CN105541735A - 厄洛替尼的制备工艺 - Google Patents

厄洛替尼的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN105541735A
CN105541735A CN201510916084.8A CN201510916084A CN105541735A CN 105541735 A CN105541735 A CN 105541735A CN 201510916084 A CN201510916084 A CN 201510916084A CN 105541735 A CN105541735 A CN 105541735A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
solvent
compound
hydrochloride
acetonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510916084.8A
Other languages
English (en)
Inventor
M·巴拉泰拉
P·帕兰扎
M·嘉宝迪
G·卡斯塔尔迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cerbios Pharma SA
Original Assignee
Cerbios Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerbios Pharma SA filed Critical Cerbios Pharma SA
Publication of CN105541735A publication Critical patent/CN105541735A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明描述了一种用于制备厄洛替尼的方法，包括：a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应

Description

厄洛替尼的制备工艺
本发明涉及一种合成厄洛替尼和用于其制备的中间体的方法。
厄洛替尼是一种用于癌症疾病治疗、特别是用于肺癌和胰腺癌治疗的药物。厄洛替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，其尤其是通过抑制表皮生长因子受体(EGF受体)而起作用；在癌症中，存在生长因子受体和相关配体的过表达。实际上，存在一些涉及癌症发病机理过程的因子。这些生长因子的刺激导致细胞增殖的提高，由此引发疾病。一旦与配体结合，这些受体发生自磷酸化以便生成细胞内的反应级联，其导致参与细胞增殖的转录因子的活化。厄洛替尼自身结合到模拟ATP结构的受体的细胞内催化部分，但是比其更稳定，它们结合到受体并且抑制受体。因此，该细胞反应的活化是不允许的，所以阻断细胞的扩张。
厄洛替尼是式(I)化合物
化学名N-3-(乙炔基-苯基)-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，在WO96/30347中被描述，以及以商品名特罗凯在市场销售。
WO96/30347描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线1中：
EP1044969描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线2中：
US7,960,545描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线3中：
EP2433934描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线4中：
所有这些方法均预见用于制备关键中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的众多步骤，然后该中间体与3-乙炔苯胺或其衍生物进行反应。
WO2007/138612和WO2007/138613描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线5中：
在WO07/138612和WO07/138613中所描述的方法具有以下优势：其减少步骤数，避免中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的形成和分离，但是它们必须需更经由与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的反应所获得的中间体的形成和分离。
我们已经发现通过较简单和较廉价的方法进一步减少合成步骤数、昂贵试剂的使用和中间体的分离而获得厄洛替尼是可能的。
因此本发明的目的是用于合成厄洛替尼的方法，其包括：
a)将式(II)化合物
与式(III)化合物反应
b)随后在合适溶剂中用盐酸源处理以获得盐酸厄洛替尼。
式(II)和式(III)化合物都是已知的和可商业获得的或根据文献(例如WO2007/138612)所述方法制备的。
本发明目的方法中的式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应优选在在非质孔极性溶剂中、在三氟乙酸和乙酸甲脒的存在下进行，所述非质子极性溶剂选自乙腈、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰按和四氢呋喃，优选乙腈。
式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应代表本发明目的方法中最主要的特征特性，因为它允许进行一步法形成喹唑啉环及其用3-乙炔苯胺的官能化，而不需要分离任意中间产物并且直接获得厄洛替尼。
尤其是，乙酸甲脒的应用使本发明的方法区别于所有已知的方法，还尤其是与在WO07/138612和在WO07/138613中所描述的方法相区别，其预见了不同的中间体和反应机制。
在本发明目的方法的随后步骤中，进行用盐酸源的处理以获得盐酸厄洛替尼。
优选，盐酸源可以是盐酸溶液或胺盐酸盐，该胺盐酸盐优选选自苯甲胺盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐。浓盐酸的水溶液是更优选使用的。
用盐酸源的处理是在合适的溶剂中进行的，该溶剂优选选自异丙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯和四氢呋喃。异丙醇和乙酸乙酯是最优选的溶剂。
在本发明目的方法的一个优选实施方案中，在乙腈中、在乙酸甲脒和三氟乙酸的存在下，在温热的条件下，进行式(II)和式(III)化合物之间的反应，以及随后在室温或略低的温度下，在作为溶剂的乙酸乙酯中实施用浓盐酸的处理。因此获得高产率和高纯度的盐酸厄洛替尼。
虽然已经以其特征特性描述了本发明，对本领域技术人员显而易见的等价物和修饰包括在本发明中。
本发明现将通过不限制发明范围的一些实施例而被说明。
本发明中使用的术语，除非另有说明，被理解为本领域中已知的它们的常规含义。如在本文说明书中使用的，对于某些术语的其它更具体的定义是在本文之后所强调的，以及在整个说明书和权利要求中被经常使用的，除非不同的定义明确提供了更广泛的意义。
实施例1
在反应烧瓶中，装入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-苯甲腈(37.01g，0.139mol)和乙腈(185ml)；加入3-乙炔基苯胺盐酸盐(30.00g，0.195mol)、三氟乙酸(17.43g，0.152mol)和乙酸甲脒(15.19g，0.145mol)到所产生的混合物中。将该反应混合物调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25℃，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮(430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯(450ml)中，并加入37％的盐酸溶液(14.38g，0.145mol)，在15℃温度下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45℃烘箱中干燥以获得36.02g盐酸厄洛替尼。
实施例2
在反应烧瓶中，装入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-苯甲腈(37.01g，0.139mol)和乙腈(185ml)；加入3-乙炔基苯胺盐酸盐(30.00g，0.195mol)、三氟乙酸(17.43g，0.152mol)和乙酸甲脒(15.19g，0.145mol)到所产生的混合物中。将该反应混合物调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25℃，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮(430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯(450ml)中，并加入苯甲胺盐酸盐(20.82g，0.145mol)，在15℃温度下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45℃烘箱中干燥以获得34.31g盐酸厄洛替尼。
实施例3
在反应烧瓶中，装入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-苯甲腈(37.01g，0.139mol)和乙腈(185ml)；加入3-乙炔基苯胺盐酸盐(30.00g，0.195mol)、三氟乙酸(17.43g，0.152mol)和乙酸甲脒(15.19g，0.145mol)到所产生的混合物中。将该反应混合物调温至溶剂的回流温度，并且在该条件下维持约15小时。在反应结束时，将温度调至约25℃，通过真空蒸馏除去溶剂，并加入甲基乙基酮(430ml)。用饱和的碳酸氢钠溶液(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤有机相。将所收集的有机相通过真空蒸馏浓缩至残余物。
将所产生的粗产物悬浮在乙酸乙酯(450ml)中，并加入三甲胺盐酸盐，在15℃温度下维持约30分钟。将所产生的固体过滤，洗涤并在真空下在45℃烘箱中干燥以获得35.01g盐酸厄洛替尼。

Claims (10)

1.用于合成厄洛替尼的方法，其包括：
a)将式(II)化合物
与式(III)化合物反应
b)随后在合适溶剂中用盐酸源处理以获得盐酸厄洛替尼。
2.根据权利要求1的方法，其中在非质子极性溶剂中，在三氟乙酸和乙酸甲脒存在下，进行式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应。
3.根据权利要求2的方法，其中所述非质子极性溶剂选自乙腈、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和四氢呋喃。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶剂是是乙腈。
5.根据权利要求1的方法，其中所述盐酸源是盐酸溶液或胺盐酸盐。
6.根据权利要求5的方法，其中所述胺盐酸盐选自苯甲胺盐酸盐、三甲胺盐酸盐和三乙胺盐酸盐。
7.根据权利要求5的方法，其中所述盐酸源是浓盐酸的水溶液。
8.根据权利要求1的方法，其中用盐酸源的处理是在溶剂中进行的，所述溶剂选自异丙醇、甲醇、丁醇、乙酸乙酯和四氢呋喃。
9.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂选自异丙醇和乙酸乙酯。
10.根据权利要求1的方法，其中在乙腈中、在乙酸甲脒和三氟乙酸的存在下，在温热的条件下，进行式(II)和式(III)化合物之间的反应，并且随后在室温或略低的温度下，在作为溶剂的乙酸乙酯中实施用浓盐酸的处理。
CN201510916084.8A 2014-10-28 2015-10-28 厄洛替尼的制备工艺 Pending CN105541735A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2014A001845 2014-10-28
ITMI20141845 2014-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105541735A true CN105541735A (zh) 2016-05-04

Family

ID=51951924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510916084.8A Pending CN105541735A (zh) 2014-10-28 2015-10-28 厄洛替尼的制备工艺

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9428468B2 (zh)
EP (1) EP3015460B1 (zh)
JP (1) JP2016104717A (zh)
CN (1) CN105541735A (zh)
AU (1) AU2015238837A1 (zh)
BR (1) BR102015027236A2 (zh)
CA (1) CA2908441A1 (zh)
IL (1) IL241974A0 (zh)
RU (1) RU2015145487A (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020165672A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Shivalik Rasayan Limited Process for preparation of highly pure fingolimod hydrochloride

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030347A1 (en) 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
RS49836B (sr) 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
EP2433934B1 (en) 2005-10-04 2013-07-03 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Process of producing dioxane glycol
WO2007060691A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of erlotinib
WO2007138612A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2007138613A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
US8440823B2 (en) * 2009-03-26 2013-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015238837A1 (en) 2016-05-12
BR102015027236A2 (pt) 2017-07-11
US9428468B2 (en) 2016-08-30
IL241974A0 (en) 2016-02-01
EP3015460A1 (en) 2016-05-04
EP3015460B1 (en) 2017-05-17
CA2908441A1 (en) 2016-04-28
JP2016104717A (ja) 2016-06-09
RU2015145487A (ru) 2017-04-26
US20160115137A1 (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI739825B (zh) 一種製備酪胺酸激酶抑制劑及其衍生物的方法
HU227454B1 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
CN102282134A (zh) 喹啉衍生物制备方法
WO2016082605A1 (zh) 帕博西尼的制备方法
US20120245351A1 (en) Process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
CN102503842B (zh) 一种姜黄素衍生物及其制备方法和用途
JP2010522157A (ja) 潜在的制癌剤としての新規アントラニル酸誘導体及びその調製方法
CN104945332B (zh) 埃罗替尼的制备方法
JP2017505319A (ja) Ｅｇｆｒ−ｔ７９０ｍキナーゼ阻害剤として置換されたピリミジニウム類化合物
KR102671396B1 (ko) 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법
CN105669567A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN105541735A (zh) 厄洛替尼的制备工艺
CN104876865A (zh) 一种博舒替尼的制备工艺
JP6594333B2 (ja) Ｈｘ塩の形態の（ｅ）−４−ｎ，ｎ−ジアルキルアミノクロトン酸の製造方法、およびｅｇｆｒチロシンキナーゼ阻害剤の合成のためのその使用
CN104860866A (zh) 5-(取代碳酰氨基)-1h-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制备方法和应用
CN107814791B (zh) 一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物及其制备方法和应用
JP5357559B2 (ja) ジメトキシナフタレン骨格を有する化合物及びその製造方法
CN103265559B (zh) 取代三环苯醌类化合物及其制备方法与应用
JP6618601B2 (ja) アラントラクトン／イソアラントラクトンスピロアリールイソオキサゾリン化合物およびその使用方法
JPWO2007023822A1 (ja) １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法
CN105949196A (zh) 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法
DE102008009609A1 (de) Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
Pospieszny et al. A practical synthesis of new S, N-disubstituted derivatives of 5-(4-methylpiperidino) methyl-2-thiouracil
KR100670171B1 (ko) 신규 퓨로[２,３-ｄ]피리미딘계 Ａｋｔ1 키나아제 저해제,그 제조 중간체 및 이들의 제조 방법
Xu et al. Improved synthesis of functionalized 5, 6-dihydro-pyrimido [4, 5-b][1, 4] oxazepines

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160504

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication