CN105535275A - 一种黄连上清片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种黄连上清片及其制备方法。该黄连上清片由黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、防风、荆芥穗、白芷、黄芩、菊花、薄荷、大黄、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花、甘草及辅料交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠组成。本发明黄连上清片的制备方法为将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别超微粉碎，另将荆芥穗、菊花和余下1/2的大黄分别用复合酶进行提取，其余原料药进行超临界萃取。本发明优点在于，改进后的工艺有效成分提取更完全、含量更高、药物溶出速度快、生物利用度高及稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药领域的药用制剂，特别是涉及一种黄连上清片及其制备方法。
背景技术
黄连上清片为中国药典收载品种。由黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、防风、荆芥穗、白芷、黄芩、菊花、薄荷、大黄、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草制备而成，用于风热上攻、肺胃热盛所致的头晕目眩、暴发火眼、牙齿疼痛、口舌生疮、咽喉肿痛、耳痛耳鸣、大便秘结、小便短赤。
目前黄连上清片制备工艺基本是沿用传统工艺方法，将大黄、白芷、黄连、石膏粉碎成细粉，连翘、荆芥穗、薄荷提取挥发油，其余原料药用乙醇加热回流一起煎煮。由于普通粉碎机为开放式粉碎会存在制粒时粒径大，会造成重金属污染，药物溶出速度慢，生物利用度低等缺点。由于混合提取或煎煮，会促使其单味原料药的有效成份不稳定，且原料药混合煎煮有效成份的提取率也会大大降低，还不可避免的提出大量水溶性杂质。中药防病治病的效果与提取物的量及其中有效成分的含量有直接关系。倘若提取工艺不合理、不科学，势必造成有效成分的破坏和损失，从而影响制剂的质量、疗效。此外，现有黄连上清片的崩解时间较长，特别长期放置后，有超出药典标准的现象，崩解时间过长会严重影响药物的吸收。
随着临床上对药品质量、效果要求的不断提高及制药工艺的不断发展，该工艺已不能满足当前需求，急需一种有效成分提取更完全、含量更高的制剂工艺，以更好地发挥黄连上清片经典组方的药用价值。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种有效成分提取更完全、含量更高、药物溶出速度快、生物利用度高及稳定性好的黄连上清片的制备工艺，从而更好地发挥该传统验方的药用价值。
本发明目的在于提供一种黄连上清片制剂。
本发明的另一目的在于提供一种黄连上清片的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明黄连上清片由如下原料药和辅料组成：
本发明黄连上清片优选如下原料药和辅料组成：
本发明黄连上清片还优选如下原料药和辅料组成：
本发明黄连上清片还优选如下原料药和辅料组成：
本发明黄连上清片还优选如下原料药和辅料组成：
本发明提供一种黄连上清片，该黄连上清片由以下方法制备而成：
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎中至少85-95％的微粉粒径不超过4-8微米；取荆芥穗用4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入5-15重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1.5-4.5小时，过滤，得滤液，药渣再用3-9倍量的水煎煮1-3小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至60-100℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至60-80℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1-3小时，过滤得滤液；药渣再用3-9倍量的水煎煮1-2小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心3-5分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加4-12倍量水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至40-60℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至30-50目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡2-4小时，控制萃取釜中压力为20-30MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为4-8MPa,加温至35-45℃，保持4-6小时，CO2的流量维持在25Kg–35Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
本发明提供一种黄连上清片，该黄连上清片还可由以下方法制备而成：
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-52～-18℃冷冻6-10小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入10-30重量份干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少85-95％的微粉粒径不超过4-8微米；取荆芥穗用4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入5-15重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1.5-4.5小时，过滤，得滤液，药渣再用3-9倍量的水煎煮1-3小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至60-100℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至60-80℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1-3小时，过滤得滤液；药渣再用3-9倍量的水煎煮1-2小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心3-5分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加4-12倍量水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至40-60℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至30-50目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡2-4小时，控制萃取釜中压力为20-30MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为4-8MPa,加温至35-45℃，保持4-6小时，CO2的流量维持在25Kg–35Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
本发明提供一种黄连上清片，该黄连上清片优选以下方法制备而成：
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20重量份干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
本发明黄连上清片的制备方法为：将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-52～-18℃冷冻6-10小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入10-30重量份干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少85-95％的微粉粒径不超过4-8微米；取荆芥穗用4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入5-15重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1.5-4.5小时，过滤，得滤液，药渣再用3-9倍量的水煎煮1-3小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至60-100℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至60-80℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1-3小时，过滤得滤液；药渣再用3-9倍量的水煎煮1-2小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心3-5分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加4-12倍量水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至40-60℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至30-50目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡2-4小时，控制萃取釜中压力为20-30MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为4-8MPa,加温至35-45℃，保持4-6小时，CO2的流量维持在25Kg–35Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
本发明黄连上清片的制备方法优选为：将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20重量份干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
本发明黄连上清片由如下原料药、辅料和制备方法制成：
所述重量份是以g为计算单位；
制备方法为：
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20g干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10g复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可；每片重0.62g。
本发明黄连上清片在制备治疗风热上攻、肺胃热盛所致的头晕目眩、暴发火眼、牙齿疼痛、口舌生疮、咽喉肿痛、耳痛耳鸣、大便秘结、小便短赤的药物中的应用。
本发明黄连上清片的优点在于，将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别超微粉碎，在粉碎前经冷冻预处理，并在超微粉中喷入干冰作为冷却剂，研磨体在极短时间内可以获得有效冷却，使被粉碎的中药材在极短时间内达到超微粉碎的效果并保持极高生物活性。且超微粉碎的微粉粒径小，由于超微粉碎过程物料温度低于-18℃；经超微粉碎后的中药材超微粉，无污染，无铬、镍、镉、钛、铁、铜、锌、铅、砷等重金属粉屑微粒剥落释出。另将荆芥穗、菊花和余下1/2的大黄分别用复合酶进行提取，使得其有效成分提取更完全、含量更高、稳定性更好，该方法对提取物进行了纯化，疗效同传统工艺比较也有了显著提高，还大大降低了生产成本；其余原料药进行超临界萃取，使得其有效成分不被破坏，提取药物的有效成份更完全，药品的溶出度高、药效保留时间长及生物利用度高等。本发明改进后的工艺还添加了适量崩解剂，添加崩解剂后所制成的片剂崩解时间在12分钟左右，加速放置6个月后也在17分钟左右完全崩解。有效避免了崩解过缓对疗效造成的不利影响。
近年来不断有人研究酶在中药提取中的应用，并取得了不错的效果。本发明采纳该先进技术，根据原料药有效成分的性质特点对传统煎煮工艺进行了优化和改进。对于酶种类及用量的选择做了大量实验研究。最终得到上述制备方法及该法制得的片剂。该方法对提取物进行了纯化，在减少了大量杂质的情况下，得到的提取物(浸膏)比传统方法提高显著，且有效成分也较原传统工艺稳定，疗效同传统工艺的比较也有显著提高，还大大降低了生产成本。
不同的原料药，所适用的酶及用量是不尽相同的。酶的用量偏低时酶解的效果差，随着酶的浓度升高，与底物的接触面积增大，酶解反应速率增大，但并非越高越好，当酶达到某一浓度时则会产生抑制作用，酶得不到充分利用，造成浪费。因此，发明人对酶的种类及用量进行了考察，发现效果差异明显。其中以3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶比例组合的复合酶效果最佳，使熟地黄、五味子和白芍的有效成分提取更完全、含量更高、稳定性更好，该方法对提取物进行了纯化，疗效同传统工艺比较也有了显著提高。
以中药提取物为主要组成部分的片剂，由于提取物成分多且复杂自身粘度较高，一般崩解时间都偏长，特别是长期放置后，崩解时间继续延长的趋势明显。因此，本发明添加了交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠后所制成的片剂崩解时间在12分钟左右，加速放置6个月后也在17分钟左右完全崩解。有效避免了崩解过缓对疗效造成的不利影响。
本发明人通过以下试验考察不同工艺步骤及参数对本发明中药片剂的影响。
再次重申：以下试验只是本发明研制过程中众多试验中的举例性试验，并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用那些数据来阐述本发明中药片剂制备方法筛选优化的部分过程及结果。
实验例一：
1、本发明崩解剂的选择
将本发明实施1的工艺步骤(未添加辅料前)，按照表1的崩解剂种类及用量进行筛选。结果表明，磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤维素可明显加快崩解速度，特别是三者以2:1:1比例配合后，崩解时间显著缩短。详见表1。
表1崩解剂的选择结果
2、崩解时限比较
2.1药物选择
供试品1(按照本发明实施例1方法制备)。
供试品2(按照本发明实施例2方法制备)
供试品3(本发明按照实施例3方法制备)
对照品4制备方法：
以上十七味，大黄、白芷、黄连、石膏粉碎成细粉，连翘、荆芥穗、薄荷提取挥发油，药渣加水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液并浓缩成清膏；其余旋覆花等十味用70％乙醇加热回流2小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏，药渣再加水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液并浓缩成清膏；合并三种清膏，浓缩至适量，与大黄等粉末混匀；加入羟丙基甲基纤维素辅料15g，制成颗粒，干燥，喷入连翘等挥发油，混匀，压制成片，包薄膜衣片。每片重0.31g。
2.2崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取供试品1、供试品2、供试品3和对照品4各6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。见表2表2
| 组别 | 加速放置1个月内崩解时限(min) | 加速放置6-12个月崩解时限(min) |
| 供试品1 | 12.1 | 16.3 |
| 供试品2 | 12.3 | 17.1 |
| 供试品3 | 12.5 | 17.2 |
| 对照品4 | 22.1 | 32.8 |
2.3结论
通过上述表2可以得知，本发明供试品1、2和3的加速放置1个月内的崩解时间分别为12.1、12.3和12.5分钟，加速放置6-12个月崩解时间也在16.3、17.1和17.2分钟，而对照品4加速放置1个月内的崩解时间为22.1分钟，加速放置6-12个月崩解时间为32.8分钟，本发明供试品1、2和3的崩解时间与对照品4的崩解时间比较有显著差异。
3、溶出度实验
对本发明供试品1(按照本发明实施例1方法制备)、供试品2(按照本发明实施例2方法制备)、供试品3(本发明按照实施例3方法制备)、对照品4(与实验2对照品4的制备方法相同)进行了溶出度考察，采用FDA推荐的相似因子法评价其溶出度。结果见表3
表3
| 组别 | 30min | 60min | 90min |
| 供试品1 | 93.4％ | 88.1％ | 86.2 |
| 供试品2 | 90.9％ | 87.3％ | 84.1％ |
| 供试品3 | 91.3％ | 87.4％ | 85.7％ |
| 对照品4 | 61.2％ | 50.3％ | 42.8％ |
由于本发明供试品1、2和3的制备方法均采用超微粉碎及超临界萃取，其粒径小于6微米，在30分钟时的溶出度在90％以上，在60分钟时溶出度为87％以上，以90分钟时溶出度为84％以上。而对照品4采用普通粉碎方法，其粒径大，不易溶出，因此在30分钟时的溶出度为61％，在60分钟时溶出度为50％，在90分钟时溶出度为42％。本发明供试品1、2和3的溶出度与对照品4的溶出度比较有显著差异。
4、稳定性实验
分别称取本发明供试品1(按照本发明实施例1方法制备)、供试品2(按照本发明实施例2方法制备)、供试品3(本发明按照实施例3方法制备)、对照品4(与实验2对照品4的制备方法相同)各4g，注入液相色谱仪，分别在0、2、4、12、24个月进行测定，测定结果如下：见表4
表4
由上表可见，本发明供试品1、2和3的稳定性很好，在稳定性考察24个月后，其有效成份的含量基本无变化，而对照品4在稳定性考察24个月后，其有效成份的含量有显著变化，说明本发明性供试品1、2和3的稳定性显著优于对照品4。
5、药效比较
统计200例风热上攻、肺胃热盛所致的头晕目眩、暴发火眼、牙齿疼痛、口舌生疮、咽喉肿痛、耳痛耳鸣、大便秘结、小便短赤患者，年龄在28-65岁，其中100例服用对照组药品(按照实验例一2.1对照品4方法制备)，另100例患者服用本发明组药品(按照本发明实施例1方法制备)，服用方法及疗效如下：见表5
表5
| 组别 | 人数 | 日/次 | 每次服用量 | 服用天数 | 总有效率 |
| 对照组 | 100人 | 2次 | 6片(0.31g/片) | 5 | 83％ |
| 本发明组 | 100人 | 2次 | 3片(0.62g/片) | 5 | 98％ |
结论：对照组在治疗风热上攻、肺胃热盛所致的头晕目眩、暴发火眼、牙齿疼痛、口舌生疮、咽喉肿痛、耳痛耳鸣、大便秘结、小便短赤等100例患者的总有效率为83％，本发明组在治疗风热上攻、肺胃热盛所致的头晕目眩、暴发火眼、牙齿疼痛、口舌生疮、咽喉肿痛、耳痛耳鸣、大便秘结、小便短赤等100例患者的总有效率为98％，本发明组的总有效率与对照组总有效率比较有显著差异。
实验例二、酶种类及用量的筛选实验
1、酶或复合酶与荆芥穗的配比为：酶或复合酶10g，荆芥穗40g；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入酶或复合酶,先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏；
用表6中的9种酶或复合酶按照上述配比及提取方法提取荆芥穗，不同酶种间提取的得率差异明显，其中以木瓜蛋白酶+果胶酶+中性蛋白酶(3:1:1)配合的复合酶效果最为显著，与其他种类的酶进行比较，得率提高有显著差异。详见表6。
表6酶种类的筛选试验结果(荆芥穗)
| 组号 | 酶种类 | 荆芥穗得率g | 荆芥穗得率％ |
| 1 | 纤维素酶 | 6.88 | 17.2％ |
| 2 | 果胶酶 | 8.52 | 21.3％ |
| 3 | 木瓜蛋白酶 | 10.92 | 27.3％ |
| 4 | 中性蛋白酶 | 9.36 | 23.4％ |
| 5 | 纤维素酶+果胶酶(1:1) | 8.36 | 20.9％ |
| 6 | 木瓜蛋白酶+中性蛋白酶(3:1) | 12.2 | 30.5％ |
| 7 | 木瓜蛋白酶+果胶酶+中性蛋白酶(3:1:1) | 22.04 | 55.1％ |
| 8 | 木瓜蛋白酶+果胶酶(3:1) | 13.64 | 34.1％ |
| 9 | 果胶酶+中性蛋白酶(1:1) | 8.76 | 21.9％ |
根据表6酶种类的筛选试验结果显示，组号7木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶(3:1:1)在提取荆芥穗的得率最高，与其他酶比较有显著差异，因此复合酶优选木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶。
2、酶或复合酶与菊花的配比为：酶或复合酶20g，菊花80g；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入酶或复合酶,先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏；
用表7中的9种酶或复合酶按照上述配比及提取方法提取菊花，不同酶种间提取的得率差异明显，其中以木瓜蛋白酶+果胶酶+中性蛋白酶(3:1:1)配合的复合酶效果最为显著，与其他种类的酶进行比较，得率提高有显著差异。详见表7。
表7酶种类的筛选试验结果(菊花)
| 组号 | 酶种类 | 菊花得率g | 菊花得率％ |
| 1 | 纤维素酶 | 13.04 | 16.3％ |
| 2 | 果胶酶 | 17.2 | 21.5％ |
| 3 | 木瓜蛋白酶 | 22.24 | 27.8％ |
| 4 | 中性蛋白酶 | 18.8 | 23.5％ |
| 5 | 纤维素酶+果胶酶(1:1) | 16.56 | 20.7％ |
| 6 | 木瓜蛋白酶+中性蛋白酶(3:1) | 24.48 | 30.6％ |
| 7 | 木瓜蛋白酶+果胶酶+中性蛋白酶(3:1:1) | 45.12 | 56.4％11 --> |
| 8 | 木瓜蛋白酶+果胶酶(3:1) | 27.36 | 34.2％ |
| 9 | 果胶酶+中性蛋白酶(1:1) | 20.64 | 25.8％ |
根据表7酶种类的筛选试验结果显示，组号7木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶(3:1:1)在提取菊花的得率最高，与其他酶比较有显著差异，因此复合酶优选木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶。
3、酶或复合酶与得到大黄的配比为：酶或复合酶20g，大黄80g；将大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入酶或复合酶,先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；
用表8中的9种酶或复合酶按照上述配比及提取方法提取大黄，不同酶种间提取的得率差异明显，其中以木瓜蛋白酶+果胶酶+中性蛋白酶(3:1:1)配合的复合酶效果最为显著，与其他种类的酶进行比较，得率提高有显著差异。详见表8。
表8酶种类的筛选试验结果(大黄)
根据表8酶种类的筛选试验结果显示，组号7木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶(3:1:1)在提取大黄的得率最高，与其他酶比较有显著差异，因此复合酶优选木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶。
4、木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶的比例筛选。见表9
表9木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶的比例筛选试验结果
根据表9木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶的比例筛选试验结果显示，组号5木瓜蛋白酶+果胶酶+中性蛋白酶(3:1:1)的比例在分别提取荆芥穗、菊花和大黄时得到的得率为最高，与其他比例比较有显著差异。因此木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶比例优选3:1:1。
5、复合酶(木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶)的用量进行筛选。见表10-12
表10复合酶用于提取荆芥穗的用量筛选试验结果
表11复合酶用于提取菊花的用量筛选试验结果
| 组号 | 菊花用量 | 复合酶用量 | 菊花得率％ |
| 1 | 80g | 10g | 32.8％ |
| 2 | 80g | 20g | 56.4％ |
| 3 | 80g | 30g | 35.4％ |
表12复合酶用于提取大黄的用量筛选试验结果
| 组号 | 大黄用量 | 复合酶用量 | 大黄得率％ |
| 1 | 80g | 10g | 33.5％ |
| 2 | 80g | 20g | 56.9％13 --> |
| 3 | 80g | 30g | 36.1％ |
根据表10-12试验结果得出，复合酶在用于提取荆芥穗时用量在10g提取的得率最高，复合酶在用于提取菊花时用量在20g提取的得率最高；复合酶在用于提取大黄时用量在20g时提取的得率最高。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20g干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10g复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可；每片重0.62g。每日服用二次，每次3片。
实施例2
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20g干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10g复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可；每片重0.62g。每日服用二次，每次3片。
实施例3
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20g干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10g复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可；每片重0.62g。每日服用二次，每次3片。
实施例4
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-48℃冷冻7小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入25g干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少85％的微粉粒径不超过7微米；取荆芥穗用6倍量的水浸泡40分钟，加入13g复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行50℃20分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮4小时，过滤，得滤液，药渣再用4倍量的水煎煮3小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至70℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花用清水洗净，加10倍量的水浸泡40分钟，加入14g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行30℃40分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1.5小时，过滤得滤液；药渣再用8倍量的水煎煮1.2小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心3分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加6倍量水浸泡40分钟，加入25g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行50℃20分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1.3小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至35目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3.5小时，控制萃取釜中压力为20MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为7MPa,加温至35℃，保持5.5小时，CO2的流量维持在25Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片。每片重0.62g，每日服用二次，每次3片。
实施例5
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-25℃冷冻9小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入15g干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少95％的微粉粒径不超过5微米；取荆芥穗用10倍量的水浸泡20分钟，加入7g复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行25℃40分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤，得滤液，药渣再用8倍量的水煎煮1.5小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至90℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至65℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花用清水洗净，加6倍量的水浸泡40分钟，加入25g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行50℃20分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2.5小时，过滤得滤液；药渣再用4倍量的水煎煮1.8小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心5分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加10倍量水浸泡20分钟，加入15g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行30℃20分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1.3小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至45目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡2.5小时，控制萃取釜中压力为30MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为5MPa,加温至45℃，保持4.5小时，CO2的流量维持在35Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片,每片重0.62g，每日服用二次，每次3片。
实施例6
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10g复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可；每片重0.62g。每日服用二次，每次3片。
Claims (10)
1.一种黄连上清片，其特征在于，该黄连上清片由如下原料药和辅料组成：
2.如权利要求1所述的黄连上清片，其特征在于，该黄连上清片由如下原料药和辅料组成：
3.如权利要求1所述的黄连上清片，其特征在于，该黄连上清片由如下原料药和辅料组成：
或
或
4.如权利要求1-3之一所述的黄连上清片，其特征在于，该黄连上清片由以下方法制备而成：
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎中至少85-95％的微粉粒径不超过4-8微米；取荆芥穗用4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入5-15重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1.5-4.5小时，过滤，得滤液，药渣再用3-9倍量的水煎煮1-3小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至60-100℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至60-80℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1-3小时，过滤得滤液；药渣再用3-9倍量的水煎煮1-2小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心3-5分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加4-12倍量水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至40-60℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至30-50目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡2-4小时，控制萃取釜中压力为20-30MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为4-8MPa,加温至35-45℃，保持4-6小时，CO2的流量维持在25Kg–35Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
5.如权利要求4所述的黄连上清片，其特征在于，该黄连上清片由以下方法制备而成：将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-52～-18℃冷冻6-10小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入10-30重量份干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少85-95％的微粉粒径不超过4-8微米；取荆芥穗用4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入5-15重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1.5-4.5小时，过滤，得滤液，药渣再用3-9倍量的水煎煮1-3小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至60-100℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至60-80℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1-3小时，过滤得滤液；药渣再用3-9倍量的水煎煮1-2小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心3-5分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加4-12倍量水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至40-60℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至30-50目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡2-4小时，控制萃取釜中压力为20-30MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为4-8MPa,加温至35-45℃，保持4-6小时，CO2的流量维持在25Kg–35Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
6.如权利要求5所述的黄连上清片，其特征在于，该黄连上清片由以下方法制备而成：
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20重量份干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
7.如权利要求1或2所述的黄连上清片，其特征在于，所述重量份的单位为g，该黄连上清片由如下原料药、辅料和制备方法制成：
原料药和辅料组成为：
制备方法为：
将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20g干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10g复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20g的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可；每片重0.62g。
8.如权利要求1-3之一所述的黄连上清片的制备方法，其特征在于，该制备方法为：将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-52～-18℃冷冻6-10小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入10-30重量份干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少85-95％的微粉粒径不超过4-8微米；取荆芥穗用4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入5-15重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1.5-4.5小时，过滤，得滤液，药渣再用3-9倍量的水煎煮1-3小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至60-100℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至60-80℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加4-12倍量的水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮1-3小时，过滤得滤液；药渣再用3-9倍量的水煎煮1-2小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心3-5分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加4-12倍量水浸泡15-45分钟，加入10-30重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行20-60℃15-45分钟的酶解，然后煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至40-60℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至30-50目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡2-4小时，控制萃取釜中压力为20-30MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为4-8MPa,加温至35-45℃，保持4-6小时，CO2的流量维持在25Kg–35Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
9.如权利要求8所述的黄连上清片的制备方法，其特征在于，该制备方法为：将黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和1/2量的大黄分别在-35℃冷冻8小时后用超微粉碎机进行超微粉碎得超微细粉；在超微粉碎过程中喷入20重量份干冰作为冷却剂；在超微粉碎中至少90％的微粉粒径不超过6微米；取荆芥穗用8倍量的水浸泡30分钟，加入10重量份复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮3小时，过滤，得滤液，药渣再用6倍量的水煎煮2小时，过滤得滤液，合并两次滤液，滤过，滤液浓缩至80℃测相对密度为1.15-1.18,加乙醇使含醇量达65％,静置,取上清液回收乙醇,并浓缩至70℃测相对密度为1.25-1.30的浸膏A；将菊花加8倍量的水浸泡30分钟，加入20重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后进行煎煮，第一次煎煮2小时，过滤得滤液；药渣再用6倍量的水煎煮1.5小时，过滤，得滤液，合并两次滤液，过滤，滤液离心分离，3000rpm离心，离心4分钟，分离上清液，水浴蒸干浓缩至1.25-1.30的浸膏B；将余下1/2量的大黄加8倍量水浸泡30分钟，加入20重量份的复合酶,所述复合酶为3:1:1的木瓜蛋白酶、果胶酶和中性蛋白酶，先进行40℃30分钟的酶解，然后煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至50℃测相对密度为1.35～1.40的浸膏C；将余下防风、薄荷、黄柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花和甘草超微粉碎至40目，将超微粉放在CO2萃取釜中浸泡3小时，控制萃取釜中压力为25MPa；将浸泡后的超微粉在分离釜中进行分离，控制分离釜中分离压力值为6MPa,加温至40℃，保持5小时，CO2的流量维持在30Kg/h；分离后的提取物进行干燥即得提取物D；将浸膏A、浸膏B、浸膏C和超临界萃取提取物D用高速搅拌机进行搅拌均匀，再加入黄连、栀子、连翘、炒蔓荆子、白芷、黄芩和大黄超微细粉搅拌均匀，最后再加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠混合搅拌均匀，制成颗粒，压制成片，包薄膜衣片即可。
10.如权利要求1-7之一所述的黄连上清片在制备治疗风热上攻、肺胃热盛所致的头晕目眩、暴发火眼、牙齿疼痛、口舌生疮、咽喉肿痛、耳痛耳鸣、大便秘结、小便短赤的药物中的应用。
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| CN201511020334.6A CN105535275A (zh) | 2015-12-30 | 2015-12-30 | 一种黄连上清片及其制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107519325A (zh) * | 2017-09-07 | 2017-12-29 | 成都兴倍加生物科技有限责任公司 | 一种治疗风热上攻、肺胃热盛所致牙齿疼痛的中药组合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1709364A (zh) * | 2005-06-24 | 2005-12-21 | 王衡新 | 散风清热泻火止痛的中药制剂及其制备方法 |
| CN101229335A (zh) * | 2008-02-22 | 2008-07-30 | 西北农林科技大学 | 酶法制备黑刺菝葜总皂苷提取物的方法 |
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2015
- 2015-12-30 CN CN201511020334.6A patent/CN105535275A/zh active Pending
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