CN105640894B - 一种持续释放药物的载药微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种持续释放药物的载药微球的制备方法。本发明先制备载有利福平（RIF）的介孔硅（MS），再通过聚乳酸羟基乙酸（PLGA）与载药介孔硅（MS‑RIF）以及β型磷酸三钙（β‑TCP）结合，制备复合载药微球。通过调节PLGA量来调节复合微球粒径的大小，对药物释放曲线进行分析，进而获取药物释放过程中没有出现突释和二次释放的载药微球。
Description
技术领域
本发明涉及用于结核类骨损伤修复的载药微球的制备领域，具体涉及到一种持续释放药物的载药微球的制备方法。
背景技术
基于随着科学技术的不断发展，某些突发事件的发生几率增多，使得人体骨骼受到意外伤害的可能性增多，而且骨结核占据结核类疾病的3-5%，利福平（RIF）为一种较好的治愈结核类疾病的药物。
早前的相关研究中有过PLGA结合MS进行药物释放的报道，但其药物释放大多维持10天至一个月左右，其药物释放持续时间较短，不能满足骨修复的需求。并且PLGA在降解过程中会引发局部酸性环境，造成局部组织受损，β-TCP其水解显碱性，在一定程度上可以中和PLGA的降解产物，使其酸性环境下降。因此通过MS载药，再通过PLGA，MS-RIF和β-TCP的结合来制备较为理想的药物释放系统。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种粒径为200μm的PLGA/MS-RIF/β-TCP复合微球的制备方法，该方法制备的微球的药物释放曲线没有明显的突释和二次药物释放，药物释放时间较长，且降解过程中没有明显的酸性环境，可以满足治愈结核类骨损伤的需求。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种持续释放药物的载药微球的制备方法，包括以下步骤：
1）称取0.4~0.6g利福平（RIF）溶于CH2Cl2中，超声振动直至分散均匀，得分散液；
2）称取0.5~0.7g MS（介孔硅）加入到步骤1）所得分散液中，超声振动；
3）将步骤2）所得溶液放置于3~5℃的冰箱中4~6天；
4）将冰箱中的溶液取出放置于真空干燥箱内，进行抽真空，直至使CH2Cl2完全挥发，得到MS-RIF；
5）将0.8~1.2g PLGA（聚乳酸羟基乙酸）溶于15~20ml CH2Cl2中，超声振动直至PLGA完全溶解；
6）称取0.08~0.12g MS-RIF和0.08~0.12g β-TCP（β型磷酸三钙）置于步骤5）所得液体中，用均质机均质，直到均匀分散在液体中，得载药溶液；
7）称取2.5~3.5g PVA（聚乙烯醇）溶于去离子水中，在PVA完全溶解后缓慢加入载药溶液，并不断搅拌进而生成微球；
8）搅拌5~8h后，将液体进行离心，取出底部微球，用去离子水清洗，再把取出的微球进行冻干处理，去除微球中的水分，得到载药PLGA/MS-RIF/β-TCP微球。
进一步地，步骤1）所述CH2Cl2为3~5ml。
进一步地，步骤2）所述超声振动时间为8~12min。
进一步地，步骤4）所述真空干燥箱内的温度设为39~41℃ 。
进一步地，步骤5）所述CH2Cl2为15~20ml。
进一步地，步骤5）所述超声振动的时间为15~20min。
进一步地，步骤6）所述均质机均质的速率为4088~5200 rpm/min，时间为4~6分钟。
进一步地，步骤7）所述去离子水为280~320ml。
进一步地，步骤8）所述用去离子水清洗4~6次。
进一步地，一种持续释放药物的载药微球的制备方法，包括下列步骤：
1）称取利福平，将其溶于CH2Cl2溶液中，超声振动使其分散均匀。
2）称取MS，将其加入到上述溶液中，超声振动。
3）将步骤2）所得溶液放置于4℃的冰箱中，放置5天。
4）将冰箱中的溶液取出放置于真空干燥箱内，温度设为40℃，进行抽真空，直至使CH2Cl2完全挥发，得到MS-RIF。
5）将PLGA溶于CH2Cl2中，超声振动直至PLGA完全溶解。
6）称取MS-RIF和β-TCP置于步骤5）所得液体中，用均质机在5000rpm/min条件下均质4~6分钟，使其均匀分散在液体中，得载药溶液。
7）称取PVA溶于去离子水中，在PVA完全溶解后缓慢加入载药溶液，并不断搅拌进而生成载药微球。
8）搅拌6h后，将液体进行离心取出底部微球，用去离子水清洗5次，再把取出的微球进行冻干处理，去除微球中的水分，得到载药PLGA/MS-RIF/β-TCP微球。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1）本发明制得的载药微球使药物释放时间可以维持2个月。
2）本发明制得的载药微球使药物释放较为平稳，波动小，没有突释和二次释放。
3）本发明制得的载药微球降解过程中没有明显的酸性环境。
附图说明
图1为不同MS-RIF药物释放的曲线图；
图2为不同微球在不同的时间下药物释放的曲线图；
图3为不同微球降解过程中PBS的pH值变化曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的实施方式作进一步解释说明，但具体实施例并不对本发明做任何限定。
实施例1
1）称取0.5g利福平（RIF）溶于4ml CH2Cl2溶液中，超声振动使其分散均匀。
2）称取0.6g MS（介孔硅）加入到步骤1）所得溶液中，超声振动10min。
3）将步骤2）所得溶液放置于4℃的冰箱中5天。
4）将冰箱的溶液取出放置于真空干燥箱内，温度设为40℃，进行抽真空，直至使CH2Cl2完全挥发，得到MS-RIF。
5）将1g PLGA（聚乳酸羟基乙酸）溶于16ml CH2Cl2中，超声振动15min直至PLGA完全溶解。
6）称取0.1g MS-RIF和0.1g β-TCP（β型磷酸三钙）置于步骤5）所得液体中，用均质机在5000 rpm/min条件下均质5分钟，使其均匀分散在液体中。
7）称取3g PVA（聚乙烯醇）溶于300ml去离子水中，在PVA完全溶解后加入步骤6）所得溶液，并不断搅拌进而生成微球。
8）搅拌6h后，将液体进行离心，取出底部微球，用去离子水清洗5次，再把取出的微球进行冻干处理，去除微球中的水分，得到粒径为200μm的载药PLGA/MS-RIF/β-TCP微球。
实施例2
1）称取0.5g利福平溶于4ml CH2Cl2溶液中，超声振动使其分散均匀。
2）称取0.6g MS（介孔硅）加入到步骤1）所得溶液中，超声振动10min。
3）将步骤2）所得溶液放置于4℃的冰箱中5天。
4）将冰箱的溶液取出放置于真空干燥箱内，温度设为40℃，进行抽真空，直至使CH2Cl2完全挥发，得到MS-RIF。
5）将1g PLGA溶于16ml CH2Cl2中，超声振动15min直至PLGA完全溶解。
6）称取0.1g的MS-RIF置于步骤5）所得液体中，用均质机在5000 rpm/min条件下均质5分钟，使其均匀分散在液体中。
7）称取3g PVA溶于300ml去离子水中，在PVA完全溶解后加入步骤6）所得溶液，并不断搅拌进而生成微球。
8）搅拌6h后，将液体进行离心，取出底部微球，用去离子水清洗5次，再把取出的微球进行冻干处理，去除微球中的水分，得到粒径为200μm的载药PLGA/MS-RIF微球。
实施例3
1）将1g PLGA（聚乳酸羟基乙酸）和0.3gRIF（利福平）溶于16ml CH2Cl2中，超声振动15min直至PLGA完全溶解。
2）称取3g PVA溶于300ml去离子水中，在PVA完全溶解后加入步骤1）所得溶液，并不断搅拌进而生成微球。
3）搅拌6h后，将液体进行离心，取出底部微球，用去离子水清洗5次，再把取出的微球进行冻干处理，去除微球中的水分，得到粒径为200μm的载药PLGA-RIF微球。
实施例4
1）称取0.5g利福平溶于4ml CH2Cl2溶液中，超声振动使其分散均匀。
2）称取0.6g MS（介孔硅）加入到步骤1）所得溶液中，超声振动10min。
3）将步骤2）所得溶液放置于4℃的冰箱中5天。
4）将冰箱的溶液取出放置于真空干燥箱内，温度设为40℃，进行抽真空，直至使CH2Cl2完全挥发，得到MS-RIF。
5）将0.5g PLGA（聚乳酸羟基乙酸）溶于16ml CH2Cl2中，超声振动15min直至PLGA完全溶解。
6）称取0.1g的MS-RIF置于步骤5）所得液体中，用均质机在5000 rpm/min条件下均质5分钟，使其均匀分散在液体中。
7）称取3g PVA溶于300ml去离子水中，在PVA完全溶解后加入步骤6）所得溶液，并不断搅拌进而生成微球。
8）搅拌6h后，将液体进行离心，取出底部微球，用去离子水清洗5次，再把取出的微球进行冻干处理，去除微球中的水分，得到粒径为50μm的载药PLGA/MS-RIF微球。
实施例5
1）分别称取0.4，0.5和0.6g利福平溶于4ml CH2Cl2溶液中，超声振动使其分散均匀。
2）称取0.6g MS（介孔硅）加入到步骤1）所得溶液中，超声振动10min。
3）将步骤2）所得溶液放置于4℃的冰箱中5天。
4）将冰箱的溶液取出放置于真空干燥箱内，温度设为40℃，进行抽真空，直至使CH2Cl2完全挥发，得到3组MS-RIF。
实施例6
图1为实施例5制得的不同MS-RIF药物释放的曲线图，可以看出添加不同量的RIF对MS的药物释放不会造成较为明显的影响，所以本发明中采用的是载有0.5g RIF的MS进行载药微球的制备。
实施例7
称取等量实施例1-4的4组载药微球样品分别加入到装有20ml PBS缓冲液的样品瓶中，将样品瓶密封放置于摇床中进行药物释放实验。摇床的温度设为37℃，转速为90rpm。载药微球进行药物释放期间，每隔一定时间将样品瓶取出，取10ml上清液装入离心管中，同时向样品瓶中加入10ml新鲜的PBS缓冲液，密封后放置于摇床中继续进行药物释放实验。将离心管中上清液进行紫外光谱分析，根据上清液的吸光度进而判断上清液中药品的浓度，根据样品中溶液的体积得出样品释放药物的百分率。载药微球的药物释放实验的时间为50天，根据每次测出上清液中药物的浓度绘制出整个药物释放阶段药物释放的曲线。由图2可以得到PLGA/MS-RIF微球（50μm）的药物释放曲线具有明显的突释现象，PLGA-RIF微球（200μm）的药物释放曲线有明显的二次释放现象。PLGA/MS-RIF/β-TCP微球（200μm）和PLGA/MS-RIF微球（200μm）的药物释放曲线在整个释放阶段较为平稳，没有突释和二次释放现象，且β-TCP的引入没有对药物释放造成明显影响。
实施例8
分别称取0.5g PLGA-RIF、PLGA/MS-RIF 和PLGA/MS-RIF/β-TCP微球（粒径均为200μm），放置在3个均装有10ml PBS溶液的容器中，将容器均放置于转速为90rpm/min、温度为37℃的摇床中。每7天取一次样品，每种样品有3个平行样，用酸度计测量PBS溶液的pH值。由图3可以得到，PLGA/MS-RIF微球降解过程中酸性变化最剧烈，PLGA/MS-RIF/β-TCP微球降解过程中酸性变化最缓慢。
Claims (4)
1.一种持续释放药物的载药微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）称取0.4~0.6g RIF溶于CH2Cl2中，所述CH2Cl2为3~5ml，超声振动直至分散均匀，得分散液；
2）称取0.5~0.7g MS加入到步骤1）所得分散液中，超声振动；所述超声振动时间为8~12min；
3）将步骤2）所得溶液放置于3~5℃的冰箱中4~6天；
4）将冰箱中的溶液取出放置于真空干燥箱内，进行抽真空，直至使CH2Cl2完全挥发，得到MS-RIF；所述真空干燥箱内的温度设为39~41℃；
5）将0.8~1.2g PLGA溶于CH2Cl2中，所述CH2Cl2为15~20ml，超声振动直至PLGA完全溶解；所述超声振动的时间为15~20min；
6）称取0.08~0.12g MS-RIF和0.08~0.12g β-TCP置于步骤5）所得液体中，用均质机均质，直到均匀分散在液体中，得载药溶液；
7）称取2.5~3.5g PVA溶于去离子水中，在PVA完全溶解后加入载药溶液，并不断搅拌进而生成微球；
8）搅拌5~8h后，将液体进行离心，取出底部微球，用去离子水清洗，再把取出的微球进行冻干处理，去除微球中的水分，得到载药PLGA/MS-RIF/β-TCP微球。
2.根据权利要求1所述的一种持续释放药物的载药微球的制备方法，其特征在于，步骤6）所述均质机均质的速率为4088~5200 rpm/min，时间为4~6分钟。
3.根据权利要求1所述的一种持续释放药物的载药微球的制备方法，其特征在于，步骤7）所述去离子水为280~320ml。
4.根据权利要求1所述的一种持续释放药物的载药微球的制备方法，其特征在于，步骤8）所述用去离子水清洗4~6次。
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| CN102580145A (zh) * | 2012-02-16 | 2012-07-18 | 华南理工大学 | 磷酸钙盐/六方介孔硅/plga骨组织支架的制备方法 |
| CN105031718A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-11 | 华南理工大学 | 基于3D-Bioplotter打印技术的骨修复多孔复合支架及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105640894A (zh) | 2016-06-08 |
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