CN105592852A - 肥胖抑制组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种肥胖抑制组合物，所述组合物抑制脂肪细胞中的脂肪蓄积并且具有抑制体重增加的效果。本发明提供了一种包含以下组分(A)和(B)的肥胖抑制组合物：(A)选自由橄榄苦苷和羟基酪醇组成的组中的至少一种；(B)选自由莱菔硫烷化合物和杨柳提取物组成的组中的至少一种。

Description

肥胖抑制组合物
技术领域
本发明涉及肥胖抑制组合物(obesity-suppressingcomposition)(反肥胖症组合物(anti-obesitycomposition))。更具体地，本发明涉及一种肥胖抑制组合物，所述肥胖抑制组合物抑制脂肪蓄积并且包含与选自杨柳提取物(willowextract)和莱菔硫烷(1-异硫氰基-4R-(甲基亚硫酰基)丁烷，sulforaphane)中的一种或多种组合的橄榄苦苷(oleuropein)。
背景技术
由于生活方式因素如广泛的高卡路里食物和日常身体活动减少所致，不仅在中老年和老年人而且在年轻人中，发展糖尿病或处于胰岛素抗性的人的数量正在增加。其主要原因之一是肥胖。肥胖是身体脂肪过多的状态。这种状态被认为与脂肪细胞本身的肥大以及增加的脂肪细胞数量有关。肥大的脂肪细胞被称为“肥大性脂肪细胞”，其据推测通过脂肪细胞中的脂肪蓄积产生。“肥大性脂肪细胞”的产生可以导致促进通过细胞增殖新产生的脂肪细胞中的脂肪蓄积的恶性循环，由此导致体重的显著增加和体形的显著变化。因此，通过抑制或防止脂肪滴在脂肪细胞中的蓄积可以抑制或防止“肥大性脂肪细胞”的产生。从而，有可能防止体重的显著增加和体形的显著变化。
例如，作为用于消除和防止肥胖的食物和药物，PTL1公开了用于抑制白色脂肪细胞中的脂肪蓄积的组合物。这是用于内用的包含α-硫辛酸、辅酶Q10和至少一种选自缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的氨基酸的组合物。
为了通过口服组合物抑制或防止脂肪滴在脂肪细胞中的蓄积，需要每日摄入口服组合物。因此，期望使用高度安全、天然存在的组分。
引用列表
专利文献
PTL1：JP2006-151909A
发明概述
技术问题
如果通过抑制或防止脂肪在脂肪细胞中的蓄积可以抑制脂肪细胞的肥大，则可以抑制体重增加。此外，可以维持或增加作为正常成熟脂肪细胞的小脂肪细胞的数量，并且可以改善身体状况，使得易于促进脂肪代谢。改善的身体状况有助于通过锻炼改善脂肪代谢的效果，并且防止由临时暴饮暴食引起的体重反弹。此外，因为脂肪细胞不太可能肥大化，所以可以预期保持苗条身体的美容效果。另外，还可以预期防止脂肪团(cellulite)产生的效果。
因此，本发明的一个目的是提供一种肥胖抑制组合物(反肥胖组合物)，特别是提供一种具有抑制在脂肪细胞中的脂肪蓄积的作用的肥胖抑制组合物。特别地，本发明的一个目的是提供一种口服的肥胖抑制组合物。
解决问题的方案
作为关于以上情况的广泛研究的结果，本发明的发明人发现，通过摄取选自由橄榄苦苷和羟基酪醇(hydroxytyrosol)组成的组中的至少一种和选自由杨柳提取物和莱菔硫烷组成的组中的至少一种的组合，可以获得优异的脂肪蓄积抑制效果。在进一步研究之后，完成了本发明。
更具体地，本发明包括，例如，在以下各项中描述的主题。
第1项.一种肥胖抑制组合物，所述肥胖抑制组合物包含以下组分(A)和(B)：
(A)选自由橄榄苦苷和羟基酪醇组成的组中的至少一种；
(B)选自由莱菔硫烷化合物和杨柳提取物组成的组中的至少一种。
第2项.根据第1项所述的肥胖抑制组合物，其中所述组合物至少包含橄榄苦苷。
第3项.根据第1或2项所述的肥胖抑制组合物，其中所述组合物至少包含莱菔硫烷。
第4项.根据第1-3项中任一项所述的肥胖抑制组合物，其中所述组合物包含橄榄提取物(oliveextract)和组分(B)。
第5项.根据第1-4项中任一项所述的肥胖抑制组合物，其中所述组合物是口服组合物。
第a项.一种用于抑制肥胖的方法，所述方法包括经口施用以下组分(A)和(B)：
(A)选自由橄榄苦苷和羟基酪醇组成的组中的至少一种；
(B)选自由莱菔硫烷化合物和杨柳提取物组成的组中的至少一种。
第b项.根据第1项所述的用于抑制肥胖的方法，其中所述方法包括经口施用至少橄榄苦苷。
第c项.根据第1或2项所述的用于抑制肥胖的方法，其中所述方法包括经口施用至少莱菔硫烷。
第d项.根据第1-3项中任一项所述的用于抑制肥胖的方法，其中所述方法包括经口施用橄榄提取物和组分(B)。
发明的有益效果
如上描述的，根据本发明，可以抑制脂肪细胞中的脂肪蓄积。因此，可以抑制肥大性脂肪细胞的增加，并且可以防止肥胖(症)。此外，当肥大性脂肪细胞的增加被抑制时，脂肪细胞中的小脂肪细胞的丰度因而增加，并且因此，脂解的效率相对增加。相应地，本发明的肥胖抑制组合物不仅防止肥胖，而且促进体重减轻，并且使得更易于获得和保持理想的体形。
实施方案的描述
本发明中使用的莱菔硫烷化合物是指莱菔硫烷和莱菔硫烷芥子油苷(莱菔硫烷硫甙，sulforaphaneglucosinolate)。莱菔硫烷芥子油苷是莱菔硫烷的糖苷。已知这些莱菔硫烷化合物被大量包含在十字花科植物(cruciferousplants)如甘蓝和卷心菜中。已知的是，例如，当这样的植物被切断(例如用刀切断或咀嚼)时，莱菔硫烷芥子油苷被存在于植物中的酶黑芥子酶(myrosinase)水解，产生莱菔硫烷。已知类似的水解还通过肠道细菌和消化酶的作用发生。因此，本发明中的莱菔硫烷化合物的优选实例包括十字花科植物的破碎产物(例如浆)和汁液，以及它们的干燥产物、分级产物、纯化产物等。对本发明的肥胖抑制组合物中的莱菔硫烷化合物的比例没有特别限制。例如，以莱菔硫烷计的比例优选为约0.000001至0.5质量％，并且更优选为约0.000005至0.25质量％。下限优选为0.0001质量％以上，并且甚至更优选为0.0005质量％以上。
此外，对本发明的肥胖抑制组合物中的莱菔硫烷化合物的量没有特别限制，但可以根据实施方案合适地进行选择以使以莱菔硫烷计的量优选为0.1至1.0mg，更优选为0.1至0.6mg，并且甚至更优选为0.1至0.5mg。
当本发明的肥胖抑制组合物被摄取时，对每天由成年人摄取的莱菔硫烷化合物的量没有特别限制，但可以根据实施方案合适地进行选择以使以莱菔硫烷计的量优选为0.1至1.0mg，更优选为0.1至0.6mg，并且甚至更优选为0.1至0.5mg。
本发明中使用的杨柳提取物是从杨柳科(Salicaceae)的柳属(Salix)或杨属(Populus)中的植物提取的。杨柳科的杨属中的植物的实例包括：“银白杨(Urajirohakoyanagi)”(别名：“白杨(Hakuyo)”和“银泥(Gindoro)”；P.alba)，加拿大白杨(Canadianpoplar)(P.xCanadensis)、三角叶杨(cottonwood)(东部白杨(P.deltoides))(别名：“宽叶白杨(Hirohahakoyanagi)”)、“异叶胡杨(Kotokakeyanagi)”(胡杨(P.euphratica))、“截叶毛白杨(Oobayamanarashi)”(P.tomentosa)、“欧洲香杨(Chirimendoro)”(香杨(P.koreana))、“臭梧桐(Doronoki)”(辽杨(P.maximowiczii))、“黑杨(Yoroppakuroyamanarashi)”(P.nigra)、“钻天杨(Seiyohakoyanagi)”(别名：“笔杨(Italiayamanarashi)”；黑杨变种(P.nigravar.italica))、“西氏杨(Yamanarashi)”(别名：“箱柳(Hakoyanagi)”和“白杨(Popura)”；日本山杨(P.sieboldii))、青杨(balsampoplar)(P.tacamahaca)、“西那白杨(Shinayamanarashi)”、“山杨(Chosenyamanarashi)”(P.davidiana)、美洲山杨(Americanpoplar)(北方杨(P.tremuloides))和欧美杨(P.euramericana)。杨柳科的柳属中的植物的实例包括：白柳(whitewillow)(S.alba)、“西国胡柳(Saikokukitsuneyanagi)”(S.alopochroa)、“耳柳(Yusurabayanagi)”(S.aurita)、“水柳(Shidareyanagi)”(别名：“垂柳(Itoyanagi)”；S.babylonica)、“山猫柳(Yamanekoyanagi)”(别名：“跋扈柳(Bakkoyanagi)”；S.bakko)、“腺柳(Akameyanagi)”(别名：“圆叶柳(Marubayanagi)”；S.chaenomeloides)、“黄金枝垂柳(Koganeshidare)”(S.chrysochoma)、瑞香柳(S.daphnoides)(西洋虾夷柳(violetwillow))、“埃雷亚克诺斯柳(Salikkusuelaeagunosu)”(S.elaeagnos‘Scopoli’)、“碎柳(Pokkiriyanagi)”(爆竹柳(S.fragilis))、“大狐柳(Ookitsuneyanagi)”(别名：“金芽柳(Kinmeyanagi)”；S.futura)、“河柳(Kawayanagi)”(别名：“长叶河柳(Nagabakawayanagi)”；银柳(S.gilgiana))、“猫柳(Nekoyanagi)”(细柱柳(S.gracilistyla))、“黑柳(Kuroyanagi)”(S.gracilistylavar.melanostachys)、“背粉柳(Sause)”(S.humboldtiana)、“杞柳(Inukoriyanagi)”(S.integra)、“柴柳(Shibayanagi)”(S.japonica)、“白柳(Shiroyanagi)”(S.jessoensls)、“绢柳(Kinuyanagi)”(S.kinuyanagi)、“河式柳(Koriyanagi)”(S.koriyanagi)、“粉枝柳(Ezoyanagi)”(S.rorida)、“振袖柳(Furisodeyanagi)”(S.leucopithecia)、“龙爪柳(Unryuyanagi)”(S.matsudanaf.tortuosa)、“高岭岩柳(Takaneiwayanagi)”(别名：“Rengeiwayanagi”)、“青皮垂柳(Ooshidareyanagi)”(S.ohsidare)、“虾夷豆柳(Ezomameyanagi)”(S.nummulariassp.Pauciflora)、“虾夷绢柳(Ezonokinuyanagi)”(S.pet-susu)、紫皮柳(S.purpurea)(紫柳(purplewillow))、“宫妃柳(Kouhiryu)”、“深山柳(Miyamayanagi)”(别名：“峰柳(Mineyanagi)”；S.relnll)、“驹岩柳(Komaiwayanagi)”(S.rupifraga)、“龙江柳(Onoeyanagi)”(别名：“桦太柳(Karafutoyanagi)”；S.sachalinensis)、“米柳(Kogomeyanagi)”(S.serissaefolia)、“白井柳(Shiraiyanagi)”(S.shiraii)、柳种(Salixsp)、“立柳(Tachiyanagi)”(S.subfragilis)、“野柳(Noyanagi)”(别名：“姬柳(Himeyanagi)”)、“西洋立柳(Seiyotachiyanagi)”、“狐柳(Kitsuneyanagi)”(别名：“岩柳(Iwayanagi)”；S.vulplne)和“虾夷高岭柳(Ezonotakaneyanagi)”(S.yezoalpina)。这些之中优选的是杨柳科的柳属中的植物；并且更优选的是瑞香柳(Salixdaphnoides)(西洋虾夷柳(violetwillow))、紫皮柳(Salixpurpurea)(紫柳(purplewillow))、爆竹柳(Salixfragilis)(碎柳Pokkiriyanagi)和白柳(Salixalba)(whitewillow)。在提取中，这些可以单独使用或以两种以上的组合使用。作为提取部位，柳的芽(bud)(包括幼枝(youngbranches))、叶、树枝、树干和树皮可以单独使用或以其任意组合使用。这些之中优选的是芽(包括幼枝)和树皮。在提取中，杨柳的这些提取部位可以优选地在切断、破碎和研磨之后使用。此外，提取物可以优选地经历干燥和其他处理。杨柳提取物的实例包括符合欧洲药典和德国药典标准的“柳皮提取物(Saliciscortextract)(由FrutaromSwitzerlandLtd.制造)”。具体地，广泛可得的提取物是“柳皮提取物(Saliciscortextract)(由FrutaromSwitzerlandLtd.制造)”，其是通过使用水提取一种或多种选自由紫皮柳(Salixpurpurea)、瑞香柳(Salixdaphnoides)和爆竹柳(Salixfragilis)组成的组中的植物的树皮和/或新芽和幼枝(youngbranches)获得的提取物粉末。
通过在静置、震荡或在诸如超声、辐照、加热或加压静置(pressurestillstanding)的条件下搅拌，使用溶剂对杨柳进行提取。这些提取方法和条件可以根据需要自由组合。作为要使用的提取溶剂，水性溶剂和有机溶剂可以用作提取剂，并且它们可以单独使用或以组合使用。此外，当使用超临界流体提取时，使用通过使在常温下是液体或气体的化合物处于超临界状态获得的超临界流体。有机溶剂的实例包括低级醇，如乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇；多元醇，如聚乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇和二丙二醇；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类；酮类，如丙酮和甲乙酮；和超临界流体，如二氧化碳、甲醇和氨。在一些实施方案中，提取溶剂的优选实例包括水、乙醇及其混合物。在一些实施方案中，将水用作提取溶剂。在提取期间提取溶剂的温度(提取温度)优选为3℃至所用提取溶剂的沸点，除了使用超临界流体溶剂的提取或在加压条件下的提取之外。通常，提取优选通过在高于室温的温度下进行。热水或沸腾提取时间合适地根据例如提取溶剂的类型和提取温度来确定。通过如上描述的提取获得的提取物可以根据需要进一步经历多种处理。处理的实例包括分馏、纯化、浓缩、干燥等。在粉末或其他固体形式的情况下，可以加入糊精、结晶纤维素、玉米淀粉等赋形剂。
本发明中使用的橄榄苦苷是多酚类物质，并且大量包含在木犀科(Oleaceae)的洋橄榄属(Olea)中的植物的花、果皮、果实、叶、树皮、根或种子中，特别是叶和果实中。可以优选地使用通过提取这些植物并进一步纯化所得的提取物以增大橄榄苦苷含量而获得的产物。提取中可以使用的木犀科的洋橄榄属中的植物的实例包括：油橄榄(油橄榄(OleaeuropaeaLinne))及其同属物(例如韦氏木犀榄(Oleawelwitschii)和腺叶木犀榄(Oleapaniculata))。这些品种的典型实例包括内瓦迪友布兰科(Nevadilloblanco)、曼萨尼尤(Manzanillo)、皮夸尔(Picual)、欧西布兰卡(Hojiblanca)、阿尔贝基纳(Arbequina)、卡拉玛达(Kalamata)、柯基(Koroneiki)、皮削利(Picholine)、百诺肯(Paragon)、瓦岗韦德尔(WaggaVerdale)、米申(Mission)、华盛顿(Washington)、西澳洲米申(WestAustraliaMission)、南澳洲文德(SouthAustraliaVendor)、阿扎帕(Azapa)、巴尼亚(Bamea)、山羊角(Comicabra)、戈达尔(Gordal)、法兰朵(Frantoio)、雷奇诺(Leccino)、切风龙(Cipressino)、卢卡(Lucca)、阿斯(Ascolanatenera)、科勒乔拉(Correggiola)、莫拉奥罗(Moraiolo)、BlackItalian、寇拉缇娜(Coratina)、海伦娜(Helena)、罗肖拉(Rosciola)、一七七(Onesevenseven)、艾尔格列柯(ElGreco)和哈代猛犸象(Hardy’sMammoth)。也可以使用合成的橄榄苦苷。
通过用溶剂提取橄榄叶、橄榄果实等并任选地进行分离、精制和其他处理得到的橄榄提取物含有橄榄苦苷，并且可以优选地用于本发明中。橄榄提取物具有优选15质量％以上、更优选20质量％以上并且更优选30质量％以上的橄榄苦苷含量。另一方面，当未精制的橄榄提取物在本发明中使用时，在某些情况下橄榄苦苷含量可能低，并且还可能得到除橄榄苦苷之外的许多组分。因此，当使用未精制的橄榄提取物时，在对于橄榄苦苷含量谨慎运用的情况下，优选在展示本发明效果的范围内使用。因此，优选使用精制的橄榄提取物。
用于提取的溶剂的实例包括水和乙醇，以及石油醚(lightpetroleum)、己烷、丁醇、丙醇、甲醇、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇和这些溶剂的混合物。这些之中优选的是水或者水和乙醇的混合物(水-乙醇混合物)。水-乙醇混合物中水与乙醇的混合比以体积比计优选为约100∶1至1∶200、更优选为约20∶1至1∶20并且最优选为约1∶9至1∶1。
关于提取方法，对于所使用的各种原料中的每一种和溶剂，可以自由地确定溶剂温度、溶剂与原料的重量比或提取时间。提取期间溶剂的温度可以为在约-4℃至约200℃的范围内、并且优选为约30℃至约150℃、并且更优选为约40℃至约80℃。
当橄榄叶用于提取时，优选使用具有高橄榄苦苷含量的橄榄绿叶。特别地，还优选使用通过将绿叶干燥得到的干叶。干燥方法没有限制。例如，优选使用通过公开于JP2003-335693A中的方法等获得的具有高橄榄苦苷含量的橄榄叶。
类似地，当使用橄榄果实时，橄榄苦苷在未成熟的橄榄果实中产生，并且开始在其中蓄积；然后，当果实成熟到其外观是苍黄色(greenishyellow)的程度，增加蓄积的橄榄苦苷的量的效果趋于消失。因此，优选使用成熟的果实。特别优选的成熟果实具有绿色至苍黄色的外观。
本发明中使用的橄榄提取物的优选实例包括通过以下方式获得的橄榄叶提取物或橄榄果实提取物：将橄榄叶或橄榄果实的溶剂粗提取溶液经历蒸馏、过滤等处理以除去溶剂，然后将所得物通过填充有例如苯乙烯二乙烯苯聚合物树脂(DiaionHP20，由MitsubishiChemical制造)、AmberliteXAD树脂(由RohmandHaas制造)或DuoliteS树脂(由DiamondShamrock制造)的树脂柱以吸附橄榄苦苷，进行解吸附并在减压下浓缩所得溶液，然后干燥。作为这些处理的结果，不仅橄榄苦苷含量可以被增大比粗提取物高3至6倍，而且可以显著减少其他组分的混合比率。
这样的具有增大的橄榄苦苷含量的原料也可商购获得。其实例包括橄榄叶干提取物(由Frutarom制造；橄榄苦苷含量：18至26％)、橄榄叶提取物粉末(由Biofronte制造；橄榄苦苷含量：约40％)、橄榄叶提取物(由BioActivesJapan制造；橄榄苦苷含量：约25％)、Opiace(由EisaiFood&ChemicalCo.，Ltd.制造；橄榄苦苷含量：约35％)等。
本发明的肥胖抑制组合物中的橄榄苦苷的比例没有特别限定。例如，优选为约0.0005至30质量％、并且更优选为约0.001至25质量％。下限更优选为0.005质量％以上，并且甚至更优选为0.01质量％以上。
此外，本发明的肥胖抑制组合物中的橄榄苦苷的量没有特别限定，并且可以根据实施方案合适地选择以使其优选为30至130mg、更优选为30至110mg，并且甚至更优选为30至70mg。
当本发明的肥胖抑制组合物被摄取时，每天由成年人摄取的橄榄苦苷的量没有特别限制，但可以根据实施方案合适地选择以使其是优选为30至130mg、更优选为30至110mg，并且甚至更优选为30至70mg。
本发明中使用的羟基酪醇是橄榄苦苷的结构骨架中的一种，并且可以有效地通过将橄榄苦苷水解得到。因为大量的橄榄苦苷包含在木犀科洋橄榄属中的植物的花、果皮、果实、叶、树皮、根或种子中，特别是叶和果实中，羟基酪醇通常通过以下方式得到：如以上描述的，将通过提取洋橄榄属中的植物得到的粗提取物或处理后的提取物水解以增大橄榄苦苷含量，并且任选地进一步进行分离、纯化和其他处理。橄榄提取物在水解之前也含有羟基酪醇。可以通过进行水解来制备含有大量羟基酪醇的橄榄提取物。可以在以上提取中使用的木犀科洋橄榄属中的植物的实例包括油橄榄(OleaeuropaeaLinne)及其同属种(例如韦氏木樨榄和腺叶木樨榄(oleapaniculata))。这些品种的典型实例与以上描述的相同，并且包括：内瓦迪友布兰科(Nevadilloblanco)、曼萨尼尤(Manzanillo)、皮夸尔(Picual)、欧西布兰卡(Hojiblanca)、阿尔贝基纳(Arbequina)、卡拉玛达(Kalamata)、柯基(Koroneiki)、皮削利(Picholine)、百诺肯(Paragon)、瓦岗韦德尔(WaggaVerdale)、米申(Mission)、华盛顿(Washington)、西澳洲米申(WestAustraliaMission)、南澳洲文德(SouthAustraliaVendor)、阿扎帕(Azapa)、巴尼亚(Barnea)、山羊角(Comicabra)、戈达尔(Gordal)、法兰朵(Frantoio)、雷奇诺(Leccino)、切风龙(Cipressino)、卢卡(Lucca)、阿斯(Ascolanatenera)、科勒乔拉(Correggiola)、莫拉奥罗(Moraiolo)、BlackItalian、寇拉缇娜(Coratina)、海伦娜(Helena)、罗肖拉(Rosciola)、一七七(Onesevenseven)、艾尔格列柯(ElGreco)和哈代猛犸象(Hardy’sMammoth)。也可以使用合成的羟基酪醇。
通过用溶剂提取橄榄叶、橄榄果实等并任选地进行分离、纯化和其他处理获得的橄榄提取物除了橄榄苦苷之外还含有羟基酪醇，并且可以优选用于本发明中。此外，通过用已知方法水解橄榄提取物并任选地还进行分离、纯化和其他处理获得的橄榄提取物加工产物含有大量的羟基酪醇，并且也可以优选地用于本发明中。橄榄提取物或橄榄提取物加工产物优选具有的羟基酪醇含量优选为5质量％以上、更优选10质量％以上并且甚至更优选20质量％以上。
可以以与以上描述的制备含有橄榄苦苷的橄榄提取物相同的方式制备含有羟基酪醇的橄榄提取物。例如，提取中使用的溶剂以及提取方法可以与以上描述的相同。
此外，以下橄榄提取物加工产物(水解产物)还可以优选地在本发明中使用：通过将橄榄叶或橄榄果实的溶剂粗提取的溶液经历蒸馏、过滤等处理以除去溶剂，并通过已知方法(例如酸性水解方法)进行水解，任选地接着浓缩获得的橄榄提取物加工产物；通过使水解产物通过树脂柱以吸附羟基酪醇，然后进行解吸附获得的橄榄提取物加工产物；和通过将在减压下解吸附获得的提取物浓缩、接着干燥并任选地将所得产物与赋形剂混合获得的橄榄提取物加工产物。可以通过这些处理(特别是水解)调整提取物的羟基酪醇含量。
这样的含有羟基酪醇的原料也可商购获得。其实例包括OliveXHT6(由GRAP’SUD制造；羟基酪醇含量：约6％)、OliveXCEO10(由GRAP’SUD制造；羟基酪醇含量：约10％)、橄榄叶提取物(由BioActivesJapan制造；羟基酪醇含量：约7％)、Oralis(由EisaiFood&ChemicalCo.，Ltd.制造；羟基酪醇含量：约20％)等。如上描述的，橄榄叶提取物粉末(由Biofronte制造)还含有约40％的橄榄苦苷。
本发明的肥胖抑制组合物中的羟基酪醇的比例没有特别限制。例如，羟基酪醇的比例优选为约0.0001至25质量％、更优选为约0.0005至20质量％。下限更优选为0.01质量％以上，且甚至更优选为0.05质量％以上。
此外，本发明的肥胖抑制组合物中的羟基酪醇的量没有特别限定，但可以根据实施方案合适地选择以使其优选为10至110mg、更优选为20至90mg，并且甚至更优选为30至70mg。
当本发明的肥胖抑制组合物被摄取时，每天由成年人摄取的羟基酪醇的量没有特别限制，但可以根据实施方案合适地选择以使其优选为10至110mg、更优选为20至90mg，并且甚至更优选为30至70mg。
本发明的肥胖抑制组合物可以用作口服组合物，如食品或饮品组合物、口服药物组合物或口服准药物(医药外品，quasi-drug)组合物。食品或饮品组合物的实例包括食用用于减重、日常饮食或糖尿病食疗等目的的食品，用于指定健康用途的食品、膳食补充品、功能食品、老年人用食品等。
本发明的肥胖抑制组合物的形式没有特别限制。当肥胖抑制组合物是口服组合物时，其形式的实例包括：液体、片剂、咀嚼片、发泡片、含含片(troches)、滴剂、(硬或软)胶囊、颗粒、粉末、饮料粉(使用之前通过将粉末溶解在溶剂如水中制备的，用于饮用)、药丸、干糖浆、输注剂(infusion)、汤剂(decoction)、糖膏剂(confection)、口香糖、糖浆、饮料、醑剂(spirit)、口腔崩解剂、凝胶/果冻、威霸(whips)、喷雾剂、糊剂、薄片、糊剂、凝胶剂(例如果冻)等。当将口服组合物形成为液体时，为了增大活性成分的稳定性，最佳形式是例如双药剂型饮料，其中液体和固体是分离的并且在饮用前混合。
本发明的食品和饮品通常作为瓶装食品和饮品提供。本发明中的瓶装食品和饮品是指以其中本发明的肥胖抑制组合物以食品和饮品的形式填充并密封在容器中的状态提供给消费者的食品和饮品。本文提及的容器是指玻璃瓶、合成树脂瓶、由合成树脂、层状材料等的复合材料制成的薄片材料(例如袋、易剥离组件和小袋等)、纸容器、金属罐、PTP包装等。
特别地，当本发明的肥胖抑制组合物是口服组合物时，除了橄榄苦苷、羟基酪醇、杨柳提取物和莱菔硫烷以外，组合物可以含有在不损害本发明效果的范围内的通常用于食品、药品等的已知组分。例如，组合物可以含有通常添加到食品中的其他组分(包括食品以及食品添加剂)，包括通常已知的食品添加剂，如赋形剂、粘合剂、乳化剂、甜味剂、酸化剂、强化剂(fortifier)、膳食纤维、抗氧化剂、调味剂、香料、着色剂、润滑剂和多糖增稠剂。这样的已知组分可以单独使用或以两种以上的组合使用。
赋形剂的实例包括糖醇，如麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇和赤藻糖醇；结晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、淀粉、碳酸盐(酯)类、磷酸盐(酯)类等。
粘合剂的实例包括明胶、褐藻酸、黄原胶、纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、卡拉胶、支链淀粉、果胶等。
乳化剂的实例包括蔗糖脂肪酸脂、麦芽糖脂肪酸脂、乳糖脂肪酸脂等糖脂肪酸脂；失水山梨醇脂肪酸脂、脂肪酸甘油一酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸脂、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯甾醇、烷基葡萄糖苷、磷脂等表面活性剂；和淀粉溶液、明胶溶液、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、结晶纤维素、粉末纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶粉末、支链淀粉、果胶、糊精、玉米淀粉、预糊化淀粉、明胶、黄原胶、结兰胶(gellangum)、卡拉胶、黄蓍胶、黄蓍胶粉末、聚乙二醇(macrogol)等聚合物。这些可以单独使用或以两种以上的组合使用。
甜味剂的实例包括糖精、糖精钠、丁磺氨钾、甜菊提取物、甜菊苷、三氯半乳蔗糖(sulcralose)、新橙皮苷二氢查耳酮(neohesperidyldihydrochalcone)、甘草精、紫苏糖(perillatin)、奇甜蛋白(thaumatin)、天冬胺酰苯丙氨酸甲酯(aspartylphenylalaninemethylester)、甲氧基肉桂醛(methoxycinnamicaldehyde)、海藻糖、赤藻糖醇、山梨糖醇、帕拉金糖(palatinose)、益寿糖(异麦芽糖醇，Palatinit)、木糖醇、麦芽糖、乳糖醇、果糖、还原帕拉金糖、葡萄糖、白糖(sugar)、软红糖(softbrownsugar)、精制蜜糖(refinedhoney)、未精制蜜糖(unrefinedhoney)、还原淀粉糖浆、淀粉糖浆、异构化糖(高果糖玉米糖浆等)等。这些甜味剂可以单独使用或以两种以上的组合使用。
酸化剂的实例包括水果酸例如柠檬酸、葡萄糖酸、苹果酸和酒石酸；乙酸、乳酸、磷酸、琥珀酸、谷氨酸等。
强化剂的实例包括维生素、矿物质、氨基酸、动物和植物提取物、肽等。
膳食纤维可以是水溶性或水不溶性的。其实例包括难消化糊精、纤维素(浆料)、苹果纤维、马铃薯葡聚糖、欧车前(psyllium)、甜菜纤维、阿拉伯树胶等。
抗氧化剂的实例包括二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、异抗坏血酸(erythorbicacid)、生育酚、茶提取物如儿茶素或绿茶多酚；芸香苷类(rutin)如芸香苷(提取物)、斛皮素、芸香苷酶分解产物、酶处理芸香苷(提取物)和酶处理异斛皮素；酶分解苹果提取物；乳化剂如蔗糖脂肪酸脂、失水山梨醇脂肪酸脂、酶处理卵磷脂、酶分解卵磷脂和皂角苷等。
本发明的肥胖抑制组合物，特别是当经口服用时，可以改善身体状况，使得脂肪容易分解，并且可以增强通过饮食控制或锻炼获得的饮食效果。此外，可以获得在正常条件下改善脂肪分解能力的效果。因此，本发明可以最佳地用作例如饮食食物、减重食物、运动疗法用食物、肥胖治疗食物和用于具有由于疾病、运动功能障碍或高龄等的极低身体活动的人的食物或饮料。本发明还可以用作标记有适用于饮食、美容护理或肥胖改善的适应症的食物和饮料。此外，由于防止产生肥大性脂肪细胞的效果所致，本发明可以有助于预防和改善肥胖症、糖尿病和多种相关疾病，并且还可以用作口服组合物、药品、食物和饮料等，用于预防和改善肥胖症、代谢综合征(metabolicsyndrome)、糖尿病、动脉粥样硬化、异常葡萄糖耐量(abnormalglucosetolerance)、高血压(hypertension)、高脂血症(hyperlipidemia)、高中性脂血症(hyperneutrallipemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、肝病(hepaticdisease)等。此外，本发明还可以用作口服组合物、药品、食物和饮料等，用于预防和改善肥胖症和糖尿病的并发症，如牙周病(periodontaldiseases)(牙龈炎(gingivitis)和牙周炎(periodontitis))，并且还可以用作标记有适合于预防或改善上述疾病的适应症的口服组合物(包括食品和饮料)。
实施例
在以下详细描述本发明；然而，本发明不限于以下实施例。下文中，除非另有说明，“％”表示“质量％”。
脂肪细胞中脂肪滴蓄积的抑制
使用前脂肪细胞(preadipocyte)3T3-L1细胞来评价抑制脂肪滴在脂肪细胞中的蓄积的效果。该3T3-L1细胞分离自小鼠成纤维细胞，作为蓄积脂肪的细胞。因为它们是永生细胞，它们可以在诱导分化之前作为成纤维细胞大量生产。此外，95％以上的3T3-L1细胞可以通过胰岛素、地塞米松(dexamethasone)和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)分化成脂肪细胞。
培养基的制备
使用的传代培养基是传代培养基A(DMEM(4.5g/LGlu)/(Sigma，葡萄糖，D5769)/10％BS(Gibco，16170)和1％抗生素(Gibco，抗生素-抗真菌的(Antibiotic-Antimycotic)，15240-062))和传代培养基B(DMEM(4.5g/LGlu)/10％FBS(Biowest，S1560)和1％抗生素)。
通过将10-μg/mL胰岛素溶液(Wako，093-06351)、0.25μM地塞米松(Sigma，D4902)和0.11-mg/mL3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma，15879)添加到传代培养基B中制备所使用的诱导分化的培养基。通过将5-μg/mL胰岛素溶液添加到传代培养基B中而制备所使用的促进分化的培养基。该诱导分化的培养基和促进分化的培养基在使用之前制备。
用于制备样品的方法
使用的橄榄苦苷是可得自Sigma的“橄榄苦苷”试剂。实验中，橄榄苦苷以使得最终浓度为50μM的量使用。
使用的羟基酪醇是可得自Sigma的“羟基酪醇”试剂。实验中，羟基酪醇以使得最终浓度为25μM的量使用。
使用的杨柳提取物是包括杨柳(含有选自瑞香柳(Salixdaphnoides)、紫皮柳(Salixpurpurea)、爆竹柳(Salixfragilis)、白柳(Salixalba)中的至少一种或多种的植物混合物)的新芽的嫩枝的水提取物(干粉)。实验中，提取物用培养基稀释以使最终浓度为2.5、5、12.5、25、50、100和200μg/mL。
使用的莱菔硫烷是可得自Sigma的“莱菔硫烷”试剂。实验中，制备100-mMDMSO溶液，并用培养基稀释。
制备5-mMγ-阿魏酸酯(γ-orizanol)溶液并用培养基稀释。
用于培养细胞和添加样品的方法
必要量的3T3-L1细胞(由SumitomoDainipponPharmaCo.，Ltd.制造；胚胎小鼠(Embryomouse))在传代培养基A中生长。将细胞悬浮液(1mL)接种在胶原蛋白涂覆的培养板(由SumitomoBakeliteCo.，Ltd.制造；SumilonCelltightC-1)中，使得浓度为2.5x104个细胞/孔。细胞在5％CO2存在下在37℃下培养2天。之后，培养基用传代培养基B代替。汇合生长之后，在传代培养基B中继续培养约2天，并且培养基用诱导分化的培养基代替(第0天)。在诱导分化的培养基中诱导细胞分化之后的48小时内，培养基用促进分化的培养基代替(第2天)。从替代诱导分化的培养基的时间(第0天)至第7或8天，连续地添加每个样品。样品根据示于表1至4中的组合物添加。
用于使用油红(OilRed)将脂肪细胞染色的方法
-试剂的制备
通过将10％(v/v)的福尔马林添加到PBS(磷酸缓冲盐水)并调整pH至7.4，然后在4℃下储存来制备冷的10％福尔马林/PBS。在本实验中，使用10％中性缓冲福尔马林溶液(Wako，060-03845)。
使用的染色溶液是0.5％油红O/异丙醇溶液。通过振荡将油红O(Wako，154-02072)溶解在异丙醇中以制备饱和溶液。使用之前立即将0.5％油红O/异丙醇溶液和蒸馏水以3∶2的比率混合(使用前制备)。
-染色方法
使用通过以上培养方法培养至第7或8天的在孔板中的3T3-L1细胞。将冷的10％福尔马林/PBS(0.5mL/孔)添加到含有培养基的孔板，并允许在室温下放置。在移除培养基之后，新加入冷的10％福尔马林/PBS(0.5mL/孔)，并允许在室温下放置。在移除福尔马林溶液之后，用蒸馏水(1mL/孔)清洗孔板2或3次以完全移除剩余的蒸馏水。在用60％异丙醇(0.5mL/孔)清洗孔板一次之后，以1mL/孔加入经过滤的染色溶液，并允许在室温下放置。在染色之后，用60％异丙醇(0.5mL/孔)清洗孔板一次，并用蒸馏水(1mL/孔)清洗2或3次。将所得物溶解在100％异丙醇(0.5mL/孔)中，用石蜡膜(parafilm)包裹板侧面，并在20℃下温和振荡20分钟的同时进行萃取。通过微板读取器在OD490nm下测量洗脱的异丙醇溶液。测量结果作为相对于没有添加任何组分的培养基中的脂肪细胞中的脂肪蓄积的量(将其视为100)的值示出。表1至4示出结果。
表1
表2
表3
表4
如表1和2中所示，当将没有添加任何组分的培养基中的脂肪细胞中的脂肪蓄积的量视为100(比较例8a)时，在其中分别添加50μM橄榄苦苷和0.5至1.25μM莱菔硫烷的培养基中培养的脂肪细胞中的脂肪蓄积的相对量在100左右。这些结果与对照中的脂肪蓄积的量几乎是相同的。当添加杨柳提取物(61.9；比较例4a)时，或当添加γ-阿魏酸酯(51.4；比较例6a)时，每种情况中的脂肪蓄积的量小于对照(比较例8a)的量。相反，当组合地加入橄榄苦苷和莱菔硫烷时，脂肪蓄积的量在莱菔硫烷浓度为0.5至1.25μM下是79.6至74.0。因此，确认了抑制脂肪蓄积的效果。还发现通过以与橄榄苦苷(其单独使用没有效果)的组合使用杨柳提取物可以增强脂肪蓄积效果。另一方面，橄榄苦苷与具有高脂肪蓄积抑制效果的γ-阿魏酸酯的组合使用没有增强脂肪蓄积抑制效果。这些结果表明，通过使用杨柳提取物或莱菔硫烷与橄榄苦苷组合可以显著地抑制脂肪细胞中的脂肪蓄积。
此外，如图3和4中所示，在将没有添加任何组分的培养基中的脂肪细胞中的脂肪蓄积的量视为100(比较例1b)时，在其中添加每种组分的培养基中培养的脂肪细胞中的脂肪蓄积的相对量为如下：当添加25μM羟基酪醇，或者0.25或2.5μM莱菔硫烷时，在所有的情况下的脂肪蓄积的量为100左右。这些结果与对照(比较例1b)中的脂肪蓄积的量几乎是相同的。当添加37.5μM羟基酪醇、12.5μg/mL杨柳提取物、或0.5μMγ-阿魏酸酯时，在所有的情况下的脂肪蓄积的量为75至80；它们的蓄积抑制效果比对照的高约25％。相反，当组合地添加羟基酪醇和莱菔硫烷时，，即使在当它们以其中单独的羟基酪醇和莱菔硫烷不表现出脂肪蓄积效果的浓度进行组合时，它们的抑制效果也高20至30％。此外，当添加37.5μM羟基酪醇、12.5μg/mL杨柳提取物、或0.5μMγ-阿魏酸酯时，它们的脂肪蓄积抑制效果比对照高约25％。然而，当将这些组分组合地添加时，羟基酪醇和杨柳提取物的组合显示约50％的抑制效果；而羟基酪醇和γ-阿魏酸酯的组合显示76.7，其与单个组分的抑制效果相同。因此，羟基酪醇和γ-阿魏酸酯的组合使用没有增强脂肪蓄积抑制效果。这些结果表明，使用杨柳提取物或莱菔硫烷与羟基酪醇的组合可以抑制脂肪细胞中的脂肪蓄积。
以下描述根据本发明的肥胖抑制组合物(特别是口服组合物)的实施例的制剂；然而，本发明不限于以下制剂实施例。除非另外指出，所显示的量是质量％。
制剂实施例1：运动饮料粉末
将每袋(pack)30g溶解在500mL水中用于饮用。对于每份饮料，橄榄苦苷的量是54mg并且莱菔硫烷的量是0.6mg。
制剂实施例2：运动饮料粉末
将每袋30g溶解在500mL水中用于饮用。对于每份饮料，橄榄苦苷的量是42mg，并且莱菔硫烷的量是0.4mg。
制剂实施例3：运动饮料粉末
将每袋30g溶解在500mL水中用于饮用。对于每份饮料，橄榄苦苷的量是110mg，并且莱菔硫烷的量是1.8mg。
制剂实施例4：茶粉末
将每袋2g溶解在150mL水中用于饮用。对于每份饮料，橄榄苦苷的量是30mg，并且莱菔硫烷的量是0.5mg。
制剂实施例5：茶粉末
将每袋2g溶解在150mL水中用于饮用。对于每份饮料，橄榄苦苷的量是52.2mg，并且莱菔硫烷的量是0.8mg。
制剂实施例6：茶粉末
将每袋2g溶解在150mL水中用于饮用。对于每份饮料，橄榄苦苷的量是70mg，并且莱菔硫烷的量是0.6mg。
制剂实施例7：烘焙食品(BakedGoods)
细分包装各自含有5片烘焙食品(10g/片)。对于每个包装，橄榄苦苷的量是100mg，并且莱菔硫烷的量是1mg。
制剂实施例8：烘焙食品
细分包装各自含有5片烘焙食品(10g/片)。对于每个包装，橄榄苦苷的量是130mg，并且莱菔硫烷的量是1mg。
制剂实施例9：烘焙食品
细分包装各自含有5片烘焙食品(10g/片)。对于每个包装，橄榄苦苷的量是100mg，并且莱菔硫烷的量是1mg。
制剂实施例10：胶囊
功能食品通过1次服用3个明胶硬胶囊(每个含150mg)摄入。对于每次摄入，橄榄苦苷的量是约110mg，并且莱菔硫烷的量是约0.7mg。
制剂实施例11：胶囊
功能食品通过1次服用3个明胶硬胶囊(每个含150mg)摄入。对于每次摄入，橄榄苦苷的量是约99mg，并且莱菔硫烷的量是约1mg。
制剂实施例12：胶囊
功能食品通过1次服用3个明胶硬胶囊(每个含150mg)摄入。对于每次摄入，橄榄苦苷的量是约70mg，并且莱菔硫烷的量是约0.9mg。
制剂实施例13：片剂
功能食品通过1次服用2个通过将200mg的以上组合物压片获得的片剂摄入。对于每次摄入，橄榄苦苷的量是约70mg，并且莱菔硫烷的量是0.8mg。
制剂实施例14：片剂
功能食品通过1次服用2个通过将200mg的以上组合物压片获得的片剂摄入。对于每次摄入，橄榄苦苷的量是约70mg。
制剂实施例15：片剂
功能食品通过1次服用2个通过将200mg的以上组合物压片获得的片剂摄入。对于每次摄入，橄榄苦苷的量是约30mg，并且莱菔硫烷的量是约0.7mg。
制剂实施例16：巧克力
巧克力的细分包装含有20g的以上组合物。对于每个包装，橄榄苦苷的量是52.2mg，并且莱菔硫烷的量是1.2mg。
制剂实施例17：巧克力
巧克力的细分包装含有20g的以上组合物。对于每个包装，橄榄苦苷的量是70mg，并且莱菔硫烷的量是1.2mg。
制剂实施例18：巧克力
巧克力的细分包装含有20g的以上组合物。对于每个包装，橄榄苦苷的量是77mg，并且莱菔硫烷的量是0.8mg。
制剂实施例19：运动饮料粉末
将每袋30g溶解在500mL水中用于饮用。对于每份饮料，羟基酪醇的量是21mg，并且莱菔硫烷的量是约0.42mg。
制剂实施例20：运动饮料粉末
将每袋30g溶解在500mL水中用于饮用。对于每份饮料，羟基酪醇的量是24mg，并且莱菔硫烷的量是0.6mg。
制剂实施例21：运动饮料粉末
将每袋30g溶解在500mL水中用于饮用。对于每份饮料，羟基酪醇的量是约31mg，并且莱菔硫烷的量是约1mg。
制剂实施例22：茶粉末
将每袋2g溶解在150mL水中用于饮用。对于每份饮料，羟基酪醇的量是10mg，并且莱菔硫烷的量是0.5mg。
制剂实施例23：茶粉末
将每袋2g溶解在150mL水中用于饮用。对于每份饮料，羟基酪醇的量是15mg，并且莱菔硫烷的量是1mg。
制剂实施例24：茶粉末
将每袋2g溶解在150mL水中用于饮用。对于每份饮料，羟基酪醇的量是40mg，并且莱菔硫烷的量是0.3mg。
制剂实施例25：烘焙食品
细分包装各自含有5片烘焙食品(10g/片)。对于每个包装，橄榄苦苷的量是69mg，并且莱菔硫烷的量是1mg。
制剂实施例26：烘焙食品
细分包装各自含有5片烘焙食品(10g/片)。对于每个包装，橄榄苦苷的量是90mg，并且莱菔硫烷的量是1mg。
制剂实施例27：烘焙食品
细分包装各自含有5片烘焙食品(10g/片)。对于每个包装，橄榄苦苷的量是110mg。
制剂实施例28：胶囊
功能食品通过1次服用3个明胶硬胶囊(每个含150mg)摄入。对于每次摄入，羟基酪醇的量是18mg，并且莱菔硫烷的量是约0.8mg。
制剂实施例29：胶囊
功能食品通过1次服用3个明胶硬胶囊(每个含150mg)摄入。对于每次摄入，羟基酪醇的量是45mg，并且莱菔硫烷的量是0.45mg。
制剂实施例30：胶囊
功能食品通过1次服用3个明胶硬胶囊(每个含150mg)摄入。对于每次摄入，羟基酪醇的量是81mg。
制剂实施例31：片剂
功能食品通过1次服用3个通过将200mg的以上组合物压片获得的片剂摄入。对于每次摄入，羟基酪醇的量是90mg。
制剂实施例32：片剂
功能食品通过1次服用2个通过将200mg的以上组合物压片获得的的片剂摄入。对于每次摄入，羟基酪醇的量是20mg，并且莱菔硫烷的量是0.48mg。
制剂实施例33：片剂
功能食品通过1次服用3个通过将200mg的以上组合物压片获得的片剂摄入。对于每次摄入，羟基酪醇的量是72mg。
制剂实施例34：巧克力
巧克力的细分包装含有20g的以上组合物。对于每个包装，羟基酪醇的量是32mg，并且莱菔硫烷的量是0.16mg。
制剂实施例35：巧克力
巧克力的细分包装含有20g的以上组合物。对于每个包装，羟基酪醇的量是40mg，并且莱菔硫烷的量是0.8mg。
制剂实施例36：巧克力
巧克力的细分包装含有20g的以上组合物。对于每个包装，羟基酪醇的量是60mg，并且莱菔硫烷的量是0.4mg。

Claims (5)

1.一种肥胖抑制组合物，所述肥胖抑制组合物包含以下组分(A)和(B)：
(A)选自由橄榄苦苷和羟基酪醇组成的组中的至少一种；
(B)选自由莱菔硫烷化合物和杨柳提取物组成的组中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的肥胖抑制组合物，其中所述组合物至少包含橄榄苦苷。
3.根据权利要求1或2所述的肥胖抑制组合物，其中述组合物至少包含莱菔硫烷。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的肥胖抑制组合物，其中所述组合物包含橄榄提取物和组分(B)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的肥胖抑制组合物，其中所述组合物是口服组合物。
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