CN102580145A - 磷酸钙盐/六方介孔硅/plga骨组织支架的制备方法 - Google Patents
磷酸钙盐/六方介孔硅/plga骨组织支架的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的制备方法，包括以下步骤：将PLGA的二氯甲烷溶液与磷酸钙盐/六方介孔硅共混物混合均匀，得到磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液；将上述混合液加入聚乙烯醇水溶液中，室温下搅拌，水洗后冷冻干燥得到复合微球；将复合微球填充到圆柱型模具中，保温定型，冷却到室温，脱模，制得磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架。本发明的制备方法工艺简单可行，制备的骨组织支架不仅具有良好的生物相容性及降解性，还具有三维连通的多孔结构，且孔结构均匀，强度高、孔隙率高，提供空间大；支架表面有一定粗糙度，有利于细胞黏附增殖；可用于骨组织缺损的修复和重建。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料的制备技术领域，涉及用于骨组织工程修复的骨组织支架的制备方法，具体涉及磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的制备方法。
背景技术
骨组织工程是指将分离的自体高浓度成骨细胞、骨髓基质干细胞或软骨细胞，经体外培养扩增后种植于一种天然或人工合成的、具有良好生物相容性、可被人体逐步降解吸收的细胞支架或称细胞外基质上的技术。组织工程支架在组织工程中的作用主要是作为细胞及生物因子的载体以及为新组织提供支撑，其不仅对细胞、组织起物理连接和支持作用，而且还调节细胞的的各种功能活动。这种生物材料支架可为细胞提供生存的三维空间，有利于细胞获得足够的营养物质，进行气体交换，排除废料，使细胞在预制形态的三维支架上生长，然后将这种细胞杂化材料植入骨缺损部位，在生物材料逐步降解的同时，种植的骨细胞不断增殖，从而达到修复骨组织缺损的目的。
通常骨组织工程支架需具备以下性能：（1）优良的降解性能：与组织再生速度匹配的降解性能，且在缺损部位完全修复后能够完全降解；（2）三维立体的多孔结构：具有三维联通的孔结构，提供足够的空间满足细胞的生长增殖，细胞外基质的沉淀以及必要的营养物质和氧气的传输，血管的长入；（3）适当的机械性能及良好的可加工性能：支架与修复组织的机械性能相匹配；（4）支架具备骨传导性能，有利于引导骨组织的长入。
目前国内外已有专利和文献报道骨组织工程支架的制备技术：如中国专利200610035107.5公开的复合三维多孔骨组织工程支架材料及其制备方法和应用；中国专利201010140115.2公开的一种双层仿生软骨组织工程用支架制备方法；Francis H.等[Francis H. Shen; Qing Zeng; Qing Lv; Luke Choi; Gary Balian; Xudong Li; Cato T. Laurencin.Osteogenic differentiation of adipose-derived stromal cells treated with GDF-5 cultured on a novel three-dimensional sintered microsphere matrix,The Spine Journal.2006.6.615-623]报道了用GDF-5处理的脂肪间充质干细胞在一种新型三维微球支架上的成骨分化；Jiang T等 [Jiang T, Abdel Fattah WI, Laurencin CT. In vitro evaluation of chitosan/poly (lactic acid-glycolic acid) sintered microsphere scaffolds for bone tissue engineering,Biomaterials. 2006.27. 4894-4903]报道的骨组织工程用壳聚糖/PLGA微球支架的体外评价。但这些目前研究的动物模型的骨缺损范围基本都较小，而较大的临床骨缺损，要求增大支架材料的尺寸。因此，对支架材料的强度、孔隙交通率将有更高的要求。
聚乙交酯-丙交酯（简称：PLGA）是商业上应用最广范的生物高分子之一，也是最早经过美国食品药品局认证可用于人体的生物材料之一。六方介孔硅是一种新型的具有优良的载药性能的无机材料，其不具有细胞毒性，无热致敏性，并且由于具有以下特点，可以作为优良的药物载体：（1）规则均一的孔道结构可以很好的控制药物的吸附和释放曲线；（2）比表面以及孔容积比较大，可以吸附和装载大量的药物；（3）表面具有丰富的硅醇键，有利于表面改性，以便更好的控制药物的载入和释放。虽然六方介孔硅的载药性能优良，但是还是存在突释的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺点，提供用于骨组织工程修复的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的制备方法。本发明将具有良好生物相容性、降解性的高分子材料PLGA，与具有良好载药性能、无毒、可增强和增韧的六方介孔硅相复合，在介孔硅表面包覆PLGA，不仅可以减少六方介孔硅的突释，延长释药时间，还使PLGA的微球所制成的微球支架的强度有所提高，制备出一种同时具有生物降解性、相容性及高强度和高空隙率的支架。该支架不仅可以符合较大的临床骨缺损的支架材料的要求，而且还具有载药释药性能；其制备工艺简单，易于产业化。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案。
磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA溶解于二氯甲烷中，得到PLGA溶液；
（2）将磷酸钙盐与六方介孔硅混合，得到磷酸钙盐/六方介孔硅共混物；
（3）将步骤（1）得到的PLGA溶液与步骤（2）得到的磷酸钙盐/六方介孔硅共混物混合均匀，得到磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液；
（4）将步骤（3）得到的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液加入聚乙烯醇水溶液中，室温下持续搅拌，用去离子水洗涤后冷冻干燥得到磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球；
（5）将步骤（4）得到的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球填充到圆柱型模具中，保温定型，冷却到室温，脱模，制得磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA组织工程骨组织骨支架。
本发明步骤（1）中，所述PLGA与二氯甲烷的质量体积比为（0.5~1）：10 g/mL。
本发明步骤（2）中，所述磷酸钙盐与六方介孔硅的质量比为（0.5~3）：1。
本发明步骤（4）中，所述磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液与聚乙烯醇水溶液体积比为1：（10~100）。
本发明步骤（3）中，所述聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇与去离子水的质量体积比为（0.2~1）:10 g/mL。
本发明步骤（4）中，所述搅拌的转速为150~600r/min，时间为5~20h；所述冷冻干燥的时间为24~72h。
本发明步骤（5）中，所述保温定型的温度为80~130℃，时间为4~8h。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
（1）本发明制备的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架强度高、孔隙率高，且具有三维连通的开孔结构，能够提供足够的空间；
（2）本发明制备的支架表面有一定粗糙度，有利于细胞黏附增殖；
（3）本发明的制备方法工艺简单，对设备要求低，原料价格低廉易得，利于产业化。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球的扫描电镜图。
图2为本发明实施例1制备的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的Micro-CT三维重建图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但是本发明要求保护的范围并不仅限于此。
实施例1
将0.8g PLGA溶解于10mL二氯甲烷中，得到PLGA溶液；将0.3g磷酸钙盐颗粒与0.3g六方介孔硅相混合，得到磷酸钙盐/六方介孔硅共混物；将0.6g磷酸钙盐/六方介孔硅共混物与10mL PLGA溶液混合均匀，得到10mL磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液；将该混合液加入到1000mL 2%的聚乙烯醇水溶液中，室温以600r/min持续搅拌17h，用去离子水洗涤后冷冻干燥24h得到磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球;将微球填充到圆柱型模具中，设定温度95℃保温4h后，冷却到室温，脱模，制得磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架。
实施例2
将0.5g PLGA溶解于10mL二氯甲烷中，得到PLGA溶液；将0.2g磷酸钙盐颗粒与0.4g六方介孔硅相混合，得到磷酸钙盐/六方介孔硅共混物；将0.6g磷酸钙盐/六方介孔硅共混物与10mL PLGA溶液混合均匀，得到10mL磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液；将该混合液加入到100mL 10%的聚乙烯醇水溶液中，室温以280r/min持续搅拌5h，用去离子水洗涤后冷冻干燥48h得到磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球;将微球填充到圆柱型模具中，设定温度80℃保温8h后，冷却到室温，脱模，制得磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA
实施例3
将1.0g PLGA溶解于10mL二氯甲烷中，得到PLGA溶液；将0.3g磷酸钙盐颗粒与0.1g六方介孔硅相混合，得到磷酸钙盐/六方介孔硅共混物；将0.4g磷酸钙盐/六方介孔硅共混物与10mL PLGA溶液混合均匀，得到10mL磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液；将该混合液加入到500mL 7%的聚乙烯醇水溶液中，室温150r/min持续搅拌20h，用去离子水洗涤后冷冻干燥72h得到磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球;将微球填充到圆柱型模具中，设定温度130℃保温6h后，冷却到室温，脱模，制得磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架。
表1为实施例1~3制备的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的孔隙参数，由表1可知，本发明制备的骨组织支架的孔隙率高，几乎完全贯通，孔径大小适中。
表1 实施例制备的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的孔隙参数
图1为本发明实施例1制备的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球的扫描电镜图。由图1可知，本发明的微球形状规整、粒径分布窄，且表面有一定的粗糙度。
图2为本发明实施例1制备的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的Micro-CT三维重建图。由图2可知，本发明的支架孔隙多，且分布均匀。
Claims (7)
1.磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA骨组织支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将PLGA溶解于二氯甲烷中，得到PLGA溶液；
（2）将磷酸钙盐与六方介孔硅混合，得到磷酸钙盐/六方介孔硅共混物；
（3）将步骤（1）得到的PLGA溶液与步骤（2）得到的磷酸钙盐/六方介孔硅共混物混合均匀，得到磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液；
（4）将步骤（3）得到的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液加入聚乙烯醇水溶液中，室温下持续搅拌，用去离子水洗涤后冷冻干燥得到磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球；
（5）将步骤（4）得到的磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA微球填充到圆柱型模具中，保温定型，冷却到室温，脱模，制得磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA组织工程骨组织骨支架。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于， 步骤（1）中，所述PLGA与二氯甲烷的质量体积比为（0.5~1）：10 g/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述磷酸钙盐与六方介孔硅的质量比为（0.5~3）：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述磷酸钙盐/六方介孔硅/PLGA混合液与聚乙烯醇水溶液体积比为1：（10~100）。
5.根据权利要求1~4之一所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇与去离子水的质量体积比为（0.2~1）:10 g/mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述搅拌的转速为150~600r/min，时间为5~20h；所述冷冻干燥的时间为24~72h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所述保温定型的温度为80~130℃，时间为4~8h。
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