CN105566323A - 吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105566323A
CN105566323A CN201610168511.3A CN201610168511A CN105566323A CN 105566323 A CN105566323 A CN 105566323A CN 201610168511 A CN201610168511 A CN 201610168511A CN 105566323 A CN105566323 A CN 105566323A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
phenyl
2mmol
compound
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610168511.3A
Other languages
English (en)
Inventor
尤启冬
杨婷婷
孙昊鹏
席眉扬
朱俊峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201610168511.3A priority Critical patent/CN105566323A/zh
Publication of CN105566323A publication Critical patent/CN105566323A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列吡啶并吡嗪化合物(I)，药效学试验证明，这些化合物通过激活细胞内的核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路，介导细胞内的应激系统对外来的氧化和亲电刺激进行抵御，使细胞损伤的修复成为可能，可用于炎性疾病及相关疾病的治疗和癌症化学预防。

Description

吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列吡啶并吡嗪化合物，这些化合物通过激活细胞内的核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路，介导细胞内的应激系统对外来的氧化和亲电刺激进行抵御，使细胞损伤的修复成为可能，可用于炎性疾病及相关疾病的治疗和癌症化学预防。
背景技术
核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2)属于碱性亮氨酸拉链转录因子，相对分子量为66kD，可通过调控关键的细胞保护型蛋白实现对体内防御系统和细胞稳态的精确调控，在细胞防御外界的氧化和亲电刺激中扮演着重要的作用。在正常的生理情况下，Nrf2在胞浆内被持续的Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-likeECH-associatedprotein-1，Keap1)介导的泛素化降解，保持着低水平。当受到氧化或亲电刺激时，Keap1上的半胱氨酸被氧化或烷基化，其构象发生改变，从而不利于Nrf2的泛素化降解，Nrf2胞浆含量得到累计，进而转入细胞核内，引发抗氧应激元件(antioxidantresponseelement，ARE)基因的表达，进而表达下游细胞保护型蛋白，常见的有谷胱甘肽-S-转移酶(glutathioneS-transferase，GST)、NAD(P)H醌氧化还原酶1(NAD(P)H:quinoneoxidoreductase-1，NQO1)、血红素氧合酶-1(hemooxygenase-1，HO-1)等。因此，激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路具有抗氧化应激、抗炎等多种功能，使细胞损伤的修复成为可能，已被认为是一种重要的炎性疾病、癌症化学预防的策略。癌症的化学预防是指用天然、合成或生物学试剂来逆转、抑制或阻止初级癌变以及肿瘤细胞在癌症中的发展，包括促进致癌物的排除、抑制炎症和癌细胞的细胞增殖、侵袭、血管生成等。
针对Keap1-Nrf2-ARE信号通路，目前研究最为成熟的当属亲电型Nrf2激活剂，它们通过共价修饰Keap1上的半胱氨酸的巯基，使得Nrf2得以激活。以两个最有名的药物富马酸二甲酯和CDDO-Me为例，富马酸二甲酯，2013年被FDA批准为治疗成人多发性硬化症的一线药物，它和它的代谢产物富马酸单甲酯已被证明可在体内和体外有效激活Nrf2，使得神经元细胞和星型胶质细胞可以抵抗氧化应激所引起的细胞损伤和死亡。CDDO-Me，开始被用于治疗2型糖尿病引起的慢性肾病，但是由于增加了病人的心血管意外的风险而终止于临床3期，后来又发现其具有治疗肺动脉高压的作用，新的临床2期试验已经启动。这两个药物有一个共同的特点：含有α,β-不饱和酮结构，这种迈克尔受体结构可以与Keap1的的半胱氨酸发生共价反应，使得Keap1发生变构，抑制了Nrf2的泛素化降解，进而激活Nrf2。
发明内容
本发明公开了一类Nrf2激活剂，其具有α,β-不饱和酮结构，首次构建了吡啶并吡嗪类的化合物骨架，并引入一系列侧链，合成了一系列衍生物。药理学实验表明本发明化合物在ARE荧光素酶报告基因实验中可以激活Nrf2下游基因ARE的活性，可以上调细胞保护型蛋白HO-1和NQO1，且没有细胞毒性，理化性质测试表明本发明化合物的透膜性和溶解度良好，因此，本发明的化合物有望开发成治疗炎性疾病及相关疾病和癌症化学预防药物。
本发明的吡啶并吡嗪类化合物具有通式I所示的结构：
其中R代表C1-C6直链烷基、C3-C7环烷基、含有1个双键的C3-C7环烯基、Y取代的含有1-2个选自N、O、S的五元或六元杂环、Y取代的含有1-2个选自N、O、S的苯并杂环、萘基或Z取代的苯基，其中，Y取代基选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基或卤素；Z取代基选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷氨基、酰胺基、羟基、苯基、吗啉基或哌啶基；
其中Ar存在或者不存在，Ar代表
R优选代表正丙基、叔丁基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环己-1-烯-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、1H-吲哚-3-基、喹啉-3-基、5-氯噻吩-2-基、5-甲基呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、苯基、萘-2-基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、[1，1’-二苯]-4-基、4-吗啉基苯基或苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基。
本发明的化合物可以用下列制备方法得到：
其中R定义同前。
原料II与草酸二乙酯发生缩合反应得到中间体III，反应中还应加入甲醇钠，反应溶剂为甲醇，反应温度优选70～90℃，反应时间优选3.5～4.5h。
接着，目标化合物由中间体III和商业购买或自己合成的原料IV发生环合反应得到，反应中还应加入醋酸，反应溶剂为乙醇，反应温度优选80～90℃，反应时间优选1.5～2.5h。
通式I的化合物可以采用常见的分离方法进行纯化，如重结晶、柱层析等。
本发明也包括通式I化合物的水合物、立体异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐等。它们具有与通式I化合物同样的药理活性。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
本发明的化合物对Nrf2下游ARE基因具有激活活性；不存在细胞毒性作用，可以安全用于肿瘤的化学预防阶段；对细胞保护型蛋白HO-1、NQO1具有诱导作用；具有较好的成药性参数，如透膜性等。
下面是本发明化合物的药理学实验和理化性质测试实验及结果，该部分的化合物代号所对应的结构式等同于实施例部分的代号所对应的结构式。
一、ARE荧光素酶报告基因诱导性评价
ARE荧光素酶报告基因实验方法：该实验使用HepG2-ARE-C8细胞，这是一个在ARE(Nrf2调节的二相酶启动子处有一段共有的序列ARE)下游稳转入一段荧光素酶报告基因的细胞株，只要化合物对细胞内的ARE有激活作用，那么它也将激活荧光素酶，荧光素酶催化荧光素底物氧化反应产生光能从而被机器捕捉到，通过检测光强度来检测化合物的诱导性强弱。具体的实验方法为：在96孔板中以4×105/mL接种细胞，每孔100μL，培养过夜，本发明的化合物和阳性参照化合物分别配制相应浓度，加入96孔板，每孔100μL，设三复孔，作用12h后，吸出培养基并用PBS漂洗细胞，每孔加入30μL1X裂解缓冲液，冰上裂解15min，吸取20μL上清液，使用luminoskanascent(Thermoscientific,USA)检测，检测时每孔加入100μL荧光素酶检测试剂，立即读数，最后测得的数据与影响参照DMSO组相除得到比值，比值越大，说明诱导性越好。实验中以tBHQ组和SFN组为阳性对照，DMSO组为阴性对照，细胞培养裂解试剂作为背景值。
其中，tBHQ是特丁基对苯二酚，其在体内可被氧化为含有α,β-不饱和酮的结构，进而发挥Nrf2激活作用。SFN是异硫氰酸酯类Nrf2激活剂的代表。它们是目前针对Nrf2靶点最常用的温和的ARE荧光素酶基因的阳性参照。各个化合物对ARE基因的诱导情况如表1所示。
表1本发明代表化合物对ARE荧光素酶报告基因的诱导情况
化合物编号 10μM时ARE诱导倍数
2a 3.09±1.09
2b 6.58±2.00
2c 13.35±0.44
2d 7.38±0.31
2e 3.49±0.64
2f 8.45±1.05
2g 5.84±0.07
2h 4.59±0.14
2i 1.66±0.53
2j 5.30±1.71
2k 38.41±5.04
2l 8.48±0.14
3a 16.38±0.55
3b 32.97±3.68
3c 11.41±1.12
3d 19.52±3.09
3e 9.16±0.42
3f 1.76±0.10
3g 27.01±2.46
3h 10.52±3.82
3i 9.28±0.55
3j 3.52±0.57
tBHQ 1.98±0.29
SFN 8.35±0.96
由表1可以看出本发明化合物可以显著激活Nrf2下游的ARE基因，在10μM浓度下，对ARE基因的诱导倍数几乎均高于常见的Nrf2激活剂的对照物tBHQ。
二、细胞毒性评价
细胞毒性实验方法：MTT染色法，噻唑兰(Methylthiazolyldiphenyl-tetrazoliumbromide,MTT)，也称作溴化噻唑蓝四氮唑，是一种可接受氢离子的化合物染料，带正电荷，具有细胞膜渗透性。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能够将外源进入的MTT还原成为水不溶性的深蓝色MTT-甲臜结晶，而死细胞不具有此功能。甲臜结晶是不能穿透细胞膜，因此沉积在处于增殖且未受损伤的细胞内。甲臜结晶可用DMSO溶解出来，酶标仪下测定562nm的吸光度反映甲臜的生成量，而甲臜的生成量与活细胞数目成正比，用以评估细胞存活状况，因此检测光密度值(OD值)越大，细胞活性越强。具体的实验方法为：在96孔板中以8×104/mL接种，每孔100μL，培养过夜，本发明的化合物配制相应浓度，每孔100μL，设六个浓度梯度，每个浓度设三个复孔，作用24h后，每孔加入20μLPBS配置的5mg/mL的MTT溶液，37℃孵箱放置4h，除去所有液体，每孔加入150μLDMSO，在震荡仪上震荡10min，用酶标仪在波长562nm下检测光密度值(OD)。以含细胞和DMSO的孔为阴性对照，以只含培养基的孔为空白对照。各个化合物的细胞毒性结果如表2所示。
％抑制率＝1-(化合物孔OD值-空白孔OD值)/(阴性孔OD值-空白孔OD值)
用GraphpadPrism5软件处理，计算化合物的IC50。
表2本发明代表化合物的细胞毒性评价
由表2可以看出本发明部分化合物IC50几乎都在100μM以上，无细胞毒性，可以安全用于肿瘤的的预防阶段，而且也可以用于佐证上述的荧光素酶报告基因实验的活性没有受到细胞损伤所造成的影响。
三、WesternBlot检测化合物对目的蛋白的影响
实验方法：蛋白免疫印迹WesternBlot，将细胞接种于细胞瓶内，孵育过夜，将不同浓度的化合物加入的细胞瓶中，作用8h或者24h后，收集细胞，使用细胞裂解液进行细胞破碎提取蛋白，BCA法测定蛋白浓度，制作实验所需蛋白样品，依次进行SDS-PAGE凝胶电泳，转膜，封闭，分别对目的条带进行一抗4℃孵育过夜，TBS缓冲液洗涤，二抗室温孵育2h，应用OdysseyInfraredImagingSystem进行目的条带检测。HO-1和NQO1是Nrf2下游研究最多的细胞保护蛋白，作为本次实验的目的蛋白进行检测。
化合物对HO-1和NQO1表达水平的影响情况见图1.
由图1可以看出化合物3g可以明显的上调HO-1和NQO1的表达水平，对NQO1的影响比HO-1明显，在50μM时，对HO-1的上调作用开始显现，在100μM时，对NQO1的上调作用优于阳性参照tBHQ；化合物2c也可以上调NQO1的表达水平，50μM时，NQO1的上调效果明显。
四、化合物的理化性质测试
化合物的解离常数(pKa)、脂水分布系数(LogD，pH＝7.4)是根据经典的Avdeef-Bucher电位滴定的方法在GeminiProfilerinstrument(pION)仪器上进行测试，膜透过率(Pe)是采用PAMPA人工膜模型测定得到，透膜率测试中选用酮洛芬作为透膜性差的药物代表，普萘洛尔作为透膜性好的药物代表。溶解度(Solubility，pH＝7.4)使用ACD/Labs软件进行预测。
表3本发明代表化合物的理化性质
化合物编号 pKa Log D,pH 7.4 Pe(10-6cm/s),pH 7.4 Solubility(mg/mL),pH 7.4
2c 3.02 1.22 43.953±5.421 0.17
3a 3.42 0.98 66.372±5.082 0.53
3b 3.10 1.23 54.550±6.001 0.29
3g 2.08 -0.34 32.712±1.922 3.31
3h 3.69 0.58 39.855±1.967 0.63
酮洛芬 ND ND 1.607±0.243 ND
普萘洛尔 ND ND 64.679±8.582 ND
由表3可以看出化合物2c、3a、3b、3g、3h均具有较好的透膜性和溶解度，这对于化合物进入体内具有重要意义。
上述药理实验结果和理化性质测试结果显示：本发明化合物对Nrf2信号通路表现出显著的激活作用，不具有细胞毒性，而且可以上调细胞保护型蛋白HO-1和NQO1，理化性质也较优，对于新型的Nrf2激活剂的发现和作用机制研究都有重要意义。
附图说明
图1是化合物3g和2c对HO-1和NQO1表达水平的影响情况
具体实施方式
实施例1
中间体(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐的合成
反应物和反应条件：(a)氯乙酰氯，NaHCO3，DCM，0-10℃，2h；(b)邻苯二甲酰亚胺钾盐，DMF，90℃，12h；(c)P2O5，CH3CN，回流，2h；(d)NaBH4，CH3OH，25℃，3h；(e)NaBH4，i-PrOH/H2O(6:1)，AcOH，80℃，2h。
将苯乙胺(10g，82.52mmol)和NaHCO3(9g，107.11mmol)溶于DCM(90mL)中，0℃下滴加氯乙酰氯(11.53g，112.94mmol)，10℃下反应2h。加入稀盐酸，至无气泡产生，分液，收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去大部分溶剂，静置析晶，得白色针状晶体，即中间体2-氯-N-苯乙基乙酰胺(13.87g，85.04％)。
将2-氯-N-苯乙基乙酰胺(10g，50.59mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(13.74g，74.17mmol)加入到DCM(100mL)中，90℃下反应12h。冷却，倒入200mL水中，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼烘干，得白色固体，即中间体2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-苯乙基乙酰胺(13.81g，88.53％)。
将乙腈(160mL)加热至回流，机械搅拌下加入2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-苯乙基乙酰胺(10g，32.43mmol)，分批加入(27.62g，194.59mmol)五氧化二磷，回流反应2h，产生黄色固体。静置，倾倒出乙腈层，加入大量水，搅拌，黄色固体溶解，乙酸乙酯洗2次，收集水相，用氨水调节pH至9，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼烘干，得白色固体，即中间体2-((3，4-二氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(7.05g，74.88％)。
将2-((3，4-二氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(7g，24.11mmol)溶于甲醇(260mL)中，分批加入硼氢化钠(1.40g，37.01mmol)，室温反应2h，反应液变澄清。加入2mL水，搅拌15min，抽滤，除去固体无机盐，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，加DCM溶解，有固体不溶物，抽滤，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体，即中间体2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(5.60g，79.45％)。
将2-((1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(5.20g，7.79mmol)溶于异丙醇：水(6：1)(190mL)中，加入硼氢化钠(3.70g，97.83mmol)，常温反应8h，TCL显示原料点消失，慢慢加入约1.5mL醋酸，直至不再产生气泡，加热至80℃，继续反应2h。减压蒸馏除去大部分溶剂，氢氧化钠水溶液调碱，氯仿萃取，干燥，抽滤得有机相，加入浓HCl，有大量白色乳状物生成，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体，乙醇重结晶，得白色固体，即中间体(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(2.77g，66.22％)。
中间体2-羟基-4-R-4-氧代-2-烯醇甲酯的合成
将甲醇钠的甲醇溶液(5mol/L，3.33mL，16.64mmol)加入到甲醇(50mL)中，加热回流，加入含乙酰基的原料(8.32mmol)和草酸二乙酯(ρ＝1.0785，1.82mL，13.40mmol)，回流反应4h。将反应液倒入温水(100mL的)中，加入浓盐酸调pH至1，有固体析出，抽滤，得黄色固体约1g，收率约50％。其中的取代基R同权利要求1中的要求。
实施例2
3-(2-氧代亚戊基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2a)的合成
将(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)加入到乙醇(2mL)中，加入NaHCO3配制的水溶液(336mg，4mmol，2mL)中，轻微加热，直至气体停止产生，再加入2-羟基-4-氧代庚-2-烯酸甲酯配制的乙醇溶液(344mg，2mmol，2mL)和醋酸(1mL)，回流2h，静置，冷却，有黄色沉淀产生，抽滤，烘干滤饼，乙醇重结晶，得黄色固体(382mg，67.17％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.28(d,J＝5.46Hz,1H),7.30-7.25(m,4H),5.85(s,1H),5.08-5.02(m,1H),4.65-4.57(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.16(t,J＝12.44Hz,1H),2.99-2.84(m,3H),2.33(t,J＝7.32Hz,2H),1.61-1.49(m,2H),0.88(t,J＝7.38Hz,3H).HRMS(ESI):calcdforC17H20N2NaO2[M+Na]+307.1417,found307.1416.
实施例3
3-(2-环丙基-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2b)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-环丙基-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(340mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(324mg，57.38％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.21(d,J＝4.71Hz,1H),7.28-7.24(m,4H),6.00(s,1H),5.05-5.00(m,1H),4.63-4.58(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.13(t,J＝12.71Hz,1H),2.98-2.79(m,3H),2.02-1.88(m,1H),0.78-0.75(m,4H).HRMS(ESI):calcdforC17H19N2O2[M+H]+283.1441,found283.1434.
实施例4
3-(2-环丁基-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2c)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-环丁基-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(368mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(403mg，67.99％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.24(d,J＝4.92Hz,1H),7.28-7.24(m,4H),5.75(s,1H),5.06-5.00(m,1H),4.62-4.57(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.27-3.11(m,2H),2.97-2.83(m,3H),2.14-2.07(m,4H),2.04-1.87(m,1H),1.85-1.67(m,1H).HRMS(ESI):calcdforC18H21N2O2[M+H]+297.1598,found297.1600.
实施例5
3-(2-环戊基-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2d)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-环戊基-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(396mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(414mg，66.69％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.22(d,J＝4.89Hz,1H),7.28-7.23(m,4H),5.86(s,1H),5.06-5.00(m,1H),4.63-4.57(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.14(t,J＝12.45Hz,1H),2.97-2.78(m,4H),1.75-1.50(m,8H).HRMS(ESI):calcdforC19H23N2O2[M+H]+311.1754,found311.1753.
实施例6
3-(2-环己基-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2e)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-环己基-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(424mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(396mg，61.03％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.30(d,J＝4.95Hz,1H),7.28-7.24(m,4H),5.86(s,1H),5.06-5.00(m,1H),4.62-4.55(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.15(t,J＝12.50Hz,1H),2.97-2.80(m,3H),2.32-2.24(m,1H),1.70-1.60(m,5H),1.34-1.16(m,5H).HRMS(ESI):calcdforC20H25N2O2[M+H]+325.1911,found325.1905.
实施例7
3-(2-(环己-1-烯-1-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2f)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-(环己-1-烯-1-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(420mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(356mg，55.21％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.47(d,J＝5.13Hz,1H),7.29-7.23(m,4H),6.71(s,1H),6.23(s,1H),5.06-5.01(m,1H),4.64-4.56(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.16(t,J＝12.35Hz,1H),2.98-2.80(m,3H),2.30-2.14(m,4H),1.59-1.57(m,4H).HRMS(ESI):calcdforC20H23N2O2[M+H]+323.1754,found323.1760.
实施例8
3-(2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2g)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(460mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(423mg，59.18％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.79(s,1H),10.38(d,J＝4.74Hz,1H),8.28(d,J＝6.93Hz,1H),8.18(d,J＝2.10Hz,1H),7.43(d,J＝8.37Hz,1H),7.34-7.26(m,4H),7.20-7.11(m,2H),6.50(s,1H),5.09-5.05(m,1H),4.68-4.65(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.19(t,J＝12.54Hz,1H),3.00-2.87(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC22H20N3O2[M+H]+358.155,found358.1546.
实施例9
3-(2-(喹啉-3-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2h)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(喹啉-3-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(514mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(606mg，82.02％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.00(d,J＝4.74Hz,1H),9.34(d,J＝2.10Hz,1H),8.94(d,J＝1.86Hz,1H),8.22(d,J＝7.74Hz,1H),8.08(d,J＝8.04Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.69(t,J＝7.47Hz,1H),7.35-7.26(m,4H),6.77(s,1H),5.18-5.13(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.37-3.28(m,1H),3.06-2.84(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC23H20N3O2[M+H]+370.155,found370.1550.
实施例10
3-(2-(4-吗啉基苯基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2i)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(4-吗啉基苯基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(582mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(458mg，56.76％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.67(d,J＝4.77Hz,1H),7.79(d,J＝8.94Hz,2H),7.33-7.24(m,4H),6.99(d,J＝9.03Hz,2H),6.55(s,1H),5.11-5.05(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.73(t,J＝4.76Hz,4H),3.26-3.17(m,5H),3.01-2.86(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC24H26N3O3[M+H]+404.1969,found404.1973.
实施例11
3-(2-(噻唑-2-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2j)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(噻唑-2-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(426mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(340mg，52.24％)。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.02(s,2H),7.30-7.26(m,4H),6.84(s,1H),5.12(d,J＝8.13Hz,1H),4.61(d,J＝11.22Hz,1H),4.04(d,J＝12.99Hz,1H),3.07-2.86(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC17H16N3O2S[M+H]+326.0958,found326.0952.
实施例12
3-(2-(呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2k)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-(呋喃-2-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(392mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(378mg，61.30％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),7.57(s,1H),7.38-7.23(m,3H),7.22-7.15(m,2H),6.70(s,1H),6.53(s,1H),5.08(d,J＝3.87Hz,1H),4.93(d,J＝8.16Hz,1H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.37(t,J＝12.57Hz,1H),2.98-2.87(m,4H).HRMS(ESI):calcdforC18H17N2O3[M+H]+309.1234,found309.1230.
实施例13
3-(2-(噻吩-2-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2l)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(噻吩-2-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(424mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(413mg，63.66％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.35-7.14(m,5H),6.71(s,1H),5.07(d,J＝12.15Hz,1H),4.93(d,J＝8.40Hz,1H),3.82(d,J＝4.68Hz,1H),3.37(t,J＝12.57Hz,1H),3.07-2.87(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC18H17N2O2S[M+H]+325.1005,found309.1018.
实施例14
3-(2-(吡啶-3-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2m)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(吡啶-3-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(414mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(456mg，71.39％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.02(s,1H),9.20(s,1H),8.72(s,1H),8.21(s,1H),7.42-7.18(m,5H),6.80(s,1H),5.08(d,J＝12.09Hz,1H),4.93(d,J＝8.34Hz,1H),3.85(d,J＝3.69Hz,1H),3.41(t,J＝12.54Hz,1H),3.05-2.87(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC19H18N3O2[M+H]+320.1394,found320.1388.
实施例15
3-(2-(吡嗪-2-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2n)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(吡嗪-2-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(416mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(397mg，61.96％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.09(s,1H),9.28(s,1H),8.65(s,2H),7.37(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.23-7.17(m,2H),5.08(d,J＝12.09Hz,1H),4.93(d,J＝10.80Hz,1H),3.86(d,J＝13.20Hz,1H),3.42(t,J＝12.72Hz,1H),3.04-2.90(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC18H17N4O2[M+H]+321.1346,found321.1353.
实施例16
3-(2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2o)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-(5-氯噻吩-2-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(493mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(447mg，66.28％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.54(s,1H),7.49(d,J＝3.78Hz,1H),7.32-7.26(m,3H),7.18-7.15(m,1H),6.93(d,J＝4.05Hz),6.57(s,1H),5.04(d,J＝8.04Hz,1H),4.88(d,J＝10.74Hz,1H),3.80(d,J＝4.35Hz,1H),3.35(t,J＝12.63Hz,1H),3.06-2.85(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC17H16N3O2S[M+H]+326.0958,found326.0952.
实施例17
3-(2-(萘-2-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2p)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(萘-2-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(513mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(405mg，54.96％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.00(s,1H),8.51(d,J＝8.94Hz,1H),7.95-8.87(m,2H),7.80(d,J＝7.05Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.37-7.28(m,2H),7.26-7.17(m,1H),6.67(s,1H),5.13(d,J＝12.06Hz,1H),4.94(d,J＝10.05Hz,1H),3.88(d,J＝13.26Hz,1H),3.43(t,J＝12.57Hz,1H),3.09-2.88(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC24H21N2O2[M+H]+369.1598,found369.1605.
实施例18
3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2q)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(500mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(397mg，54.78％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.66(s,1H),7.49(d,J＝1.71Hz,1H),7.47(s,1H),7.18-7.13(m,2H),7.07-7.04(m,2H),6.73(d,J＝8.16Hz,1H),6.63(s,1H),5.91(s,2H),4.93(d,J＝8.28Hz,1H),4.80(d,J＝10.56Hz,1H),3.65(d,J＝8.16Hz,1H),3.24(t,J＝12.57Hz,1H),2.90-2.77(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC21H19N2O4[M+H]+363.1339,found363.1346.
实施例19
3-(3,3-二甲基-2-氧代亚丁基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2r)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-5,5-二甲基-4-氧代己-2-烯酸甲酯(372mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(378mg，63.34％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H),8.51(d,J＝8.94Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.18-7.16(m,1H),6.35(s,1H),5.02(d,J＝10.20Hz,1H),4.92(d,J＝7.95Hz,1H),3.72(d,J＝8.16Hz,1H),3.31(t,J＝12.49Hz,1H),3.01-2.86(m,3H),1.22(s,9H).HRMS(ESI):calcdforC18H23N2O2[M+H]+299.1754,found299.1761.
实施例20
3-(2-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2s)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和2-羟基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(420mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(355mg，55.06％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(d,J＝4.77Hz,1H),7.31-7.24(m,4H),7.08(d,J＝3.18Hz,1H),6.29(t,J＝11.67Hz,1H),6.28(d,J＝0.81Hz,1H),5.11-5.06(m,1H),4.66-4.61(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.26(t,J＝12.61Hz,1H),2.98-2.85(m,3H),2.36(s,3H).HRMS(ESI):calcdforC19H19N2O3[M+H]+323.1351,found323.1351.
实施例21
3-(2-(苯并呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪[2，1-a]异喹啉-4-酮(2t)的合成
按照2a的制备方法而得，以(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲胺二盐酸盐(470mg，2mmol)和4-(苯并呋喃-2-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(492mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(424mg，59.15％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(d,J＝4.74Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.61(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.35-7.25(m,5H),6.62(s,1H),5.16-5.11(m,1H),4.68-4.59(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.29(t,J＝12.78Hz,1H),3.01-2.87(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC22H19N2O3[M+H]+358.1321,found358.1324.
实施例22
3-(2-苯基-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3a)的合成
将2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和2-羟基4-苯基-4-氧代-2-烯酸甲酯(412mg，2mmol)溶于10mL的乙醇中，加入1mL的醋酸，90℃回流反应1.5h，静置，冷却，有固体析出，抽滤，得到黄色固体(320mg，59.19％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),7.86(d,J＝1.32Hz,2H),7.84-7.44(m,3H),6.59(s,1H),4.38(d,J＝13.32Hz,1H),3.64-3.58(m,2H),3.33-3.21(m,1H),2.75-2.66(m,1H),1.79-1.72(m,3H),1.49-1.30(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC16H19N2O2[M+H]+271.1441,found271.1439.
实施例23
3-(2-(3-氟苯基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3b)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(448mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(342mg，59.31％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.72(s,1H),7.72(d,J＝7.83Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.42-7.35(m,1H),6.58(s,1H),4.40(d,J＝13.44Hz,1H),3.69-3.62(m,2H),3.34-3.24(m,1H),2.78-2.70(m,1H),1.82-1.74(m,3H),1.44-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC16H18FN2O2[M+H]+289.1347,found289.1348.
实施例24
3-(2-(3-氯苯基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3c)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和4-(3-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(481mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(405mg，66.44％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.71(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.63-7.50(m,2H),6.56(s,1H),4.40(d,J＝13.29Hz,1H),3.70-3.62(m,2H),3.30-3.25(m,1H),2.78-2.70(m,1H),1.82-1.74(m,3H),1.52-1.40(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC16H18ClN2O2[M+H]+305.1051,found305.1055.
实施例25
3-(2-(3-硝基苯基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3d)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和4-(3-硝基苯基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(502mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(387mg，61.36％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.78(s,1H),8.55(s,1H),8.38-8.35(m,1H),8.30(d,J＝7.80Hz,1H),7.77(t,J＝7.87Hz,1H),6.61(s,1H),4.37(d,J＝13.29Hz,1H),3.68-3.64(m,2H),3.32(m,1H),2.77-2.68(m,1H),1.80-1.77(m,3H),1.49-1.14(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC16H18N3O4[M+H]+316.1292,found316.1293.
实施例26
3-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3e)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和的4-(3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(472mg，2mmol)为起始原料，回流1.5h，静置，未产生沉淀，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析，展开剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝4：1，乙醇重结晶，得黄色固体(289mg，48.11％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H),7.46-7.35(m,3H),7.13-7.10(m,1H),6.58(s,1H),4.40(d,J＝13.32Hz,1H),3.82(s,3H),3.66-3.60(m,2H),3.28-3.23(m,1H),2.78-2.69(m,1H),1.81-1.78(m,3H),1.48-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC17H21N2O3[M+H]+301.1547,found301.1534.
实施例27
3-(2-([1，1’-二苯]-4-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3f)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和4-([1，1’-二苯]-4-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(565mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(323mg，46.62％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.70(s,1H),7.97(d,J＝8.31Hz,2H),7.80(d,J＝8.31Hz,2H),7.74(d,J＝7.23Hz,2H),7.52(t,J＝7.46Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),6.67(s,1H),4.42(d,J＝13.26Hz,1H),3.68-3.63(m,2H),3.34-3.24(m,1H),2.79-2.70(m,1H),1.82-1.79(m,3H),1.52-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC22H23N2O2[M+H]+347.1754,found347.1757.
实施例28
3-(2-(呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3g)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和4-(呋喃-2-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(392mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(326mg，62.62％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),7.88-7.87(m,1H),7.15-7.13(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.45(s,1H),4.39(d,J＝13.47Hz,1H),3.67-3.58(m,2H),3.29-3.20(m,1H),2.77-2.68(m,1H),1.80-1.77(m,3H),1.51-1.38(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC14H17N2O3[M+H]+261.1234,found261.1234.
实施例29
3-(2-(噻吩-2-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3h)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和4-(噻吩-2-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(424mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(385mg，69.66％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.72-7.71(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.47(s,1H),4.40(d,J＝13.41Hz,1H),3.64-3.58(m,2H),3.28-3.21(m,1H),2.77-2.68(m,1H),1.80-1.77(m,3H),1.52-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC14H17N2O2S[M+H]+277.1005,found277.1011.
实施例30
3-(2-(噻唑-2-基)-2氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3i)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和4-(噻唑-2-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(426mg，2mmol)为起始原料，回流1.5h，静置，未产生沉淀，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析，展开剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，乙醇重结晶，得黄色固体(254mg，45.79％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.47(s,1H),8.04-8.02(m,2H),6.88(s,1H),4.38(d,J＝13.44Hz,1H),3.69-3.63(m,2H),3.34-3.26(m,1H),2.79-2.70(m,1H),1.82-1.78(m,3H),1.51-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC13H16N3O2S[M+H]+278.0958,found278.0961.
实施例31
3-(2-(萘-1-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3j)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和2-羟基-4-(萘-1-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(513mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(319mg，49.78％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),8.36-8.31(m,1H),8.02-7.95(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.57-7.52(m,3H),6.31(s,1H),4.36(d,J＝13.23Hz,1H),3.71-3.63(m,2H),3.33-3.29(m,1H),2.75-2.67(m,1H),1.81-1.72(m,3H),1.46-1.22(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC20H21N2O2[M+H]+321.1598,found321.1602.
实施例32
3-(2-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3k)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和2-羟基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-4-氧代-2-烯酸甲酯(420mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(319mg，49.78％)，m.p.183-185℃。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.22(s,1H),7.05(d,J＝3.27Hz,1H),6.40(s,1H),6.29(d,J＝2.64Hz,1H),4.39(d,J＝13.26Hz,1H),3.62-3.56(m,2H),3.26-3.19(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.37(s,3H),1.77(m,3H),1.51-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC15H19N2O3[M+H]+274.1322,found274.1324.
实施例33
3-(2-(苯并呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[1，2-a]吡嗪-4-酮(3l)的合成
按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(ρ＝0.942,242μL，2mmol)和4-(苯并呋喃-2-基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(492mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(342mg，55.10％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.58(d,J＝0.69Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.34(t,J＝7.08Hz,1H),6.64(s,1H),4.40(d,J＝13.32Hz,1H),3.66(t,J＝7.06Hz,2H),3.34-3.26(m,1H)2.79-2.70(m,1H),1.80(m,3H),1.48-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcdforC18H19N2O3[M+H]+310.130,found310.1302。

Claims (6)

1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R代表C1-C6直链烷基、C3-C7环烷基、含有1个双键的C3-C7环烯基、Y取代的含有1-2个选自N、O、S的五元或六元杂环、Y取代的含有1-2个选自N、O、S的苯并杂环、萘基或Z取代的苯基，其中，Y取代基选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基或卤素；Z取代基选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷氨基、酰胺基、羟基、苯基、吗啉基或哌啶基；
其中Ar存在或者不存在，Ar代表
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表正丙基、叔丁基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环己-1-烯-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、1H-吲哚-3-基、喹啉-3-基、5-氯噻吩-2-基、5-甲基呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、苯基、萘-2-基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、[1，1’-二苯]-4-基、4-吗啉基苯基或苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基。
3.权利要求1的化合物制备方法，包括：
其中R定义同权利要求1。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备核因子E2相关因子2激活剂的用途。
6.权利要求5的用途，其中核因子E2相关因子2激活剂是用于治疗炎性相关疾病或预防癌症的药物。
CN201610168511.3A 2016-03-22 2016-03-22 吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途 Pending CN105566323A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610168511.3A CN105566323A (zh) 2016-03-22 2016-03-22 吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610168511.3A CN105566323A (zh) 2016-03-22 2016-03-22 吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105566323A true CN105566323A (zh) 2016-05-11

Family

ID=55877013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610168511.3A Pending CN105566323A (zh) 2016-03-22 2016-03-22 吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105566323A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090163545A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 University Of Rochester Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms
CN104922700A (zh) * 2015-06-18 2015-09-23 卢中秋 Sirt1-Nrf2新抗氧化通路在氧化损伤治疗中应用的实验方法
CN105037354A (zh) * 2011-10-12 2015-11-11 威海秀水药物研发有限公司 一种吡嗪异喹啉衍生物在制备治疗血吸虫药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090163545A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 University Of Rochester Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms
CN105037354A (zh) * 2011-10-12 2015-11-11 威海秀水药物研发有限公司 一种吡嗪异喹啉衍生物在制备治疗血吸虫药物中的应用
CN104922700A (zh) * 2015-06-18 2015-09-23 卢中秋 Sirt1-Nrf2新抗氧化通路在氧化损伤治疗中应用的实验方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEI-YANG XI 等: "3‑Aroylmethylene-2,3,6,7-tetrahydro‑1H‑pyrazino[2,1‑a]isoquinolin-4(11bH)‑ones as Potent Nrf2/ARE Inducers in Human Cancer Cells and AOM-DSS Treated Mice", 《J. MED. CHEM.》 *
YAJING WANG 等: "Synthesis of 3-Aroylmethylene-1,6,7,11b-tetrahydro-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-", 《BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Abbass et al. Design, efficient synthesis, docking studies, and anticancer evaluation of new quinoxalines as potential intercalative Topo II inhibitors and apoptosis inducers
CN103961340B (zh) 一类lsd1抑制剂及其应用
CN105566276B (zh) 作为dpp-4抑制剂的苯并六元环衍生物及其应用
CN104718213A (zh) 5,5-杂芳族抗感染化合物
WO2020180624A1 (en) Novel thyromimetics
CN110590785B (zh) 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用
CN111808078A (zh) 一种抑制ido1活性的来那度胺衍生物及其制备方法和应用
CN109096235B (zh) 2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和用途
DE10109856A1 (de) Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
CN105566323A (zh) 吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途
CN104341307A (zh) 苯乙酸衍生物及其抗肿瘤用途
CN107759588B (zh) 一类苯基-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮衍生物
CN103626705B (zh) 1‑(3‑苯甲酰氨基苄基)‑1h‑吲唑‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法和抗病毒用途
JP5932827B2 (ja) チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用
CN109503518A (zh) 一种取代的双芳香基酰胺化合物及其制备方法和应用
CN108658887A (zh) 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途
CN102617478B (zh) 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用
CN106883224A (zh) 苯并含氮杂环类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106866648A (zh) 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1抑制剂及其用途
CN113563319A (zh) 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物
CN107602523B (zh) 京尼平类似物、制备方法及其应用
CN102382076B (zh) 芳酮和芳酰胺类化合物及其制法和药物用途
CN106608824B (zh) 芳酸酯类化合物及其制备方法和用途
CN104003987A (zh) 他克林-β-咔啉异二连体类多功能胆碱酯酶抑制剂
CN108558843B (zh) 一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160511

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication