CN105596300A - 一种制备龙马微丸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药领域，公开了一种制备龙马微丸的方法，该方法包括：(1)在溶剂存在下，将马钱子和地龙与药用辅料进行混合；(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，控制所述挤出滚圆法的条件使得所述球形微丸前体的平均颗粒直径小于4mm；(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体进行干燥；其中，所述药用辅料包括赋形剂，所述赋形剂为淀粉和/或微晶纤维素。本发明的上述方法制备得到的龙马微丸的圆整度和收率均较优，且具有较优的溶出速率。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及一种制备龙马微丸的方法。
背景技术
微丸通常是指直径小于2.5mm的各类球形或类球形的口服制剂，属于多单元释药体系，具有外形美观、流动性好、比表面积大、生物利用度高等特点。
中药微丸大多以中药或中药复方中的有效成分或有效部位，经提取、纯化所得稠浸膏或无定形的粉末为原料，加适宜的辅料制备而成，微丸的优良性质体现在流动性好、粒径均匀，释药稳定，且易于包衣、装胶囊、分剂量。
中药微丸包衣后可掩盖不良气味，减少某些药物刺激性，增加药物稳定性，特别是改善中药浸膏易吸潮的特性，还可通过包衣制成缓控释剂型，服用方便，且能降低药物的毒副作用。
中药复方成分复杂，可将贵重药、细料药或有毒中药与其它药材分别提取制备微丸，包不同的色衣，易混合均匀，而且中药微丸的粉体学特性和抗吸湿能力都优于颗粒剂。因此，中药微丸成为中药新剂型研究的热点。
另外，根据释药性质不同，微丸可分为速释微丸和缓控释微丸。传统中药小丸制剂多为速释微丸。目前，制备微丸的缺陷也很明显，由于绝大多数中药制剂的有效成分还不清楚，无法确定药物在胃肠道或其他部位的吸收特点，这给缓控释微丸辅料的选择、处方设计及成型工艺增加了难度，进而制约了中药微丸的发展。
挤出滚圆法是目前国际上较为广泛应用的制丸方法，将药物与辅料混合均匀，加入黏合剂制软材，将湿物料通过具一定孔径的孔或筛挤出，制成圆柱形颗粒或条状挤出物，再经滚圆成丸即可。具有制粒效率高、颗粒分布带窄、圆整度高、颗粒表面光滑、生产效率高、劳动强度小、能适合工业生产需要等优点，尤适于中药微丸的大量生产，对中药水提浸膏粉制丸尤为适宜。
但挤出滚圆法的挤出过程中会产生热量，可能破坏中药中某些有效成分；温度过高也会影响黏合剂及物料中水分的蒸发速度，从而影响微丸的性质及药物的溶出。
发明内容
本发明的目的是：提供一种溶出速率适宜且有利于工业化大生产的龙马微丸的制备方法，由本发明的方法制备得到的龙马微丸的圆整度和收率均较优，且具有较优的溶出速率。
本发明的发明人在研究中发现，在制备龙马微丸的方法中，通过控制软材流变学性质能够制备得到圆整度、收率以及溶出速率均较优的龙马微丸，基于此，本发明的发明人通过创造性的研究完成了本发明的如下方案。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备龙马微丸的方法，该方法包括：
(1)在溶剂存在下，将马钱子和地龙与药用辅料进行混合；
(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，控制所述挤出滚圆法的条件使得所述球形微丸前体的平均颗粒直径小于4mm；
(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体进行干燥；
其中，所述药用辅料包括赋形剂，所述赋形剂为淀粉和/或微晶纤维素。
通过采用本发明提供的前述方法制备得到的龙马微丸具有优异的圆整度和收率。
而且，本发明提供的前述方法制备得到的龙马微丸溶出速率适宜且有利于工业化大生产。
本发明提供的龙马微丸具有抗炎镇痛的功效，具体地，本发明提供的龙马微丸能够用于治疗类风湿性关节炎、神经根型颈椎病、强直性脊柱炎、退行性关节炎、风湿性关节炎、网球肘、腰椎间盘突出、脊柱骨质增生和肥大性腰椎炎、坐骨神经痛、三又神经痛、肩周炎、颈椎病、颈肩腰腿痛、面神经麻痹、心律失常、血栓栓塞性疾病、哮喘和慢性支气管炎等疾病。特别地本发明提供的龙马微丸能够治疗如类风湿性关节炎等疾病且无不良反应。
具体实施方式
本发明提供了一种制备龙马微丸的方法，该方法包括：
(1)在溶剂存在下，将马钱子和地龙与药用辅料进行混合；
(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，控制所述挤出滚圆法的条件使得所述球形微丸前体的平均颗粒直径小于4mm；
(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体进行干燥；
其中，所述药用辅料包括赋形剂，所述赋形剂为淀粉和/或微晶纤维素。
本发明的所述药用辅料中除了包括所述赋形剂之外还可以含有本领域内常规使用的各种添加剂，本发明在此不再赘述。
本发明的所述挤出滚圆法的具体操作步骤例如可以为：将步骤(1)得到的混合物先置于挤出滚圆制粒机中经孔板挤出呈直径均匀的细条状，然后将该挤出的细条状材料置于高速旋转的滚圆机中滚圆，使细条状材料充分切成短圆柱状，并继续滚圆直至材料完全滚成圆球为止。
马钱子，别名：番木鳖、苦实把豆儿、火失刻把都、苦实、马前、牛眼、大方八，马钱科、马钱属、马钱子种。马钱子为马钱子科植物马钱StrychnosnuxvomicaL.或云南马钱StrychnospierranaA.W.Hill的干燥成熟种子，是常用中药。具有通络止痛、散结消肿之功效。
地龙，别名：蚯蚓、螼、螾、丘螾、蜿蟺、引无、附蚓、寒蚓、曲蟺、曲蟮、土龙、地龙子、土蟺、虫蟮；寡毛纲钜蚓科。主治功效：清热定惊、通络、平喘、利尿，用于高热神昏、惊痫抽搐、关节痹痛、肢体麻木、半身不遂、肺热咳喘、水肿尿少。
优选地，所述马钱子为经过炮制后得到的制马钱子。
本发明的所述制马钱子优选采用如下方法制备得到：在溶剂(例如水)存在下，将重量比为1-20：1的生马钱子和绿豆在40-150℃下加热0.2-8h；然后将得到的马钱子在60-120℃下干燥2-12h；然后在沸腾条件(温度在200-380℃范围内)下将所得马钱子置于麻油中加热至棕褐色。
本发明的所述地龙可以通过商购或者自制得到，自制地龙的方法可以为：将地龙生药材的内脏等杂物剔除后，在25-80℃下干燥2-24h。
优选地，所述马钱子和所述地龙均为粉末状。本发明优选所述制马钱子为粉末状，且粉末状的制马钱子的平均颗粒直径不大于4mm，更加优选所述粉末状的制马钱子的平均颗粒直径为0.106-0.5mm。本发明优选所述地龙为粉末状，且粉末状的地龙的平均颗粒直径不大于4mm，更加优选所述粉末状的地龙的平均颗粒直径为0.106-0.5mm。
优选地，控制所述挤出滚圆法的条件使得所述球形微丸前体的平均颗粒直径为0.038-3.5mm。
优选地，在步骤(1)中，所述马钱子和地龙的用量重量比为1：0.1-10；更优选为1：0.8-5。
优选地，所述赋形剂为微晶纤维素；更加优选地，所述赋形剂选自WJ-102型微晶纤维素、WJ-101型微晶纤维素和PH-102型微晶纤维素中的至少一种。本发明的发明人在研究中发现，采用WJ-102型微晶纤维素、WJ-101型微晶纤维素和PH-102型微晶纤维素中的至少一种作为本发明的药用辅料中的赋形剂时，制备得到的龙马微丸的圆整度、收率和溶出速率更优。特别优选地，采用WJ-101型微晶纤维素作为本发明的药用辅料中的赋形剂时，制备得到的龙马微丸的圆整度、收率和溶出速率均达到最优。
优选地，在步骤(1)中，所述溶剂为水和/或无水乙醇；更优选地，所述溶剂为水和无水乙醇。
优选情况下，在步骤(1)中，当所述溶剂为水和无水乙醇时，所述水和无水乙醇的用量体积比为1：0.05-0.3；更优选为1：0.1-0.2。
根据一种优选的具体实施方式，本发明的发明人发现，使用体积比为1：0.1-0.2的水和无水乙醇作为本发明制备龙马微丸的溶剂时，配合使用WJ-101型微晶纤维素作为本发明的药用辅料中的赋形剂，能够使得制备得到的龙马微丸的圆整度、收率均达到最优，且所得龙马微丸的溶出速率适宜。
优选地，相对于100重量份的马钱子和地龙的总用量，所述药用辅料的用量为10-300重量份；更优选为50-200重量份。
优选地，相对于100重量份的马钱子和地龙与药用辅料的总用量，所述溶剂的用量为70-100重量份；更优选为85-95重量份。
优选地，在步骤(2)中，所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为200-400r/min，滚圆速度为500-1000r/min，滚圆时间为15-80min；更优选地，所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为250-350r/min，滚圆速度为550-800r/min，滚圆时间为20-45min。
优选地，所述干燥的条件包括：温度为25-80℃，时间为0.5-48h。
优选地，本发明的方法进一步包括：步骤(3)之后，将干燥后得到的物料进行筛分。
根据一种优选的具体实施方式，本发明提供的制备龙马微丸的方法，该方法包括：
(1)在溶剂存在下，将马钱子和地龙与药用辅料进行混合，其中，所述溶剂为水和/或无水乙醇，所述药用辅料包括赋形剂，所述赋形剂为淀粉和/或微晶纤维素；
(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为200-400r/min，滚圆速度为500-1000r/min，滚圆时间为15-80min；
(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体进行干燥，其中，所述干燥的条件包括：温度为25-80℃，时间为0.5-48h。
根据另一种优选的具体实施方式，本发明提供的制备龙马微丸的方法，该方法包括：
(1)在溶剂存在下，将马钱子和地龙与药用辅料进行混合，其中，所述溶剂为水和无水乙醇，所述药用辅料包括赋形剂，所述赋形剂为WJ-101型微晶纤维素；
(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为250-350r/min，滚圆速度为550-800r/min，滚圆时间为20-45min；
(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体进行干燥，其中，所述干燥的条件包括：温度为25-80℃，时间为0.5-48h；
(4)将步骤(3)干燥后得到的物料进行筛分。
优选地，由本发明的方法制备得到的龙马微丸的平均颗粒直径为0.15-1.7mm。本发明的发明人发现，在等量的药学活性成分的前提下，控制本发明所述的微丸的平均颗粒直径在0.15-1.7mm范围内时，能够更加有利于促进药物的吸收以及减少药物对胃肠道的刺激且制备得到的微丸的溶出度更适宜，适宜的溶出度能够更加显著地改善本发明的龙马微丸的抗炎和镇痛效果。
下面通过实施例更详细地描述本发明。
生马钱子和地龙购自株洲市荣康饮片厂。
以下实施例中所用的原料的加工方法如下：
马钱子：拣选饱满完好的生马钱子，按5：1的比例分别称取生马钱子和绿豆放入烧杯中，加入适量水，在电炉上放置石棉网使其均匀受热，加热煮沸至大部分绿豆开裂，时间为1h。取出马钱子，去皮切条，置于远红外恒温干燥箱中于80℃下干燥6h。另取麻油适量，置锅内烧至沸热，加入经干燥后的马钱子条，炸至棕褐色，剔出焦黑者，剩余放凉，用滤纸将马钱子表面麻油擦拭干净，即得制马钱子。取适量制马钱子放入粉碎机中进行粉碎。粉碎3次后过80目筛，收集药粉并用密封袋封装，于干燥通风处保存，备用。
地龙：将地龙生药材放置在远红外恒温干燥箱中，调节温度至40℃干燥12h，取适量炮制品放入粉碎机中粉碎3次后过60目筛。收集地龙粉，用密封袋装入，于干燥通风处保存，备用。
挤出滚圆制粒机购自辽宁医联新药技术研究所型号为JBZ-300。
药物溶出试验仪，天津市正通科技有限公司，型号：DT-8。
高效液相色谱仪，日本岛津有限公司，型号：LC-20A。
马钱子碱标品，中国食品检定研究院，批号：9U7Z-HJPD，200mg/瓶。
在没有特别说明的情况下，实施例和测试例中配制溶液所用的水均为去离子水。
实施例1-17用于说明本发明制备微丸的方法。
测试例1用于测试实施例和对比例制备得到的微丸的体外溶出度。
测试例2用于测试实施例和对比例制备得到的微丸的平面临界角，且平面临界角<15°时，说明微丸圆整度较好。
实施例1
(1)在77mL水和8mL无水乙醇的存在下，将20g马钱子和25g地龙与55g的WJ-101型微晶纤维素进行混合，
(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为280r/min，滚圆速度为650r/min，滚圆时间为40min；
(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体在35℃下干燥30h；
(4)将步骤(3)干燥后得到的物料过32目筛进行筛分，得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为87.6％。
实施例2
(1)在75mL水和15mL无水乙醇的存在下，将20g马钱子和35g地龙与45g的WJ-101型微晶纤维素进行混合，
(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为250r/min，滚圆速度为600r/min，滚圆时间为35min；
(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体在40℃干燥24h；
(4)将步骤(3)干燥后得到的物料过32目筛进行筛分，得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为88.1％。
实施例3
(1)在82mL水和13mL无水乙醇的存在下，将30g马钱子和30g地龙与40g的WJ-101型微晶纤维素进行混合，
(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为350r/min，滚圆速度为700r/min，滚圆时间为30min；
(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体在50℃干燥18h；
(4)将步骤(3)干燥后得到的物料过32目筛进行筛分，得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为87.3％。
实施例4
本实施例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，作为溶剂的水和无水乙醇的用量分别为68mL和17mL。
其余均与实施例1中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为85.9％。
实施例5
本实施例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，作为溶剂的水和无水乙醇的用量分别为80mL和5mL。
其余均与实施例1中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为85.7％。
实施例6
本实施例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，作为溶剂的水和无水乙醇的用量分别为45mL和40mL。
其余均与实施例1中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为83.2％。
实施例7
本实施例采用与实施例2相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，所述水和所述无水乙醇的用量分别为58.3mL和11.7mL。
其余均与实施例2中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为86.1％。
实施例8
本实施例采用与实施例2相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，所述水和所述无水乙醇的用量分别为83.3mL和16.7mL。
其余均与实施例2中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为86.0％。
实施例9
本实施例采用与实施例3相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(2)中，所述挤出滚圆法的挤出速度为200r/min。
其余均与实施例3中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为85.7％。
实施例10
本实施例采用与实施例3相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(2)中，所述挤出滚圆法的滚圆速度为850r/min。
其余均与实施例3中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为86.9％。
实施例11
本实施例采用与实施例10相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(2)中，所述挤出滚圆法的挤出速度为200r/min。
其余均与实施例10中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为85.3％。
实施例12
本实施例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，所述赋形剂为WJ-102型微晶纤维素。
其余均与实施例1中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为87.2％。
实施例13
本实施例采用与实施例2相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，所述赋形剂为PH-102型微晶纤维素。
其余均与实施例2中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为87.5％。
实施例14
本实施例采用与实施例2相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，仅使用90mL的无水乙醇作为溶剂。
其余均与实施例2中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为83.6％。
实施例15
本实施例采用与实施例2相似的方法进行，所不同的是：
本实施例的步骤(1)中，仅使用90mL的水作为溶剂。
其余均与实施例2中相同。
结果得到平均颗粒直径为0.55mm的龙马微丸，收率为84.3％。
对比例1
本对比例采用与实施例1相似的方法进行，所不同的是：
本对比例中所使用的赋形剂为羟丙纤维素。
其余均与实施例1中相同。
结果得不到微丸。
测试例1
选马钱子碱作为指标物质，对实施例和对比例制备得到的微丸溶出度进行定量分析。
马钱子碱标准品的含量为91.7重量％，取10.8mg，配成99.036μg/mL，取4mL的99.036μg/mL溶液稀释成25mL，得到15.8458μg/mL的溶液，以此15.8458μg/mL溶液为母液，分别进行稀释，得到浓度分别为0.6338μg/mL、1.2677μg/mL、1.5846μg/mL、3.1692μg/mL、7.9229μg/mL、15.8458μg/mL的标准品。
采用HPLC在264nm波长处(在264nm检测波长处地龙对马钱子碱的检测不会造成干扰)检测标准品的浓度与峰面积的关系(保留时间为12.9min)，计算马钱子碱的峰面积(流动相为甲醇-水(含1重量％甲酸+0.3重量％三乙胺)(体积比为25：75))。
根据所得实验结果，以浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标作图，得马钱子碱的标准曲线关系，峰面积(y)与供试品浓度(x)的关系为y＝87334x，且R2＝0.9999，说明在溶出条件下的浓度范围内马钱子碱的线性关系良好。
取上述实施例和对比例制备得到的微丸2.5g，采用转篮法使用药物溶出试验仪，条件为：
900mL蒸馏水为溶出介质，水浴37℃，转速100r/min。分别在5、10、15、20、30、60、90、120min取溶出液2mL于5mL的EP管中，同时往溶出杯里补2mL溶出介质，EP管中加2mL甲醇，涡旋混合仪上混匀，在零下18℃下放置2h后过滤，滤液采用HPLC进行分析。
微丸在30min内的溶出率以及完全溶出时间如表1中所示。
测试例2
平面临界角的测定：
将1g微丸置于玻璃平板上，将平板一侧抬起，测量微丸开始滚动前倾斜平面与水平面所成的角，即为平面临界角。
结果见表1。
表1
| 微丸来源 | 30min溶出率/％ | 溶出完全所需时间/min | 平面临界角/度 |
| 实施例1 | 75.5 | 92 | 13.8 |
| 实施例2 | 75.5 | 91 | 13.7 |
| 实施例3 | 75.4 | 92 | 13.8 |
| 实施例4 | 75.1 | 91 | 14.2 |
| 实施例5 | 75.7 | 93 | 14.2 |
| 实施例6 | 68.3 | 87 | 14.8 |
| 实施例7 | 74.1 | 93 | 14.2 |
| 实施例8 | 76.3 | 95 | 14.3 |
| 实施例9 | 73.6 | 95 | 14.4 |
| 实施例10 | 73.1 | 96 | 14.5 |
| 实施例11 | 73.1 | 97 | 14.4 |
| 实施例12 | 75.4 | 91 | 14.2 |
| 实施例13 | 75.4 | 91 | 14.3 |
| 实施例14 | 78.5 | 87 | 14.5 |
| 实施例15 | 77.1 | 88 | 14.6 |
| 对比例1 | 54.2 | 156 | 20.1 |
从上述测试例的结果可以看出，采用本发明的方法制备得到的微丸具有适宜且稳定的溶出速率以及具有优异的圆整度。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (9)
1.一种制备龙马微丸的方法，该方法包括：
(1)在溶剂存在下，将马钱子和地龙与药用辅料进行混合；
(2)采用挤出滚圆法将步骤(1)得到的混合物进行造粒，得到球形微丸前体，其中，控制所述挤出滚圆法的条件使得所述球形微丸前体的平均颗粒直径小于4mm；
(3)将步骤(2)中得到的所述球形微丸前体进行干燥；
其中，所述药用辅料包括赋形剂，所述赋形剂为淀粉和/或微晶纤维素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，控制所述挤出滚圆法的条件使得所述球形微丸前体的平均颗粒直径为0.038-3.5mm。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述马钱子和地龙的用量重量比为1：0.1-10；优选为1：0.8-5。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述赋形剂为微晶纤维素；优选地
所述赋形剂选自WJ-102型微晶纤维素、WJ-101型微晶纤维素和PH-102型微晶纤维素中的至少一种。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述溶剂为水和/或无水乙醇；优选地
所述溶剂为水和无水乙醇；更优选
所述水和无水乙醇的用量体积比为1：0.05-0.3。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，相对于100重量份的马钱子和地龙与药用辅料的总用量，所述溶剂的用量为70-100重量份；优选为85-95重量份。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为200-400r/min，滚圆速度为500-1000r/min，滚圆时间为15-80min；优选地
所述挤出滚圆法的条件包括：挤出速度为250-350r/min，滚圆速度为550-800r/min，滚圆时间为20-45min。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述干燥的条件包括：温度为25-80℃，时间为0.5-48h。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法进一步包括：步骤(3)之后，将干燥后得到的物料进行筛分。
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| CN1365711A (zh) * | 2001-01-15 | 2002-08-28 | 杨孟君 | 纳米马钱子制剂药物及其制备方法 |
| CN1483437A (zh) * | 2002-12-02 | 2004-03-24 | 安徽省新药研究院 | 马钱子缓释制剂及制备方法 |
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-
2016
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Patent Citations (3)
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| 赵新先编著: "《中药现代化》", 30 September 2002, 广东世界图书出版公司 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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