CN105603086B - 基于cdh6的eb病毒相关性鼻咽癌诊断试剂盒 - Google Patents

基于cdh6的eb病毒相关性鼻咽癌诊断试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种CDH6的EB病毒相关性鼻咽癌诊断试剂盒，该试剂盒包含CDH6特异性引物和内参β‑actin特异性引物，所述CDH6特异性引物序列为：正向：5'‑GTTGCCATCCTTCTGTGCAT‑3'，反向：5'‑TTCCTCAGGGTGCCGATATC‑3'；所述内参基因β‑actin引物序列为：正向：5'‑TCACCAACTGGGACGACATG‑3'，反向：5'‑GTCACCGGAGTCCATCACGAT‑3。发明人研究证明在EB病毒相关性鼻咽癌组织中，利用realtime‑PCR技术，检测CDH6异常表达，提示CDH6与miR‑203一样，能够作为EBV相关性鼻咽癌基因诊断和治疗中的分子靶标，CDH6高表达可以提示待测个体有患EB病毒相关性鼻咽癌的可能。本发明鼻咽癌诊断试剂盒具有简便、快速、可靠、特异性好、灵敏度高的优点。

Description

基于CDH6的EB病毒相关性鼻咽癌诊断试剂盒
技术领域
本发明涉及一种肿瘤的基因诊断试剂盒，具体地说，是一种鼻咽癌诊断试剂盒。
背景技术
EB病毒（Eptein-Barr virus，EBV)属于γ疱疹病毒中的一种，能感染90%的人类，能在体外转化B淋巴细胞，与鼻咽癌的发生发展密切相关。EB病毒在肿瘤发展的不同阶段表达各种分子，如EBNA1-6、三种潜伏膜蛋白LMP1，2A和2B以及miRNAs等。EB病毒潜伏膜蛋白1（LMP1）EB病毒的主要癌蛋白，能够诱导多种信号通路，如NF-KB、MAPK kinase（ERK，p38和JNK）、JAK/STAT等信号通路，引起上皮细胞形态与表型的改变，促进上皮间质转换（Epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而导致肿瘤细胞侵袭转移，在EB病毒相关肿瘤的发生发展过程中具有重要的致癌作用。
在低分化和未分化鼻咽癌组织中，EB病毒潜伏蛋白1几乎都能被检测到，且越来越多的研究结果表明，EB病毒的作用伴随着鼻咽癌的发生发展。MicroRNAs是一类高度保守的非编码小RNA，主要通过与靶基因的3'末端非翻译区互补配对、从而抑制靶基因的转录和表达，影响靶基因的生物学功能，进而调控机体细胞增殖、分化、侵袭转移及病毒免疫逃逸等多种而复杂的生命活动进程。一个miRNA可调控数百个靶基因，一个或不同的miRNAs都可能参与调控多种细胞生物学过程。越来越多的证据表明：miRNAs表达异常与肿瘤的发生发展有密切关系。
钙粘蛋白（Cadherin）家族基因CDH6定位于5号染色体上，人DH6基因的mRNA序列在NCBI的登录号为NM_004932。CDH6参与细胞-细胞之间的信号传递，在胚胎发育及上皮细胞的微管形成等方面的作用与上皮细胞特性分子E-cadherin的作用相反。有文献报道，CDH6异常表达在肾以及神经组织中，与相关癌症如肾癌的预后有重要关系，但CDH6在EB病毒相关性鼻咽癌中尚无研究。
发明内容
本发明的目的在于提出一种EB病毒相关性鼻咽癌的基因诊断试剂盒，在于为EBV相关性鼻咽癌诊断提供一种简便快速、准确可靠、特异性高的基因诊断方法，为待测个体是否患癌的临床诊断提供参考以及作为鼻咽癌治疗的分子靶标。
本发明依据国内外鼻咽癌的分子遗传学研究成果及课题组自身的研究结果，通过对EBV阳性或阴性细胞进行miRNA芯片检测，筛查出异常表达的miRNA。发明人前期研究证明，在EB病毒相关的鼻咽癌中，LMP1能够抑制miR-203的表达，使其低表达或表达缺失。该结果在鼻咽癌组织中也得到证实。因此，miR-203能够作为鼻咽癌在诊断和治疗中的分子标志物。通过在线软件TargetScan发明人对miR-203靶基因进行预测后分析发现，钙粘蛋白家族基因CDH6是miR-203的新的潜在靶基因。
实验结果证明，在EB病毒相关性鼻咽癌组织中，利用realtime-PCR技术，检测CDH6异常表达，因此，提示CDH6能够与miR-203一样，能够作为EBV相关性鼻咽癌基因诊断和治疗中的分子靶标。
本发明的EB病毒相关性鼻咽癌诊断试剂盒为实时定量PCR（real-time PCR）试剂盒，包括CDH6特异性引物和内参β-actin特异性引物；
所述CDH6特异性引物序列为：
正向：5'-GTTGCCATCCTTCTGTGCAT-3'
反向：5'-TTCCTCAGGGTGCCGATATC-3'，分别如SEQ ID No.1和SEQ ID No.2所示；
所述内参基因β-actin引物序列为：
正向：5'-TCACCAACTGGGACGACATG-3'
反向：5'-GTCACCGGAGTCCATCACGAT-3'，分别如SEQ ID No.3和SEQ ID No.4所示；
上述特异性引物的工作浓度为10pM。
本试剂盒中还包括RNA提取试剂盒以及逆转录试剂盒。
上述的试剂盒的使用过程如下：（1）收取鼻咽部组织40例，提取总RNA；（2）以总RNA为模板，逆转录为cDNA；（3）以CDH6特异性引物，荧光定量PCR检测CDH6的表达，β-actin为内参基因。定量ΔCT=待测基因CDH6与内参基因平均ΔCT值的差值，判断ΔCT是否小于过等与6.15，当ΔCT≤6.15时，提示CDH6表达阳性。
本发明根据国内外对鼻咽癌的发病机制研究成果以及本课题组研究成果，发现CDH6能够作为一种EBV相关性鼻咽癌的基因诊断分子。通过对基因CDH6设计特异性引物，利用realtime-PCR技术，为EBV相关性鼻咽癌诊断提供了一种简便、快速、准确、可靠地检测方法。本发明可以定量检测各人群中鼻咽部CDH6的表达情况，从而预测鼻咽部患癌的风险或早期诊断，从而对鼻咽癌患者做出快速辅助诊断，具有巨大的普及推广应用价值。
附图说明
图1是使用在线软件TargetScan预测CDH6和miR-203靶基因结合部位对照图；
图2是Luciferase assay 实验进行miR-203靶基因验证对比图；
图3是正常人和鼻咽癌患者鼻咽部组织组织样本中LMP1的差异表达情况；
图4是正常人和鼻咽癌患者鼻咽部组织组组织样本中miR-203差异表达情况；
图5是正常人和鼻咽癌患者鼻咽部组织组组织样本中CDH6差异表达情况；
图6是正常人和鼻咽癌患者鼻咽部组织组LMP1、miR-203和CDH6总体表达情况。
其中，Normal tissue samples代表正常鼻咽组织样本，EBV-LMP1-high-Tumors代表LMP1高表达组织样本，EBV-LMP1-low-Tumors代表LMP1低表达组织样本。
具体实施方式
在发明人团队前期研究中发现，LMP1高表达能够抑制miR-203的表达，且miR-203在鼻咽癌患者中表达较低，可以作为鼻咽癌患者诊断或治疗的靶标。
申请人通过在线软件TargetScan预测CDH6是miR-203的靶基因（图1）。具体实验过程为：构建CDH6基因野生型（wt1，wt2）和突变型（mu1，mu2）载体，Luciferase assay 实验进行靶基因验证，结果表明CDH6是miR-203的靶基因（见图2）。图2中，wt1-mimics，wt2-mimics，mu1-mimics，mu2-mimics，分别表示miR-203与CDH6 3’-UTR区结合的野生型wt1，wt2以及突变型mu1，mu2，与miR-203类似物（mimics可以替代miR-203作用）共同处理；wt1-nc，wt2-nc，mu1-nc，mu2-nc则是对应的miR-203类似物（mimics）的空白对照，即无关序列。
实施例1：本发明EB病毒相关性鼻咽癌RT-PCR诊断试剂盒
本发明EB病毒相关性鼻咽癌诊断试剂盒为实时定量PCR（real-time PCR/RT-PCR）试剂盒，包括CDH6特异性引物和内参β-actin特异性引物；
所述CDH6特异性引物序列为：
正向：5'-GTTGCCATCCTTCTGTGCAT-3'
反向：5'-TTCCTCAGGGTGCCGATATC-3'，分别如SEQ ID No.1和SEQ ID No.2所示；
所述内参基因β-actin引物序列为：
正向：5'-TCACCAACTGGGACGACATG-3'
反向：5'-GTCACCGGAGTCCATCACGAT-3'，分别如SEQ ID No.3和SEQ ID No.4所示；
上述特异性引物的工作浓度为10pM。
为使用更为便捷，本试剂盒中还包括RNA提取试剂盒以及逆转录试剂盒。
实施例2：使用本发明鼻咽癌诊断试剂盒检测鼻咽癌患者组织以及正常人组织的及与结果验证
收集5例正常人鼻咽组织与35例鼻咽癌患者组织，提取总RNA，逆转录后进行实时荧光定量PCR，分析LMP1，miR-203和CDH6的差异表达。最终发现 ：几乎所有的组织中都有LMP1的表达，其中22例鼻咽癌患者组织中LMP1高表达，与正常组织相比较，P≤0.001，差异显著，同时miR-203表达下调，P≤0.001，其靶基因CDH6表达上调，P≤0.05。同样，在13例LMP1低表达的鼻咽癌患者中，miR-203低表达，P≤0.05，靶基因CDH6表达升高，且P≤0.05。这些结果表明，CDH6能够作为鼻咽癌患者诊断和治疗中的分子标志物。具体详细步骤如下：
（一）组织样本RNA提取（TRIZol）：
利用RAN Latter 储存收集的鼻咽癌患者组织以及正常人组织，共40例。称取3mg组织，置于无菌无酶EP管中，加入30ul RNA Latter，用无菌无酶的小手术剪刀将组织尽可能剪碎，再加入1mlRNA TRIZol；也可在液氮中碾磨组织后加入到1ml RNA TRIZol中。室温放置10-20分钟，加入氯仿0.2ml于EP管中，冰上放置5分钟，4℃离心，12000rpm，15分钟；小心区分上层水相于新的EP管中，可重复氯仿抽提步骤；加入预冷的0.5ml异丙醇，混和均匀，放置冰上15分钟，4℃，12000rpm离心，10分钟后，弃去上层清液；加入75%乙醇，4℃离心，7600rpm， 5分钟；室温干燥5-10分钟后，加入20ul-50ulDEPC水。在仪器NanoDrop2000中，测定RNA浓度，OD260/280比值在1.7-2.0之间并进行EB胶电泳检测RNA质量，-80℃保存。
（二）逆转录
对上述提取的总RNA进行逆转录，逆转录反应体系为（20ul）：
程序：42℃，60分钟；70℃，5分钟；反应结束。
（三）Realtime PCR
将逆转录转物稀释五倍后，以逆转录产物为模板，PCR反应体系（25ul）：
LMP1特异性引物：
正向：5'-TGAACACCACCACGATGACT-3'
反向：5'-GTGCGCCTAGGTTTTGAGAG-3'
MiR-203特异性引物购买于广州市锐博生物科技有限公司。
CDH6引物：
正向：5'-GTTGCCATCCTTCTGTGCAT-3'
反向：5'-TTCCTCAGGGTGCCGATATC-3'，分别如SEQ ID No.1和SEQ ID No.2所示；
所用内参基因β-actin引物序列为：
正向：5'-TCACCAACTGGGACGACATG-3'
反向：5'-GTCACCGGAGTCCATCACGAT-3'，分别如SEQ ID No.3和SEQ ID No.4所示。
Realtime PCR反应体系参照Thermo Scientific Maxima SYBR Green qPCRMaster Mix(2x)说明书，进行配置（25ul）：
PCR程序：95℃，10分钟；①95℃，30秒；②58℃30秒；③72℃ 30秒；①②③进行45个循环，终止反应。
（四）ΔCT指标测定
本实验数据采用相对定量的分析方法，β-actin作为内参基因，利用软件GraphPadPrism5进行分析测定ΔCT。
RT-PCR检测检测5例正常人，35例鼻咽癌患者鼻咽部组织LMP1，miR-203以及CDH6的表达情况，结果见图3-图6。其中，图3：组织样本中LMP1差异表达，在所有的鼻咽组织中，LMP1均能被检测到，且EBV相关鼻咽癌组织中LMP1高表达。图4：组织样本中miR-203差异表达。正常鼻咽组织中miR-203高表达，而在EBV相关性鼻咽癌组织中低表达。图5：组织样本中CDH6差异表达。在正常的鼻咽组织中低表达，在EBV相关性鼻咽癌组织中高表达。图6：鼻咽组织样本中LMP1、miR-203和CDH6总体表达情况。
图3-6显示，正常组织中，EB病毒LMP1低表达，miR-203高表达，其靶基因CDH6低表达；在LMP1高表达的鼻咽癌组织中，miR-203表达受到抑制，其靶基因CDH6高表达；而在LMP1低表达的鼻咽癌组织中，miR-203表达较LMP1高表达的鼻咽癌组织中miR-203的表达有所升高，同时与正常组织相比较，miR-203表达降低，相对应的，其靶基因CDH6较LMP1高表达的鼻咽癌组织表达有所下降，与正常组织相比较，表达升高。
与CDH6在正常鼻咽组织中的表达相比，35例鼻咽癌患者中CDH6的表达上调，其ΔCT值≤6.15， 差异具有显著性(P≤0.05)。
二、临床应用实施例
以上述方法，检测正常人10例和80例疑似鼻咽癌患者（新入院初始病人，手术治疗前）组织中CDH6的表达。
与正常人鼻咽部组织CDH6表达相比，80例患者鼻炎组织中CDH6表达升高，其ΔCT≤6.15，P≤0.05，并且这些患者经过病理切片检测后确定为鼻咽癌患者。
以上研究表明，CDH6可以作为鼻咽癌诊断和治疗的分子标志物，当ΔCT≤6.15时，预示有鼻咽癌的发生。检测鼻咽组织中CDH6的表达，具有很好的稳定性，操作简便，可以应用于EBV相关鼻咽癌患者诊断和治疗。
SEQUENCE LISTING
<110> 中南大学
<120> 基于CDH6的EB病毒相关性鼻咽癌诊断试剂盒
<130> CSU20161-3002
<160> 4
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gttgccatcc ttctgtgcat 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
ttcctcaggg tgccgatatc 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
tcaccaactg ggacgacatg 20
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gtcaccggag tccatcacga t 21

Claims (4)

1.检测CDH6的试剂在制备EB病毒相关性鼻咽癌诊断试剂盒中的应用，其特征在于所述诊断试剂盒为实时定量PCR试剂盒，包含CDH6特异性引物和内参β-actin特异性引物。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述CDH6特异性引物正向和反向序列分别如SEQ ID No.1和SEQ ID No.2所示；所述内参基因β-actin特异性引物正向和反向序列分别如SEQ ID No.3和SEQ ID No.4所示。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述CDH6特异性引物和内参β-actin特异性引物的工作浓度为10pM。
4.如权利要求1~3任意一项所述的应用，其特征在于：所述试剂盒中还包括RNA提取试剂盒和逆转录试剂盒。
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