적형 또는 유중 수적형 에멀젼 중 하나); 마이크로 에멀젼; 겔; 리포솜; 또는 분말을 포함한다.

국소 담체로서 에멀젼 및 겔

바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용되는 국소 담체는 에멀젼, 예를 들면 크림, 로션, 또는 연고; 또는 겔이다. 에멀젼은 적어도 혼합되지 않는 2상, 대개 0.1 ㎛~100 ㎛ 지름의 범위인 액적으로서 다른 곳으로 분산되는 1상을 포함하는 분산 시스템이다. 유화제는 안정성을 개선시키기 위해 필요에 따라 포함된다. 물이 분산상이고 오일이 분산매일 경우, 에멀젼은 유중 수적형 에멀젼이라 칭한다. 오일이 액적으로서 수상을 통하여 액적으로서 분산될 경우, 에멀젼은 수중 유적형 에멀젼이라 칭한다. 본 발명의 방법에 있어서 담체로서 모두 유용하다. 국소 담체로서 크림, 연고 및 로션과 같은 에멀젼이 사용될 수 있고 그들의 조제는 Remington: 과학 및 약제학 실습, 282-291(Alfonso R. Gennaro편. 19편 1995)에 개시되어 있다.

일 실시형태에 있어서, 약학적 허용 가능한 담체는 겔이다. 겔은 액체에 의해 완전히 스며드는 무기 입자, 대개 소형 무기 입자, 또는 유기 분자, 대개 대형 유기 분자의 현탁액을 함유하는 반고체 시스템이다. 겔 덩어리가 별개의 소형 무기 입자의 네트워크를 포함할 경우, 그것은 2상의 겔로서 분류된다. 분산된 거대 분자와 액체 간에 분명한 경계선이 존재하지 않도록 단상 겔은 액체를 통하여 불균일하게 분포된 유기 거대 입자로 이루어져 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 겔은 본 기술분야에 알려져 있고, 2상 또는 단상 시스템일 수 있다. 적합한 겔의 소정예는 Remington: 과학 및 약제학 실습, 1517-1518(Alfonso R. Gennaro편. 19편 1995)에 개시되어 있다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 다른 겔은 미국 특허번호 제6,387,383호(2002년 5월 14일 발행); 미국 특허번호 제6,517,847호 (2003년 2월 11일 발행); 및 미국 특허번호 제6,468,989호(2002년 10월 22일 발행)에 개시되어 있다.

사용될 수 있는 겔화제는 화장품 및 의약품 산업에서 자주 사용되는 친수성 및 하이드로 알콜성 겔화제와 같은 당업자에게 알려진 것을 포함한다. 적합한 친수성 또는 하이드로 알콜성 겔화제는 "CARBOPOL®"(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®"(Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®"(Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®"(Aqualon, Wilmington, Del.), 또는 "STABILEZE®"(ISP Technologies, Wayne, N.J.)를 포함한다.

"CARBOPOL®"는 일반적으로 채택된 카보머라는 이름이 부여된 다수의 가교된 아크릴산 폴리머 중 하나이다. "카보머"는 물에 분산 가능하지만 불용성인 다양한 중합체성 산에 대한 USP 명칭이다. 산 분산액을 염기로 중화시킬 경우, 맑고 안정적인 겔이 형성된다. 생리적으로 불활성이고 1차 자극물 또는 증감제가 아니기 때문에, 카보머 934P가 바람직하다. 다른 카보머는 910, 940, 941, 및 1342를 포함한다.

카보머는 물에 용해하고 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 또는 다른 아민 염기와 같은 가성 물질로 중화시 맑거나 약간 흐릿한 겔을 형성한다. "KLUCEL®"은 물에 분산되고 완전한 수화시 균일한 겔을 형성하는 셀룰로오스 폴리머이다. 다른 적합한 겔화제는 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 검, MVE/MA 데카디엔 크로스폴리머, PVM/MA 코폴리머, 또는 그 조합을 포함한다.

일 실시형태에 있어서, 조성물 중 겔화제의 최소량은 약 0.5%이고, 더 바람직하게는 약 0.75%, 및 가장 바람직하게는 약 1%이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 조성물 중 겔화제의 최대량은 약 2%이고, 더 바람직하게는 약 1.75%, 및 가장 바람직하게는 약 1.5%이다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용되는 국소 담체는 연고이다. 연고가 여하의 물일 경우 조금 함유하는 기름이 많이 든 반고체이다. 바람직하게는, 연고는 왁스, 페트롤라텀, 또는 겔화 미네랄 오일과 같은 탄화수소계이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 연고는 본 기술분야에 잘 알려져 있고, Remington: 과학 및 약제학 실습, 1585-1591(Alfonso R. Gennaro편. 19편 1995)에 개시되어 있다.

또한 약학적 담체는 크림일 수 있다. 크림은 에멀젼, 즉 적어도 혼합되지 않는 2상, 대개 0.1 ㎛~100 ㎛ 지름의 범위인 액적으로서 다른 곳으로 분산되는 1상을 포함하는 분산된 시스템이다. 유화제는 안정성을 개선시키기 위해 통상적으로 포함된다.

약학적 담체의 pH는, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기, 또는 트리메틸아민과 같은 아민 염기로 조정된다. pH는 염산 또는 아세트산과 같은 산으로 조정될 수도 있다. 일 실시형태에 있어서, 담체가 10배로 희석될 경우, 담체의 최소 pH는 약 5이고, 바람직하게는 5.5이며, 가장 바람직하게는 6.2이다. 담체가 10배로 희석될 경우, 담체의 최대 pH는 약 8이고, 바람직하게는 약 7.5이며, 가장 바람직하게는 약 6.8이다. 각각의 최소 pH값은 각각의 최대 pH값과 결합해서 다양한 pH 범위를 만들 수 있다. 예를 들면, pH는 최소 6.2이고 최대 7.5일 수 있다.

상기 정해진 pH값은 조성물이 물로 10배 희석될 경우 발생되는 것이다. pH값을 얻기 위해서 조성물을 10배로 희석할 필요는 없다. 실제적으로, 조성물은 pH 측정을 허용하는 여하의 값으로 희석될 수 있다. 예를 들면 조성물은 약 5~약 20배로 희석될 수 있다.

본 발명의 수분의 국소 조성물

또 다른 실시형태에 있어서 본 발명의 국소 조성물에 사용되는 국소 담체는 수용액 또는 현탁액이고, 바람직하게는 수용액 또는 현탁액이다. 용액 및 현탁액은 본 발명에서 사용하기에 적합한 잘 알려진 국소 담체이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 수분의 국소 조성물은 Remington: 과학 및 약제학 실습, 1563-1576(Alfonso R. Gennaro편. 19편 1995)에 개시되어 있다. 다른 적합한 수분의 국소 담체 시스템은 미국 특허번호 제5,424,078호(1995년 6월 13일 발행); 5,736,165 (1998년 4월 7일 발행); 6,194,415(2001년 2월 27일); 6,248,741(2001년 6월 19일 발행); 6,465,464(2002년 10월 15일 발행)에 개시되어 있다.

긴장성-조정제가 본 발명의 수분의 국소 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 긴장성-조정제의 예로는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 만니톨, 덱스트로오스, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 긴장성제는 조성물의 소망한 특성에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 일 실시형태에 있어서 긴장성-조정제는 조성물의 약 0.5~약 0.9 중량%의 양으로 수분의 국소 조성물에 존재한다.

본 발명의 수용액의 점성은 여하의 적절한 점성일 수 있고, 점성 조정제, 예를 들면 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 히드록시에틸셀룰로오스를 첨가함으로써 조정될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 수분의 국소 조성물은 약 15 cps~약 25 cps 범위의 점성을 갖는다.

바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 수분의 국소 조성물은 생리 식염수이고, 필요에 따라 염화벤잘코늄 또는 이산화염소와 같은 방부제, 폴리비닐 알콜과 같은 점성-조정제, 및/또는 시트르산 나트륨 및 시트르산, 또는 아세트산 칼륨 및 아세트산과 같은 버퍼 시스템을 포함한다.

부형제

본 발명의 국소 조성물은 보호제, 흡착제, 진통제, 연화제, 방부제, 산화방지제, 보습제, 완충제, 가용화제, 및 계면활성제를 포함하는 Remington: 과학 및 약제학 실습(Alfonso R. Gennaro편. 19편 1995; Ghosh, T. K. 등 경피적 및 국소 약물 전달 시스템, 1997)에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있지만, 이것에 제한되는 것은 아니다. 부형제는 조성물의 기본적인 특징에 영향을 미치지 않는 조성물 중 비활성 및 비필수 성분이다.

적합한 보호제 및 흡착제는 살포제, 스테아르산 아연, 콜로디온, 디메티콘, 실리콘, 탄산 아연, 알로에 베라겔 및 다른 알로에 제품, 비타민 E 오일, 알란토인, 글리세린, 페트롤라텀, 및 산화 아연을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

적합한 진통제는 벤조인, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 알콜을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

적합한 연화제는 동물성 및 식물성 지방 및 오일, 미리스틸 알콜, 백반, 및 아세트산 알루미늄을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

적합한 방부제는 파라벤, 페녹시에탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 세트리미드, 염화데쿠알리늄, 및 염화세틸피리디늄과 같은 제4차 암모늄 화합물; 페닐질산 수은, 아세트산 페닐 수은, 및 티메로살과 같은 수은제; 알콜성제, 예를 들면 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 및 벤질 알콜; 항균성 에스테르, 예를 들면 파라히드록시 벤조산 에스테르; 및 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산 및 폴리믹신과 같은 다른 항미생물제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

이산화염소(ClO₂), 바람직하게는 안정화된 이산화염소는 본 발명의 국소 조성물로 사용하기에 적합한 방부제이다. 용어 "안정화된 이산화염소"는 산업 및 본 기술분야에 당업자에 의해 잘 알려져 있다. 안정화된 이산화염소는 이산화염소를 형성하기 위해서 수분의 매질 내에서 분해하거나 분해될 수 있는 하나 이상의 이산화 염소-함유 복합체 및/또는 하나 이상의 아염소산염-함유 성분 및/또는 하나 이상의 다른 독립체와 같은 하나 이상의 이산화염소 전구체를 포함한다.

미국 특허번호 제5,424,078호(1995년 6월 13일 발행)에는 안정화된 이산화염소형 및 이의 제조방법을 개시하고 있고, 이것은 수용액용 방부제로서 사용될 수 있으며 본 발명의 국소 조성물에 유용하다. 소정의 안정화된 이산화염소 제품의 제조 또는 생성은 미국 특허번호 제3,278,477호에 기재되어 있다. 본 발명의 실시에 이용될 수 있는 시판 안정화된 이산화염소는 등록상표 Purogene™ 또는 Purite™ 하에 시판되는 Norman, OK의 BioCide International, Inc.의 등록상표가 붙은 안정화된 이산화염소이다. 다른 적합한 안정화된 이산화염소 제품은 Rio Linda Chemical Company, Inc.의 등록상표 DuraKlor, 및 International Dioxide, Inc.의 등록상표 Antheium Dioxide로 시판되는 것을 포함한다.

적합한 산화방지제는 아스코르브산 및 그 에스테르, 아황산 수소 나트륨, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 토코페롤, 및 EDTA 및 시트르산과 같은 킬레이트제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

적합한 보습제는 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 우레아, 및 프로필렌글리콜을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본 발명과 함께 사용하기에 적합한 완충제는 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액, 락트산 완충액, 및 보레이트 완충액을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

적합한 가용화제는 제4차 염화암모늄, 시클로덱스트린, 벤조산벤질, 레시틴, 및 폴리소르베이트를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

추가적인 약학적으로 활성인 화합물

일 실시형태에 있어서, 위축성 피부 흉터를 치료, 개선 또는 감소시키는데 효과있는 약학적으로 활성인 유일한 화합물은 PGF2α, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 또는 타플루프로스트와 같은 PGF2α 유사체, 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들 화합물 또는 염의 여하의 조합이다.

또 다른 실시형태에 있어서, 위축성 피부 흉터를 치료, 개선 또는 감소시키는데 효과있는 PGF2α 유사체는, 국소적으로 적용될 경우 피부의 혈관 확장으로 인해 피부의 홍반을 감소시키는데 약학적으로 효과있는 것으로 알려진 α-1 또는 α-2 아드레날린성 수용체 작용제와 결합된다. 이들은 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 네파졸린, 자일로메타졸린, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 데스글리미도드린, 미도드린, 브리모니딘, 및 약학적 수용 가능한 그 염, 및 이들 화합물 또는 염의 여하의 조합과 같은 조제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

또 다른 실시형태에 있어서, 하나 이상의 추가적인 약학적으로 활성인 성분은 본 발명의 조성물에 포함된다. 추가적인 활성 성분은 여하의 약학적으로 활성인 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 추가적인 약학적으로 활성인 성분은 항세균제, 구충제, 산화방지제, 스테로이드성 소염제, 비스테로이드성 소염제, 혈관 형성 억제제, 및 레티노산 유도체를 포함할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

투여량

본 발명의 화합물 유효량의 투여량 및 투여 빈도는 통상적으로 임상 전 및 임상 시험 중에 숙달된 전문 의료진에 의해 결정될 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 본 발명의 화합물의 치료적 활동, 특정 국소 조성물의 특징, 및 치료되는 피부의 위축성 흉터의 기질, 원인, 위치, 특성 및 심각성과 같은 수많은 요인에 의해 결정된다.

일반적으로, 상술한 활성 화합물은 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.001%, 0.0015%, 0.004%, 0.03%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 또는 0.5%의 최소량으로 본 발명의 조성물 내에 존재한다. 일반적으로, 상술한 활성 화합물은 조성물의 총 중량에 대하여 약 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0,8%, 0.7%, 또는 0.6%의 최대량으로 본 발명의 조성물 내에 존재한다. 예를 들면, 녹내장을 치료하기 위한 안과용 액제에 현재 사용되는 PGF2α 유사체의 소정 적합한 투여량은 0.0015%, 0.004%, 0.005% 및 0.03%이다.

국소 투여

본 발명의 약학적 조성물은 본 기술분야에 알려진 여하의 방식으로 환부 피부에 직접적으로 적용될 수 있다. 예를 들면 용액은 면봉으로 적용될 수 있거나 분사될 수 있다. 현탁액 또는 에멀젼은 큐팁 또는 적용용 스틱을 사용하거나, 하나 이상의 손가락을 사용해서 환부 상에 본 발명의 조성물을 간편하게 분사함으로써 적용될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학적 조성물은 피부에만 적용되고, 안구 또는 다른 점막에 투여되지 않는다.

본 발명의 국소 조성물의 일반적인 양은 피부 표면적의 약 0.0002 g/㎠~약 0.01 g/㎠, 바람직하게는 피부 표면적의 0.001 g/㎠~약 0.003 g/㎠의 범위로 환부 피부에 적용된다. 통상적으로 하루에 1~4회 적용이 치료 기간 동안 권해진다. 예를 들면 약학적 조성물은 환부에 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 적용될 수 있다.

기타

본 발명은, 각 최저치가 최대치와 결합하여 실현 가능한 모든 범위를 만들어 내는 실시형태를 고려한 것으로 이해된다. 예를 들면, (1) 라타노프로스트 또는 약학적 허용 가능한 그 염 또는 (2) 트라보프로스트 또는 약학적 허용 가능한 그 염 중 어느 하나는 조성물의 총 중량에 대해서 약 0.001%~약 5%, 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대해서 약 0.005%~약 1%, 또는 더 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대해서 약 0.0015%~약 0.5%의 양으로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있다.

실시예

도 1A는 치료 전에 50살 남성의 복부에 존재하는 피부과 수술에 뒤따르는 6개월된 위축성 피부 흉터를 나타낸다. PGF2α 유사체로 국소 치료를 시작하기 전에 3~4개월 동안, 흉터의 구조 또는 외관이 질적으로 변화하지 않았다. 흉터 검사는 서브-피부 혈관의 네트워크의 증가된 시각화와 급격한 변화 또는 흉터 조직과 정상적인 주위 피부 간에 경계선으로 인한 홍반과 함께 흉터 부분의 진피 박막화를 드러낸다. 그 다음, 흉터는 몇 주 동안 흉터 표면 상을 1일 1회 손가락으로 문질러서 바르는 국소 트라보프로스트 수용액 0.004%로 치료된다. 도 1B~D, 도 2A~D, 및 도 3A~B는 치료 기간 동안 1주 간격으로 동일한 흉터의 외관을 나타낸다. 흉터의 위축성 부위의 섬유 형성 및 증점화의 점진적인 증가는 9주 이상의 치료로 나타난다. 또한, 홍반 및 흉터 조직과 정상적인 주위 피부 간에 경계선의 가시적으로 매끄러운 변화로 흔적이 감소된다. 8주에 보통 출현하는 랑거선은 이전의 흉터가 있는 피부의 정도에 걸쳐서 나타난다. 모든 시점에서, 주위 피부는 켈로이드 형성, 위축 또는 색소 침착의 흔적을 나타내지 않는다. 다른 역효과는 치료 기간 중 또는 후에도 나타나지 않았다.

Claims

치료적 유효량의 프로스타글라딘 F2-α(PGF2α), PGF2α 유사체, 또는 그 조합 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 위축성 피부 흉터 위치에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 인간의 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 1 항에 있어서,
상기 PGF2α 유사체는 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 또는 타플루프로스트인 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 1 항에 있어서,
상기 PGF2α 및 PGF2α 유사체의 농도는 상기 조성물의 약 0.001 중량%~0.20 중량%인 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 1 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 UVA/UVB 자외선차단제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 4 항에 있어서,
상기 UVA/UVB 자외선차단제는 10~75+의 SPF 범위 또는 2+~8+의 UVA 차단 등급 범위 중 어느 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 1 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 α-1 또는 α-2 아드레날린성 유사체나 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 6 항에 있어서,
상기 α-1 또는 α-2 아드레날린성 유사체는, 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 네파졸린, 자일로메타졸린, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 데스글리미도드린, 미도드린, 또는 브리모니딘인 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 1 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 보습제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 1 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 서방성 비히클 제형인 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 9 항에 있어서,
상기 서방성 비히클 제형은 리포솜, 나노스피어, 겔, 연고, 또는 에멀젼인 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.
제 1 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은, 경피적 콜라겐 유도 요법, 박피성 레이저 치료, 비박피성 레이저 치료, 박피술 요법, 인간의 양막세포막이식편의 적용, 화학적 박피, 반차단 실리콘계 연고, 겔 또는 시트 또는 다른 신축성이 있는 압박 붕대의 적용, 트리클로로아세트산의 적용, 진피 필러의 주사, 또는 자가 조직의 섬유아세포의 이식의 전, 후 또는 중간에 위축성 흉터 부위에 투여되는 것을 특징으로 하는 위축성 피부 흉터의 치료방법.