CN105669567A - 一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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薛楠楠
宗豪强
王东升
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Abstract

本发明一种酪氨酸激酶抑制剂，结构如下所示：其中，R1为卤素取代基，R2为C1-C6烷氧基、C1-C10碳酸酯基取代基、C1-C6亚氨基取代基、或R3为甲基、乙基、或者-(CH2)2OCH3。以2-卤素-4硝基苯酚或2-卤素-4-硝基苯胺为起始原料，通过两种方法合成此类酪氨酸激酶抑制剂。本发明以酪氨酸激酶表皮生长因子上的受体(ErbB-1)和ErbB-2(HER-2)为靶标，通过抑制酪氨酸激酶活性起到对肿瘤的抑制效果。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂，具体来说是一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
改革开放三十年来，我们国家的癌症总发病数呈现出了一个较快的上升趋势，主要体现在癌症种类的增加上面，这些都是人们不健康的生活方式造成的，比如抽烟等造成的肺癌、饮酒等造成的肝癌等等。癌症的严峻形势迫使人们投入更多的人力物力在肿瘤治疗上。
研究发现多种疾病的产生和出现与蛋白酪氨酸激酶有关，肿瘤发生发展与这种激酶关系十分紧密，并且科学家发现激酶抑制剂高效低毒，因此越来越多的科研工作者开始研发以蛋白激酶为药物靶点的激酶抑制剂类药物。根据统计结果，市场上已经有售的这类激酶类药物有80％以上与本发明的化合物具有相同作用位点的。与传统的肿瘤治疗药物相比前面提到的这些药物在治疗效果以及对人体伤害程度是不言而喻的，部分激酶抑制剂已成为治疗肿瘤的首选药品。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途，所述的这种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途要解决现有技术中的药物治疗肿瘤的效果不佳的技术问题。
本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂，其结构式如下所示：
其中，R1为卤素取代基或R2为C1-C6烷氧基、C1-C10碳酸酯基取代基、C1-C6亚氨基取代基、或R3为甲基、乙基、或者-(CH2)2OCH3。
进一步的，上述的通式(Ⅰ)化合物，选自下列化合物之一，但不局限于下列化合物：
本发明还提供了上述的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
将2-卤素-4硝基苯酚和氢氧化钾加入到一个反应容器中，所述的2-卤素-4硝基苯酚和氢氧化钾的摩尔比为1:1～1.5，然后加入超过溶解量的水和甲苯的混合溶液，在所述的混合溶液中，所述的水和甲苯的体积比为1：2～5；加热到100～130℃，分水器分水，抽滤，得砖红色固体2-卤素-4硝基苯酚钾盐，烘干后称重；
2)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
称取2-卤素-4硝基苯酚钾盐、溴代物R2-Br和碳酸钾，R2是C1-C6烷氧基、C1-C10碳酸酯基取代基、或所述的2-卤素-4硝基苯酚钾盐、溴代物R2-Br和碳酸钾的摩尔比为1:1～1.5:4～6，在乙腈中加热回流反应2～6h，得带有醚类结构的硝基化物；
3)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
将步骤2所制备硝基化合物和铁粉、氯化铵固体溶解在水和甲醇混合溶剂中，所述的水和甲醇的体积比为1：1～3，加热到70～90℃回流，所述的硝基化合物和铁粉、氯化铵固体的摩尔比为1：8～12：8～12，机械搅拌反应，反应完成后，抽滤得到的固体用第一有机溶剂洗涤，抽滤得到的母液用第一有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥有机层，蒸干溶剂，硅胶柱层析得芳胺化合物；
4)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示：
将步骤3)获得的化合物和溶解在异丙醇中，R3为甲基、乙基、或者-(CH2)2OCH3，加入反应器，加热回流反应3-4小时，步骤3)获得的化合物和的摩尔比为1:1～1.5，反应完成后用旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析得到产品酪氨酸激酶抑制剂。
进一步的，所述的第一有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明还提供了另外的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)一个制备下述结构式的步骤，所述的结构式如下所示：
将2-卤素-4-硝基苯胺、R2-Br碳酸钾溶解在乙腈中，R2为C1-C6亚氨基取代基、或加热回流过夜，所述的2-卤素-4-硝基苯胺、R2-Br和碳酸钾的摩尔比为1：1～2：4～6；中间再补加两次碳酸钾，每一次碳酸钾和2-氟-4-硝基苯胺的摩尔比为1～2：1，硅胶柱层析得到黄色的带有胺结构的硝基化物；
2)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
将步骤1)得到的带有胺结构的硝基化物和铁粉、氯化铵固体溶解在水和甲醇混合溶剂中，水和甲醇的体积比为1：1～3，步骤1)得到的带有胺结构的硝基化物和铁粉、氯化铵固体的摩尔比为1:8～12：8～12；加热到70～90℃回流，机械搅拌反应，反应完成后，抽滤得到的固体用第二有机溶剂洗涤，抽滤得到母液第二有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到产物；
3)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
将和步骤2)获得的化合物溶解在异丙醇加热回流反应3-4小时，R3为甲基、乙基、或者-(CH2)2OCH3，和步骤2)获得的化合物的摩尔比为1:1～2；反应完成后用旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析得产品酪氨酸激酶抑制剂。
进一步的，所述的第二有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明还提供了上述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
表皮生长因子的活化需要两个单分子的配体同以某种特殊的形式形成二聚体。当配体与相应受体以特殊的结合方式结合在一起，这种结合会使配体无法和其他受体结合，从而阻断肿瘤细胞的形成。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明首次在4-氨基喹唑啉类化合物的4’位上引入组蛋白去乙酰化酶抑制剂的异羟肟酸片段，还将4’位上的醚类结构换成胺类结构，也在此位点连接带有酯基、直链烷烃的化合物。该类化合物以酪氨酸激酶表皮生长因子上的受体(ErbB-1)和ErbB-2(HER-2)为靶标，通过抑制酪氨酸激酶活性起到对肿瘤的抑制效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，下列实施例仅是用于说明，而不是限制本发明。本领域技术人员根据本发明所作出各种变化均应属于本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例13-氯-4-丁氧基苯胺的合成
苯酚钾盐(0.600g，2.84mmol)和溴代正丁烷(0.501g,3.70mmol)、碳酸钾(1.96g,14.2mmol)、15ml乙腈加入三口烧瓶加热回流，反应完成后，经一系列后处理得到黄色2-氯-4-丁氧基硝基苯0.540g，收率为95.4％。将反应得到的产品(0.54,2.36mmol)、铁粉(1.32g,23.6mmol)、氯化铵固体(1.62g,23.6mmol)加入15ml水和甲醇混合溶剂加入三口烧瓶加热回流，反应完成后，经一系列后处理得到灰色产物3-氯-4-丁氧基苯胺0.420g，收率93.0％。
实施例28-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙酯的合成
苯酚钾盐(0.200g，0.948mmol)和8-溴辛酸乙酯(0.308g，1.23mmol)、碳酸钾(0.601g，4.34mmol)、10ml乙腈加入三口烧瓶加热回流，反应完成后，经一系列后处理得到黄色8-(2-氯-4-硝基苯基氨基)辛酸乙酯0.28g，收率90.6％。将反应得到的产品(0.28g,0.816mmol)和铁粉(0.457g,8.16mmol)、氯化铵固体(0.436g,8.16mmol)加入24ml水和甲醇混合溶剂加入三口烧瓶加热回流，反应完成后，经一系列后处理得到灰色产物8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙酯0.260g，收率93.5％。
实施例32-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙酸乙酯的合成
苯酚钾盐(0.400g,1.90mmol)和溴乙酸乙酯(0.566g，2.46mmol)、碳酸钾(1.21g，8.68mmol)、15ml乙腈加入三口烧瓶中加热回流反应，反应完成后，经一系列后处理得到黄色2-(2-氯-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯0.46g，收率为93.9％。将反应得到的产品(0.46g,1.78mmol)和铁粉(0.991g,17.8mmol)、氯化铵固体(0.952g,17.8mmol)、27ml水和甲醇混合溶剂加热回流，反应完成后，经后处理得到灰色产物2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙酸乙酯0.400g，收率92.2％。
实施例4N-丁基-2-氟-4-苯胺的合成
将2-氯-4-硝基苯胺(0.302g，1.92mmol)、溴代正丁烷(0.392g，0.288mmol)、碳酸钾(1.2g，8.68mmol)，在10ml乙腈中80摄氏度下回流过夜，中间补加碳酸钾(0.401g，2.92mmol)，经后处理得到黄色固体N-丁基-2-氟-4-硝基苯0.3g，收率为73.9％。将上述反应得到的产品(0.304g,1.42mmol)、铁粉(0.794,14.2mmol)、氯化铵固体(0.760g,14.2mmol)、15ml水和甲醇混合溶剂中加热回流1h，反应完成后，经后处理得到灰色产物N-丁基-2-氟-4-苯胺0.230g，收率89.1％。
实施例58-(4-氨基-2-氟-苯氨基)辛酸乙酯的合成
将2-氟-4-硝基苯胺(0.400g，2.56mmol)、8-溴辛酸乙酯(0.523g，0.385mmol)、碳酸钾(1.60g，2.32mmol)、15ml乙腈加入三口烧瓶回流过夜，中间补加碳酸钾(0.271g,1.95mmol)，反应完成后，经后处理得到黄色固体8-(2-氟-4-硝基苯基氨基)辛酸乙酯0.384g，收率为70.1％。将上述反应得到的产品(0.384,1.18mmol)、铁粉(0.660g,11.8mmol)、氯化铵固体(0.631g,11.8mmol)加入15ml水和甲醇混合溶剂加入三口烧瓶中加热回流反应1h，经后处理得到灰色产物8-(4-氨基-2-氟-苯氨基)辛酸乙酯0.117g，收率90.5％。
实施例6N-(4-丁氧基-3-氯苯基)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉的合成
将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.151g，0.67mmol)、实施例1获得的化合物3-氯-4-丁氧基苯胺(0.202g，1.005mmol)、异丙醇15ml加热回流反应。反应完成后经一系列后处理得到化合物N-(4-丁氧基-3-氯苯基)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉黄色固体产品0.202g，收率79％。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.21(s,1H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),3.97(d,J＝12.3Hz,6H),1.77–1.73(m,2H),1.52–1.48(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:388.14.
实施例7N-(4-丁氧基-3-氯苯基)-6,7-二(甲氧基乙氧基)-4-胺喹唑啉的合成
将4-氯-6，7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉(0.151g，0.481mmol)、实施例1获得的化合物3-氯-4-丁氧基苯胺(0.144g，0.722mmol)、异丙醇15ml加入到三口瓶中加热回流反应。反应完成后经一系列后处理得到N-(4-丁氧基-3-氯苯基)-6,7-二(甲氧基乙氧基)-4-胺喹唑啉黄色固体产品0.176g，收率77.1％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.66(s,2H),7.43(s,2H),7.13(s,1H),6.86(s,1H),5.23(s,3H),4.21-4.16(m,4H),3.97(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(s,1H)，3.76(s,4H),3.39(s,6H),2.59(s,2H),1.75(d,J＝6.3Hz,2H),1.47(d,J＝7.4Hz,3H),0.92(s,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:475.19.
实施例8N-(3-氯-4-(辛酸乙酯)烷氧基)-6，7-二甲氧基-4-胺喹唑啉的合成
将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.151g，0.67mmol)、实施例2获得的8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙酯(0.315g，1.0046mmol)、异丙醇15ml加入三口烧瓶中加热回流反应。反应完成后经一系列后处理得到化合物N-(3-氯-4-(辛酸乙酯)烷氧基)-6，7-二甲氧基-4-胺喹唑啉黄色产品0.269g，收率83.0％。
实施例9N-(3-氯-4-(辛酸乙酯)烷氧基)-6,7-二(甲氧基乙氧基)-4-胺喹唑啉的合成
将4-氯-6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉(0.150g，0.481mmol)、实施例2获得的8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙酯(0.226g，0.722mmol)、15ml异丙醇加入三口烧瓶中加热回流。反应完成后经一系列后处理得到产品N-(3-氯-4-(辛酸乙酯)烷氧基)-6,7-二(甲氧基乙氧基)-4-胺喹唑啉黄色固体产品0.230g，收率81.0％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(s,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz，1H),4.32–4.28(m,4H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(dd,J＝9.5,5.6Hz,4H)，3.50(d，J＝5.1Hz,6H)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H)，1.88-1.84(m，2H),1.69-1.64(m，2H),1.55-1.50(m,2H),1.40(s,2H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).IMS(ESI):m/z([M+H])+:590.26.
实施例10N-(3-氯-4-(乙酸乙酯)烷氧基)-6，7-二(甲氧基乙氧基)-4-胺喹唑啉的合成
将4-氯-6，7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉(0.151g，0.481mmol)、实施例3获得的2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙酸乙酯(0.166g，0.722mmol)、10ml异丙醇加入三口烧瓶中加热回流反应。反应完成后经一系列后处理得到化合物N-(3-氯-4-(乙酸乙酯)烷氧基)-6，7-二(甲氧基乙氧基)-4-胺喹唑啉黄色固体产品0.184g，收率78％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(s,1H),7.71(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,3H),7.13(s,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),4.63(d,J＝9.2Hz,2H),4.21(dd,J＝14.2,7.1Hz,4H),3.75(s,4H),3.39(d,J＝2.2Hz,6H),1.37(d,J＝11.5Hz,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:492.15.
实施例11N-(4-丁氨基-3-氯苯基)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉的合成
将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.15g，0.67mmol)、实施例4获得的N-丁基-2-氟-4-苯胺(0.183g，1.005mmol)、异丙醇15ml加入三口烧瓶中加热回流反应。反应完成后经一系列后处理得到N-(4-丁氨基-3-氯苯基)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉黄色固体产品0.198g，收率80％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.34(d，J＝11.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.91(s，1H)，6.64(t，J＝9.0Hz，1H)，3.95(d，J＝4.9Hz，6H)，3.10(t，J＝7.1Hz，2H)，1.60–1.56(m，4H)，1.40–1.37(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).)MS(ESI):m/z([M+H])+:371.19.
实施例12N-(4-丁氨基-3-氯苯基)-6,7-二(甲氧基乙氧基)-4-胺喹唑啉的合成
将4-氯-6,7-二(甲氧基乙氧基)喹唑啉(0.15g，0.481mmol)、实施例4获得的N-丁基-2-氟-4-苯胺(0.131g，0.722mmol)、异丙醇15ml加入三口烧瓶中加热回流反应。反应完成后经一系列后处理得到化合物N-(4-丁氨基-3-氯苯基)-6,7-二(甲氧基乙氧基)-4-胺喹唑啉的黄色固体产品0.18g，收率81.8％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H)，8.04(s,1H),7.48(d,J＝12.3Hz,1H)，7.25(s,1H),7.23(s,1H),6.72(s,1H),4.30(s,2H),3.85(d,J＝4.5Hz,4H),3.50(d,J＝2.5Hz,4H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H)，2.94(d,J＝36.2Hz,6H),1.67(s,2H),1.50(s,2H),1.00(s,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:459.24.
实施例13N-(3-氟-4-(辛酸乙酯)胺)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉的合成
将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.15g，0.67mmol)、实施例5获得的8-(4-氨基-2-氟-苯氨基)辛酸乙酯(0.298g，1.005mmol)、异丙醇15ml加入三口烧瓶加热回流反应。反应完成后经一系列后处理得到化合物N-(3-氟-4-(辛酸乙酯)胺)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉黄色固体产品0.253g，收率78.0％。
实施例14N-(3-氟-4-(7-异羟肟酸)胺)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉的合成
0℃下，将盐酸羟胺30mmol溶于甲醇和水(V甲醇：V水＝5:3)混合液中配成溶液A加入100ml烧瓶中，磁力搅拌十分钟。NaOH固体30mmol溶于甲醇和水(V甲醇：V水＝4:1)混合液中组成溶液B。将配好的氢氧化钠溶液B滴加入溶液A中，滴加完成后搅拌30分钟。最后抽滤除去白色固体，得到的母液就是含有游离羟胺的溶液。
0℃下，将N-(3-氟-4-(7-异羟肟酸)胺)-6，7-二甲氧基-4-胺喹唑啉(0.151g，0.310mmol)溶于氯甲烷和甲醇组成的混合液(V二氯甲烷：V甲醇＝1:2)中搅拌十分钟，待温度降到0℃下，加入NaOH固体3.1mml，搅拌10分钟，再加入含有游离羟胺的溶液，搅拌半小时后移出低温，置于室温下反应，TCL薄层色谱监测反应，反应完成后蒸干溶剂，硅胶柱层析得化合物N-(3-氟-4-(7-异羟肟酸)胺)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉黄色固体产品0.095g，收率65％。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.68(s,1H)，8.39(s,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝13.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(s,1H)，6.73(t,J＝9.4Hz,1H),5.23(s,1H),3.93(d,J＝9.4Hz,6H),3.08(dd,J＝13.0,6.3Hz,2H),1.94(t,J＝7.4Hz,2H),1.60-1.55(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.24(s,6H)).MS(ESI):m/z([M+H])+:472.24.
实施例15N-(3-氯-4-(辛酸乙酯)烷氧基)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉的合成
0℃下，将盐酸羟胺30mmol溶于甲醇和水(V甲醇：V水＝5:3)混合液中配成溶液A加入100ml烧瓶中，磁力搅拌十分钟。NaOH固体30mmol溶于甲醇和水(V甲醇：V水＝4:1)混合液中组成溶液B。将配好的氢氧化钠溶液B滴加入溶液A中，滴加完成后搅拌30分钟。最后抽滤除去白色固体，得到的母液就是含有游离羟胺的溶液。
0℃下，将N-(3-氟-4-(7-异羟肟酸)胺)-6，7-二甲氧基-4-胺喹唑啉(0.181g,0.359mmol)溶于氯甲烷和甲醇组成的混合液(V二氯甲烷：V甲醇＝1:2)中搅拌十分钟，待温度降到0℃下，加入NaOH固体3.1mml，搅拌10分钟，再加入含有游离羟胺的溶液，搅拌半小时后移出低温，置于室温下反应，TCL薄层色谱监测反应，反应完成后蒸干溶剂，硅胶柱层析得化合物N-(3-氯-4-(辛酸乙酯)烷氧基)-6,7-二甲氧基-4-胺喹唑啉黄色固体产品0.110g，收率63％。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),9.62(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.69(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.19(t,J＝4.5Hz,2H),5.76(s,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(d,J＝12.9Hz,6H),1.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.72(m,2H),1.51(dd,J＝14.7,7.5Hz,2H),1.47–1.42(m,2H),1.37–1.32(m,2H),1.27(dd,J＝12.2,6.5Hz,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:489.19.
实施例16化合物对癌细胞抑制活性试验
实验原理：化合物抑制癌细胞生长具体细节可以经MTT方法来测得。
实验材料：MCF-7(人乳腺癌细胞)，BGC-823(人胃癌细胞)，A549(人肺癌细胞)，DU145(人前列腺癌细胞)，H1975(人非小细胞肺腺癌细)。分别用DMEM+10％FBS培养基培养或者使用1640+10％FBS培养。
实验方法与结果分析：
实验组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的药物(终浓度为10-5～10-10M)
空白对照组：200μlPBS
阴性对照组：190μl细胞悬液+10μl2％DMSO(DMSO终浓度为0.1％)
阳性对照组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的化合物
试验方法：
a).细胞接种于96孔板，接种量为1500个/孔，190μl/孔，37℃5％的CO2培养箱培养过夜；
b).次日每孔加入10μl不同药物，药物终浓度为10-5～10-10M，设三个平行孔；37℃、5％的CO2培养箱孵育72小时；
c).每孔加入20μl5mg/ml的MTT，37℃5％的CO2培养箱孵育4小时；
d).弃上清，每孔加入100μl的DMSO，振荡；
e).570nm读数，计算细胞存活率，根据结果计算GI50(μM)。
实验结果详见表1和表2。
表1化合物1、6、7、10、11的细胞活性
表2化合物2、4、6、8的细胞活性
从以上表1看出，化合物1、6、9和10对MCF-7(人乳腺癌细胞)，BGC-823(人胃癌细胞)，A549(人肺癌细胞)，DU145(人前列腺癌细胞)，H1975(人非小细胞肺腺癌细)有不同效果的抑制活性，其中，化合物9和化合物10对上述肿瘤细胞抑制活性较好。化合物2、4、5、7对HCT116细胞，Hela细胞，MHCC97L人肝癌细胞有不同效果的抑制活性，其中，化合物7抑制活性较好。

Claims (7)

1.一种酪氨酸激酶抑制剂，其结构式如下所示：
其中，R1为卤素取代基，R2为C1-C6烷氧基、C1-C10碳酸酯基取代基、C1-C6亚氨基取代基、R3为甲基、乙基、或者-(CH2)2OCH3。
2.根据权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于：所述的化合物的结构式为：
3.权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
将2-卤素-4硝基苯酚和氢氧化钾加入到一个反应容器中，所述的2-卤素-4硝基苯酚和氢氧化钾的摩尔比为1:1～1.5，然后加入超过溶解量的水和甲苯的混合溶液，在所述的混合溶液中，所述的水和甲苯的体积比为1：2～5；加热到100～130℃，分水器分水，抽滤，得砖红色固体2-卤素-4硝基苯酚钾盐，烘干后称重；
2)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
称取2-卤素-4硝基苯酚钾盐、溴代物R2-Br和碳酸钾，R2是C1-C6烷氧基、C1-C10碳酸酯基取代基、或所述的2-卤素-4硝基苯酚钾盐、溴代物R2-Br和碳酸钾的摩尔比为1:1～1.5:4～6，在乙腈中加热回流反应2～6h，得带有醚类结构的硝基化物；
3)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
将步骤2所制备硝基化合物和铁粉、氯化铵固体溶解在水和甲醇混合溶剂中，所述的水和甲醇的体积比为1：1～3，加热到70～90℃回流，所述的硝基化合物和铁粉、氯化铵固体的摩尔比为1：8～12：8～12，机械搅拌反应，反应完成后，抽滤得到的固体用第一有机溶剂洗涤，抽滤得到的母液用第一有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥有机层，蒸干溶剂，硅胶柱层析得芳胺化合物；
4)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示：
将步骤3)获得的化合物和溶解在异丙醇中，R3为甲基、乙基、或者-(CH2)2OCH3，加入反应器，加热回流反应3-4小时，步骤3)获得的化合物和的摩尔比为1:1～1.5，反应完成后用旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析得到产品酪氨酸激酶抑制剂。
4.根据权利要求3所述的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述的第一有机溶剂为乙酸乙酯。
5.权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)一个制备下述结构式的步骤，所述的结构式如下所示：
将2-卤素-4-硝基苯胺、R2-Br碳酸钾溶解在乙腈中，R2为C1-C6亚氨基取代基、加热回流过夜，所述的2-卤素-4-硝基苯胺、R2-Br和碳酸钾的摩尔比为1：1～2：4～6；中间再补加两次碳酸钾，每一次碳酸钾和2-氟-4-硝基苯胺的摩尔比为1～2：1，硅胶柱层析得到黄色的带有胺结构的硝基化物；
2)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
将步骤1)得到的带有胺结构的硝基化物和铁粉、氯化铵固体溶解在水和甲醇混合溶剂中，水和甲醇的体积比为1：1～3，步骤1)得到的带有胺结构的硝基化物和铁粉、氯化铵固体的摩尔比为1:8～12：8～12；加热到70～90℃回流，机械搅拌反应，反应完成后，抽滤得到的固体用第二有机溶剂洗涤，抽滤得到母液第二有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到产物；
3)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，
将和步骤2)获得的化合物溶解在异丙醇加热回流反应3-4小时，R3为甲基、乙基、或者-(CH2)2OCH3，和步骤2)获得的化合物的摩尔比为1:1～2；反应完成后用旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析得产品酪氨酸激酶抑制剂。
6.根据权利要求5所述的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述的第二有机溶剂为乙酸乙酯。
7.权利要求1或者权利要求2所述的一种酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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