CN105640937A - 一种去氢中美菊素c的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种去氢中美菊素C的用途，所述用途是指以去氢中美菊素C或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分用于制备抗炎药物。实验表明：去氢中美菊素C具有显著的抗炎作用，尤其对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用，可望开发为抗炎药物，尤其可望开发为治疗急性腹膜炎的抗炎药物，具有药用价值。

Description

一种去氢中美菊素C的用途
技术领域
本发明是涉及一种去氢中美菊素C的用途，属于医药技术领域。
背景技术
天然产物对于新药的发现与设计、合成具有非常重要意义，也是生物活性物质和创新药物的重要来源。根据文献报道：自从1940年以来，在全球上市销售的抗癌化疗药物中，42％是直接源自天然产物，如：紫杉醇(Taxol)、西他赛(Docetaxel)、长春瑞滨(Vinorelbine)、羟喜树碱(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等，30％是天然产物的衍生物或其类似物。天然产物作为药物来源开发的优越性在于：生源合成的天然产物小分子SMNPs具有更好的与酶和受体相结合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或适合成为治疗药物的先导化合物。我国的中医药学源远流长，博大精深，是中国传统文化的代表与传统文化的瑰宝。因此，从中药中筛选出高效低毒的新型抗炎药物，进而减轻患者痛苦和改善生活质量具有非常重要的意义。
白玉兰，又名玉兰、玉堂春、望春花、白兰花等，为木兰科木兰属植物，主产于我国四川、河南、湖南等省。白玉兰不但是一种名贵的观赏植物，而且是一味良药，具有治疗泌尿系统感染、支气管炎、前列腺炎、妇女白带、虚劳久咳等作用。
去氢中美菊素C是一种新型的倍半萜类化合物，具有如下化学结构式：关于其报道比较少，尤其目前还没有从木兰科植物中提取去氢中美菊素C的相关报道，更没有去氢中美菊素C作为抗炎用途的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种去氢中美菊素C的用途，以拓宽去氢中美菊素C的应用范围。
本发明所述的去氢中美菊素C的用途，是指以去氢中美菊素C或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分用于制备抗炎药物。
作为优选方案，所述抗炎药物为治疗急性腹膜炎的药物。
所述的去氢中美菊素C可通过化学合成或从植物中提取得到；作为优选方案，所述的去氢中美菊素C从木兰科植物白玉兰中提取分离得到。
作为一种实施方案，从白玉兰中提取分离去氢中美菊素C的方法包括如下步骤：
a)取木兰科植物白玉兰的根皮，干燥后粉碎，加入醚类有机溶剂，进行回流提取2～5次，每次提取10～30小时；合并提取液，减压浓缩，得到膏状提取物；
b)将膏状提取物上硅胶柱，以二氯甲烷/乙醚的混合溶剂进行梯度洗脱，收集含有去氢中美菊素C的流份，减压浓缩，得到去氢中美菊素C粗品；
c)采用有机溶剂对去氢中美菊素C粗品进行重结晶，即得到所述去氢中美菊素C。
作为优选方案，步骤a)中，每次提取所加入的有机溶剂的重量为药材重量的2～10倍。
作为优选方案，步骤a)中，所述醚类有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚。
作为优选方案，步骤b)中，所述梯度洗脱是依次用二氯甲烷/乙醚＝1:50、1:20和1:5的体积比进行洗脱。
作为优选方案，步骤b)中，对含有去氢中美菊素C流份的收集采用薄层色谱监测，并以高锰酸钾溶液显色。
作为优选方案，步骤c)中，重结晶采用的有机溶剂选自石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、环戊烷、正戊烷、二氯甲烷中的至少一种。
作为进一步优选方案，步骤c)中，重结晶采用的有机溶剂为石油醚/乙醚混合溶剂、正己烷/乙醚混合溶剂或乙醚/二氯甲烷混合溶剂。
本发明所述抗炎药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，例如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。
本发明所述抗炎药物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或药学上可接受的载体，例如：可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及各种制剂所必要的辅料等。
本发明中所述术语的定义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸；所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如：烯醇与相应的酮。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
术语“前体化合物”是指在体外无活性，但能够在生物体内进行代谢或化学反应转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明的研究结果显示：去氢中美菊素C能明显抑制巨噬细胞RAW264.7产生IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1等炎性相关细胞因子的产生，IC50值为2～5μM，这表明去氢中美菊素C具有显著的抗炎作用；同时，将去氢中美菊素C用于急性腹膜炎小鼠模型时发现其能够明显抑制实验动物血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α等的生成，在地塞米松和去氢中美菊素C联合用药组也能降低血清MCP-1分泌量，IC50值为1μM，这表明去氢中美菊素C尤其对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用；说明以去氢中美菊素C或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分可望用于制备抗炎药物，尤其是可望用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物。
附图说明
图1显示了去氢中美菊素C(DHZC)在Raw264.7细胞培养体系中对细胞因子的合成和分泌的影响；
图2显示了去氢中美菊素C(DHZC)在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：去氢中美菊素C的制备
a)取木兰科植物白玉兰的根皮，干燥后进行粉碎，取1kg块状的根皮于5L圆底烧瓶中，然后向其中加入2.5L的乙醚，回流提取4次，每次24h；合并提取液，减压浓缩，得到提取浸膏87.5g；
b)对膏状提取物进行硅胶柱层析：首先将该膏状提取物与硅胶(硅胶的粒度为100～200目)按照重量比1:3进行拌样得样品A，拌样后干法上硅胶柱，样品A与硅胶柱所用硅胶的重量比为1:7(硅胶的粒度为300～400目)；以二氯甲烷/乙醚所组成的混合有机溶剂为洗脱剂，依次用二氯甲烷/乙醚＝1:50、1:20和1:5的体积比进行梯度冲洗(即：先用1:50的洗脱剂除去小极性物质，然后再用1:20和1:5的洗脱剂进行洗脱)，洗脱液用薄层色谱检测，并用高锰酸钾溶液显色；收集含有去氢中美菊素C的流份，减压浓缩，得到1.2g去氢中美菊素C粗品；
c)对去氢中美菊素C粗品进行重结晶：将1.2g去氢中美菊素C粗品加入石油醚与乙醚按体积比1:1形成的混合溶剂中，加热(30℃)使溶解，然后自然冷却使析晶，过滤，得到去氢中美菊素C(呈无色晶体状)1.01g，得率为84.2％，HPLC纯度大于99.8％。
经测试分析得到：分子式为C15H16O3；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.30(d,J＝3.5Hz,1H),6.25(d,J＝3.0Hz,1H),5.87(d,J＝2.7Hz,1H),5.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.94(s,1H),4.60(s,1H),4.01(t,J＝9.1Hz,1H),3.26(tt,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.12(td,J＝8.5,1.9Hz,1H),3.07–2.99(m,1H),2.71–2.56(m,3H),2.31(ddt,J＝13.1,5.7,2.9Hz,1H),2.20(td,J＝12.5,5.6Hz,1H),1.46(ddd,J＝24.8,11.9,5.4Hz,1H)。
实施例2：去氢中美菊素C片剂的制备
将10g去氢中美菊素C与87.5g(白湖精∶乳糖＝7∶3，质量比)混合之后，加入95％的乙醇制粒，干燥，整粒(过筛)，加入硬脂酸钠2.5g混合均匀后压片，每片重200mg，其中去氢中美菊素C的含量为10mg。
实施例3：去氢中美菊素C粉针剂的制备
将1g去氢中美菊素C与5g甘露醇溶解于170mL的注射用水中，初次混匀之后，定容到200mL，过滤所得到的溶液，装入西林瓶中，每瓶1mL，冻干，密封、灭菌，即得到每支含有5mg去氢中美菊素C的冻干粉针剂。
实施例4：去氢中美菊素C胶囊剂的制备
将15g去氢中美菊素C与135g(白湖精∶乳糖＝7∶3，质量比)混合之后，加入95％的乙醇制粒，干燥，整粒(过筛)，装入胶囊中，每粒重150mg，其中去氢中美菊素C的含量为15mg。
实施例5：对LPS诱导RAW264.7的促炎性细胞因子和趋化因子生成抑制作用试验
1、样品的配制
将实施例1制得的去氢中美菊素C用DMSO(二甲基亚砜)溶解成20mmol/L的储存溶液，进一步用无血清的DMEM细胞培养基进一步稀释成为0、1、2、5、10μmol/L梯度浓度的样品溶液；以100ng/mL的LPS(脂多糖)作为细胞水平实验的诱导剂。
2、实验方法
将小鼠巨噬细胞RAW264.7(购于ATCC)在37℃，5％CO2培养箱中常规培养于DMEM培养液中。
3、测定及统计方法
用ELISA方法检测各孔细胞培养上清中细胞因子的分泌情况，各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计学分析。
4、实验结果
实验结果如图1所示：去氢中美菊素C(简称DHZC)具有强烈抑制小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成作用，IC50值为2～5μmol/L，说明去氢中美菊素C能明显抑制LPS诱导RAW264.7的促炎性细胞因子和趋化因子的生成，具有抗炎作用。
实施例6：对小鼠急性腹膜炎模型的抗炎活性的测试试验
1、样品的配制
将实施例1制得的去氢中美菊素C用DMSO(二甲基亚砜)溶解成40mg/mL的储存溶液，进一步用PBS(磷酸盐缓冲溶液)稀释成1mg/mL工作溶液。DHZC体内实验治疗用量为5或者10μg/g。以10μg/g小鼠体重的LPS诱导急性腹膜炎模型。阳性对照药物地塞米松(简称DXM)用PBS稀释成工作溶液(7μg/g)。
2、实验方法
按照分组情况，将相应的刺激剂、药物等注射入小鼠的腹腔。2h以后，摘取小鼠眼球取血。
3、测定及统计方法
用ELISA的方法检测血清中的细胞因子表达量情况，各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计分析。
4、实验结果
实验结果如图2所示：去氢中美菊素C(简称DHZC)能抑制实验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α的生成作用；在地塞米松和DHZC联合治疗组，也能抑制血清MCP-1的表达，IC50值为1μmol/L，说明去氢中美菊素C对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用。
综上所述：本发明所述的去氢中美菊素C能明显抑制小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成作用，尤其是能抑制急性腹膜炎模型中的试验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α等的生成作用；因此，本发明所述的去氢中美菊素C可作为活性成分用于制备抗炎药物，尤其可用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物，具有明显的临床应用价值。
最后有必要在此说明的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种去氢中美菊素C的用途，其特征在于：以去氢中美菊素C或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分用于制备抗炎药物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗炎药物为治疗急性腹膜炎的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的去氢中美菊素C从木兰科植物白玉兰中提取分离得到。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，从白玉兰中提取分离去氢中美菊素C的方法包括如下步骤：
a)取木兰科植物白玉兰的根皮，干燥后粉碎，加入醚类有机溶剂，进行回流提取2～5次，每次提取10～30小时；合并提取液，减压浓缩，得到膏状提取物；
b)将膏状提取物上硅胶柱，以二氯甲烷/乙醚的混合溶剂进行梯度洗脱，收集含有去氢中美菊素C的流份，减压浓缩，得到去氢中美菊素C粗品；
c)采用有机溶剂对去氢中美菊素C粗品进行重结晶，即得到所述去氢中美菊素C。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤a)中，每次提取所加入的有机溶剂的重量为药材重量的2～10倍。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤a)中，所述醚类有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤b)中，所述梯度洗脱是依次用二氯甲烷/乙醚＝1:50、1:20和1:5的体积比进行洗脱。
8.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤b)中，对含有去氢中美菊素C流份的收集采用薄层色谱监测，并以高锰酸钾溶液显色。
9.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤c)中，重结晶采用的有机溶剂选自石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、环戊烷、正戊烷、二氯甲烷中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：步骤c)中，重结晶采用的有机溶剂为石油醚/乙醚混合溶剂、正己烷/乙醚混合溶剂或乙醚/二氯甲烷混合溶剂。
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