CN105646509A - 一种伊沙匹隆化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊沙匹隆化合物及其制备方法，通过将伊沙匹隆在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好；方法重现性好，放大到中试规模，纯度和晶型均能很好重现。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及伊沙匹隆新晶型及其制备方法，本发明还涉及使用这种伊沙匹隆组合物治疗乳腺癌中的应用。
背景技术
伊沙匹隆（Ixabepilone），FDA批准百时美施贵宝公司的埃博霉素（epothilone）B半合成同系物伊沙匹隆注射剂（ixabepilone，Ixempra）上市，单一用药治疗对蒽环类、紫杉醇类和卡培他滨等药物产生抗药性的转移性或伊沙匹隆是一种类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃博霉素类抗肿瘤化疗新药，由百时美施贵宝公司研发生产。2007年10月FDA批准Ixempra单药或与卡培他滨联用用于治疗蒽环类、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。伊沙匹隆是半合成埃博霉素β内酰胺类似物，属于新一代抗有丝分裂药物，其作用机制与紫杉醇类药物类似，可与微管蛋白结合导致癌细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使癌细胞产生凋亡，在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇。伊沙匹隆是第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化学结构，与紫杉醇类具有不同的微管结合位点，因此具有更强的抗肿瘤活性。而且，伊沙匹隆对肿瘤耐药机制易感性低。伊沙匹隆化学名为：[1S-[1R，3R(E)，7R，10S，11R，12R，16S]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
其结构式为：
分子式为C27H42N2O5S，分子量为506.70.
美国专利USRE39251保护了伊沙匹隆晶型A和晶型B，世界专利WO2011153221A1公开了伊沙匹隆晶型A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L。
在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的伊沙匹隆杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的伊沙匹隆，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种伊沙匹隆化合物晶体。
本发明的另一个目的，公开了伊沙匹隆化合物晶体的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了伊沙匹隆的药物组合物。
本发明还公开了伊沙匹隆的化合物晶体在制造治疗乳腺癌的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种伊沙匹隆化合物，该伊沙匹隆化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了伊沙匹隆化合物晶体的制备方法，
文献报道，伊沙匹隆有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的伊沙匹隆晶体的质量关系，通过将伊沙匹隆在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本发明伊沙匹隆化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该伊沙匹隆化合物晶体具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。
该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。
具体包括下列步骤：伊沙匹隆加入2-3倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述伊沙匹隆化合物晶体。
所用伊沙匹隆，根据现有文献提供的方法合成，合成的伊沙匹隆的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的，提供了包含伊沙匹隆化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的伊沙匹隆的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。
本发明还提供了伊沙匹隆化合物晶体在制造治疗乳腺癌的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的伊沙匹隆化合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质(光学异构体)。
外观，含量无改变。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克伊沙匹隆和400ml的乙醇-乙酸-水(5：0.5：1)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述伊沙匹隆化合物晶体,172.6克。纯度99.94%。
实施例2
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克伊沙匹隆和600ml的乙醇-乙酸-水(8：1：2)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述伊沙匹隆化合物晶体,173克。纯度99.99%。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示伊沙匹隆化合物，
（Ⅰ）
所述伊沙匹隆化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述伊沙匹隆化合物晶体的制备方法，通过将伊沙匹隆在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。
3.权利要求2所述伊沙匹隆化合物晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：伊沙匹隆加入2-3倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述伊沙匹隆化合物晶体。
4.一种含有权利要求1所述伊沙匹隆化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的伊沙匹隆的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述伊沙匹隆化合物在制造治疗乳腺癌的药物中的应用。
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| CN201410632204.7A CN105646509A (zh) | 2014-11-12 | 2014-11-12 | 一种伊沙匹隆化合物 |
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| CN (1) | CN105646509A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112375084A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-19 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种稳定晶型伊沙匹隆的提纯及制备方法 |
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2014
- 2014-11-12 CN CN201410632204.7A patent/CN105646509A/zh active Pending
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| CN112375084A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-19 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种稳定晶型伊沙匹隆的提纯及制备方法 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160608 |