CN105535007A - 淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途 - Google Patents

淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105535007A
CN105535007A CN201610081490.1A CN201610081490A CN105535007A CN 105535007 A CN105535007 A CN 105535007A CN 201610081490 A CN201610081490 A CN 201610081490A CN 105535007 A CN105535007 A CN 105535007A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
disorder
mental disorder
days
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610081490.1A
Other languages
English (en)
Inventor
李林
张兰
陈溪
谷洪顺
尹琳琳
张如意
杨翠翠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xuanwu Hospital
Original Assignee
Xuanwu Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xuanwu Hospital filed Critical Xuanwu Hospital
Priority to CN201610081490.1A priority Critical patent/CN105535007A/zh
Publication of CN105535007A publication Critical patent/CN105535007A/zh
Priority to PCT/CN2017/072044 priority patent/WO2017133518A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/29—Berberidaceae (Barberry family), e.g. barberry, cohosh or mayapple
    • A61K36/296—Epimedium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
    • A61K2236/333—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using mixed solvents, e.g. 70% EtOH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/39—Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
    • A61K2236/51—Concentration or drying of the extract, e.g. Lyophilisation, freeze-drying or spray-drying
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
    • A61K2236/53—Liquid-solid separation, e.g. centrifugation, sedimentation or crystallization
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
    • A61K2236/55—Liquid-liquid separation; Phase separation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及淫羊藿苷及其衍生物的用途。具体地，本发明涉及淫羊藿苷及淫羊藿苷衍生物、其药学上可接受的盐、包含所述淫羊藿苷或淫羊藿苷衍生物的淫羊藿黄酮、以及包含所述淫羊藿苷或淫羊藿苷衍生物的淫羊藿提取物，在制备用于预防和/或治疗精神障碍的药物中的用途。

Description

淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及淫羊藿苷及其衍生物的用途。具体地，本发明涉及淫羊藿苷及淫羊藿苷衍生物、其药学上可接受的盐、包含所述淫羊藿苷或淫羊藿苷衍生物的淫羊藿黄酮、以及包含所述淫羊藿苷或淫羊藿苷衍生物的淫羊藿提取物，在制备用于预防和/或治疗精神障碍的药物中的用途。
背景技术
随着全球疾病谱和疾病负担的变化，精神障碍和精神卫生问题已成为21世纪人类所面临的主要健康问题之一。精神障碍是指在各种生物学、心理学及环境因素的影响下，大脑的结构和功能发生紊乱，导致认知、情感、意志和行为等精神活动的异常。精神障碍包括精神分裂症、偏执性精神障碍、精神活性物质所致精神和行为障碍、心境障碍、神经症性障碍、应激相关障碍、躯体形式障碍、人格障碍等。我国目前精神病性障碍患者约有1600万人，识别率、治疗率较低，这是我国的精神卫生事业的巨大挑战之一。
谷氨酸是皮质神经元重要的神经递质，由于它可以兴奋和启动所有的中枢神经系统神经元，被认为是大脑的“总开关(masterswitch)”。有研究提示，精神分裂症和其他精神障碍涉及谷氨酸能传递异常；中枢谷氨酸功能不足可能是精神分裂症等精神障碍的致病原因之一。已发现与正常人群比，精神分裂症患者的大脑某些区域内，谷氨酸受体亚型的结合力有显著变化。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂，如苯环己哌啶(PCP)，可在受试者身上引起幻觉和妄想，同时也会导致情感淡漠和退缩等症状。作用于NMDA受体甘氨酸位点的药物被认为是治疗阴性症状及认知功能损害的有希望的新型药物。
淫羊藿(Epimedium)为多年生草本小檗科植物，是我国的传统补肾中药。淫羊藿苷(icariin)为淫羊藿的主要有效成分之一。
本申请的发明人通过研究发现，淫羊藿苷在精神障碍动物模型上，能够降低其亢奋和躁狂症状，改善焦虑症状，可用于预防或治疗精神障碍，因而完成了本发明。
发明内容
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中使用的，术语“淫羊藿苷”为淫羊藿的主要有效成分，其系统命名为：3-((6-脱氧吡喃甘露糖基)氧基)-7-(吡喃葡糖基氧基)-5-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-8-(3-甲基-2-丁烯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，分子式为C33H40O15，分子量为676.65，结构式如Ia所示。
如本文中使用的，术语“淫羊藿苷衍生物”具有如Ib所示的结构，其中，R选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-6烷基和-C(O)-C1-4烷基。
如本文中使用的，术语“C1-6烷基”是指直链或支链的包含1-6个碳原子的烷基，包括但不限于C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-3烷基、C2-4烷基、C2-5烷基、C2-6烷基、C3-4烷基、C3-5烷基、C3-6烷基、C4-5烷基、C4-6烷基和C5-6烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。本发明所述的“C1-2烷基”、“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-5烷基”、“C2-3烷基”、“C2-4烷基”、“C2-5烷基”、“C2-6烷基”、“C3-4烷基”、“C3-5烷基”、“C3-6烷基”、“C4-5烷基”、“C4-6烷基”和“C5-6烷基”分别指C1-6烷基中的含有1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、2-3个、2-4、2-5个、2-6个、3-4个、3-5个、3-6个、4-5个、4-6个和5-6个碳原子的具体实例。
如本文中使用的，术语“-C(O)-C1-4烷基”是指C1-4烷基通过羰基与其他结构相连接的基团，包括但不限于-C(O)-C1-2烷基、-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-C2-3烷基、-C(O)-C2-4烷基和-C(O)-C3-4烷基，所述“C1-2烷基”、“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C2-3烷基”、“C2-4烷基”和“C3-4烷基”如上所定义。本发明所述的“-C(O)-C1-2烷基”、“-C(O)-C1-3烷基”、“-C(O)-C2-3烷基”、“-C(O)-C2-4烷基”和“C3-4烷基”分别指-C(O)-C1-4烷基中，烷基的碳原子数分别为1-2个、1-3个、2-3个、2-4个和3-4个的具体实例。
如本文中使用的，术语“淫羊藿黄酮”是指可从淫羊藿中提取的黄酮类化合物的总称，包含例如淫羊藿苷、淫羊藿次苷、淫羊藿素、朝藿定A-C和朝藿苷A-D等。
如本文中使用的，术语“淫羊藿提取物”是指可从淫羊藿中提取的、含有药用活性成分的组合物，包含例如黄酮类化合物、生物碱、木脂素和多糖等。
如本文中使用的，术语“提取”是指通过溶剂(例如乙醇)处理、蒸馏、脱水、经受压力或离心作用，或通过其他化学或机械工艺过程从物质(例如植物)中制取有用成分。例如，可通过在乙醇中回流、用水煎煮和/或利用吸附树脂吸附等方法提取淫羊藿黄酮。
如本文中使用的，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与酸或碱形成的盐，包括但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐，和有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、三甲乙酸盐、乙二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐等。
如本文中使用的，术语“精神障碍”是指在各种生物学、心理学及环境因素的影响下，大脑的结构和功能发生紊乱，导致认知、情感、意志和行为等精神活动的异常。在本文中，精神障碍包括但不限于精神分裂症、躁狂抑郁性精神障碍(双相障碍)、偏执性精神障碍、精神活性物质所致精神和行为障碍、心境障碍、神经症性障碍、焦虑症、应激相关障碍、躯体形式障碍、人格障碍、注意缺陷与多动障碍、抽动障碍，以及各种器质性病变伴发的精神障碍。
如本文中使用的，术语“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防疾病有效量是指，足以预防、阻止或延迟疾病的发生的量；治疗疾病有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，所述“有效量”取决于受试者的疾病或病症的类型和严重程度，还取决于受试者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
本发明人通过深入的研究和创造性的劳动发现，淫羊藿苷及其衍生物在精神障碍动物模型上，能够降低其亢奋和躁狂症状，改善焦虑症状，可用于预防或治疗精神障碍，由此提供了下述发明。
在一个方面，本发明涉及具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿黄酮、或包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿提取物在制备药物中的用途,所述药物用于预防和/或治疗受试者的精神障碍，
其中，R1选自氢、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基和-C(O)-C1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，所述具有式I所示结构的化合物中，R1为氢。
在一个优选的实施方案中，所述C1-6烷基为C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-3烷基、C2-4烷基、C2-5烷基、C2-6烷基、C3-4烷基、C3-5烷基、C3-6烷基、C4-5烷基、C4-6烷基或C5-6烷基。
在一个优选的实施方案中，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
在一个优选的实施方案中，所述-C(O)-C1-4烷基为-C(O)-C1-2烷基、-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-C2-3烷基、-C(O)-C2-4烷基或-C(O)-C3-4烷基。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍与谷氨酸传递低下相关。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍与NMDA受体抑制相关。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍选自精神分裂症、躁狂抑郁性精神障碍(双相障碍)、偏执性精神障碍、精神活性物质(例如阿片类、大麻、苯丙胺、可卡因、苯环已哌啶、镇静催眠药、酒精或烟草)所致精神和行为障碍、心境障碍、神经症性障碍、焦虑症、应激相关障碍、躯体形式障碍、人格障碍、注意缺陷与多动障碍、抽动障碍，以及器质性病变(例如颅脑外伤、颅内感染、癫痫、脑肿瘤、脑梗塞或艾滋病)伴发的精神障碍。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍为精神分裂症。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍的症状包括亢奋、躁狂和/或焦虑。
在一个优选的实施方案中，所述药物用于缓解和/或抑制受试者的亢奋、躁狂和/或焦虑症状。
在一个优选的实施方案中，所述药物还包含另一种能够预防和/或治疗受试者的精神障碍的活性成分(例如姜黄素或川芎嗪)。
在一个优选的实施方案中，所述药物还包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体和/或赋形剂。
在一个优选的实施方案中，所述载体和/或赋形剂选自:离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白(例如人血清蛋白),甘油,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶态氧化硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,纤维素物质,聚乙二醇,羧甲基纤维素钠,聚丙烯酸酯,蜂蜡,聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
在一个优选的实施方案中，所述载体为惰性固体填充剂，优选地，所述惰性固体填充剂选自：粘合剂，例如明胶、淀粉、阿拉伯树胶和β-环糊精；赋形剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖和乳糖。
在一个优选的实施方案中，所述稀释剂为无菌水溶液或无菌有机溶液。
在一个优选的实施方案中，所述药物包含填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂。
在一个优选的实施方案中，所述药物适用于口服、胃肠外(例如静脉内、肌肉或皮下)、经皮、经舌或呼吸给药。
在一个优选的实施方案中，所述药物为口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
在一个优选的实施方案中，所述药物为口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂或糖浆剂。
在一个优选的实施方案中，所述药物为注射剂，例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。
在一个优选的实施方案中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐。
在一个优选的实施方案中，所述药学上可接受的盐为有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、三甲乙酸盐、乙二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐或双羟萘酸盐。
在一个优选的实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
在另一方面，本发明还涉及一种预防和/或治疗受试者的精神障碍的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿黄酮、或包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿提取物，
其中，R1选自氢、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基和-C(O)-C1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，所述具有式I所示结构的化合物中，R1为氢。
在一个优选的实施方案中，所述C1-6烷基为C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-3烷基、C2-4烷基、C2-5烷基、C2-6烷基、C3-4烷基、C3-5烷基、C3-6烷基、C4-5烷基、C4-6烷基或C5-6烷基。
在一个优选的实施方案中，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
在一个优选的实施方案中，所述-C(O)-C1-4烷基为-C(O)-C1-2烷基、-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-C2-3烷基、-C(O)-C2-4烷基或-C(O)-C3-4烷基。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍与谷氨酸传递低下相关。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍与NMDA受体抑制相关。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍选自精神分裂症、躁狂抑郁性精神障碍(双相障碍)、偏执性精神障碍、精神活性物质(例如阿片类、大麻、苯丙胺、可卡因、苯环已哌啶、镇静催眠药、酒精或烟草)所致精神和行为障碍、心境障碍、神经症性障碍、焦虑症、应激相关障碍、躯体形式障碍、人格障碍、注意缺陷与多动障碍、抽动障碍，以及器质性病变(例如颅脑外伤、颅内感染、癫痫、脑肿瘤、脑梗塞或艾滋病)伴发的精神障碍。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍为精神分裂症。
在一个优选的实施方案中，所述精神障碍的症状包括亢奋、躁狂和/或焦虑。
在一个优选的实施方案中，所述方法还包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的另一种能够预防和/或治疗受试者的精神障碍的活性成分(例如姜黄素或川芎嗪)。
在一个优选的实施方案中，所述有效量为0.1μg-250mg/kg/天，例如0.1μg/kg/天-1μg/kg/天、1μg/kg/天-50μg/kg/天、50μg/kg/天-100μg/kg/天、100μg/kg/天-500μg/kg/天、500μg/kg/天-1mg/kg/天、1mg/kg/天-25mg/kg/天、25mg/kg/天-50mg/kg/天、50mg/kg/天-100mg/kg/天或100mg/kg/天-250mg/kg/天。
在一个优选的实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
在本发明中，优选地，所述具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿黄酮、或包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿提取物是通过下述方法得到的：将干燥的淫羊藿药材粉碎后，用乙醇/水混合溶剂(例如，含有大于或等于60wt％乙醇的乙醇/水混合溶剂)提取两次，浓缩提取液后，残留物溶解于乙醇/水混合溶剂(例如，含有大于或等于70wt％乙醇的乙醇/水混合溶剂)中，利用大孔树脂柱色谱分离，用乙醇/水混合溶剂(例如，含有大于或等于60wt％乙醇的乙醇/水混合溶剂)洗脱，收集洗脱产物。
发明的有益效果
本发明中，淫羊藿苷及其衍生物可被用于预防和/或治疗精神障碍，特别地，在精神障碍动物模型上，淫羊藿苷能够降低模型动物的亢奋和躁狂症状，并且改善模型动物的焦虑症状。这些结果表明，淫羊藿苷及其衍生物具有预防和/或治疗精神障碍相关疾病的用途。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是，本领域技术人员将理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：淫羊藿苷对精神障碍动物模型的亢奋和躁狂症状的影响
实验目的：谷氨酸传递低下是精神分裂症和其他精神障碍的发病机制之一，NMDA受体拮抗剂能够诱导精神分裂症样精神障碍效应。本实验采用NMDA受体拮抗剂地卓西平(MK-801)诱导小鼠的亢奋和躁狂等精神障碍症状，采用旷场试验观察淫羊藿苷对该模型的拮抗作用。
实验方法：选择SPF级近交系Balb/c雄性小鼠，体重(20±2)g，随机分为正常对照组、模型组和模型给药组。小鼠首先适应饲养环境1周，然后对给药组小鼠连续灌胃给药淫羊藿苷3天(50mg/kg/天)，第四天给药后，放入旷场行为红外监视系统仪器中开始测试60分钟。之后，向正常对照组的小鼠腹腔内注射生理盐水，向模型组和模型给药组的小鼠腹腔内注射MK-801(0.6mg/kg)造模。继续测定各组小鼠210分钟内的自发活动总距离，该指标反映精神障碍的亢奋和躁狂症状。
表1.淫羊藿苷对MK-801模型小鼠旷场试验210分钟内活动总距离的影响
组别 剂量(mg/kg) 动物数 自发活动总距离(cm)
正常对照组 / 10 23768±2349
模型组 / 10 57539±4039##
模型给药组 50 10 46277±3119*
数据以均数±标准误差(mean±SE)表示；##P<0.01，模型组与正常对照组相比；*P<0.05，给药组与模型组相比。
实验结果：应用旷场行为红外检测系统检测小鼠自发活动情况，结果如表1所示。结果显示，模型组小鼠在210分钟内的自发活动总距离高于正常对照组的小鼠，这表明模型组小鼠在MK-801的作用下出现了亢奋和躁狂症状。淫羊藿苷能够明显降低模型组小鼠的活动总距离，这表明，淫羊藿苷能够减轻精神障碍的亢奋和躁狂症状。
实施例2：淫羊藿苷对精神障碍动物模型焦虑症状的影响
实验目的：谷氨酸传递低下是精神分裂症和其他精神障碍的发病机制之一，NMDA受体拮抗剂能够诱导精神分裂症样精神障碍效应。本实验采用NMDA受体拮抗剂地卓西平(MK-801)诱导小鼠的焦虑等精神障碍症状，采用旷场试验观察淫羊藿苷对该模型的拮抗作用。
实验方法：小鼠分组以及MK-801造模方法同实施例1。应用旷场行为红外监视系统仪器测定小鼠腹腔注射生理盐水或MK-801后210分钟内的中央区活动情况。该指标反映精神障碍的焦虑症状。
表2.淫羊藿苷对MK-801模型小鼠旷场试验210分钟内中央区活动距离的影响
组别 剂量(mg/kg) 动物数 中央区活动距离(cm)
正常对照组 / 10 3777±452
模型组 / 10 14052±921##
模型给药组 50 10 9710±1182**
数据以mean±SE表示；##P<0.01，模型组与正常对照组相比；**P<0.01，给药组与模型组相比。
实验结果：应用旷场试验检测小鼠中央区活动情况，结果如表2所示。结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠在210分钟内的中心区活动距离高于正常对照组的小鼠，这表明模型组小鼠在MK-801的作用下出现了焦虑症状。淫羊藿苷能够明显降低模型组小鼠的中心区活动距离，这表明，淫羊藿苷能够改善精神障碍的焦虑症状。
综上所述，在精神障碍动物模型上，淫羊藿苷及其衍生物能够降低模型动物的亢奋和躁狂症状，并且改善模型动物的焦虑症状。以上结果表明，淫羊藿苷及其衍生物具有预防和/或治疗精神障碍的用途。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿黄酮、或包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿提取物在制备药物中的用途,所述药物用于预防和/或治疗受试者的精神障碍，
其中，R1选自氢、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基和-C(O)-C1-4烷基；
优选地，所述具有式I所示结构的化合物中，R1为氢；
优选地，所述C1-6烷基为C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-3烷基、C2-4烷基、C2-5烷基、C2-6烷基、C3-4烷基、C3-5烷基、C3-6烷基、C4-5烷基、C4-6烷基或C5-6烷基；
优选地，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基；
优选地，所述-C(O)-C1-4烷基为-C(O)-C1-2烷基、-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-C2-3烷基、-C(O)-C2-4烷基或-C(O)-C3-4烷基；
优选地，所述精神障碍与谷氨酸传递低下相关；
优选地，所述精神障碍与NMDA受体抑制相关；
优选地，所述精神障碍选自精神分裂症、躁狂抑郁性精神障碍(双相障碍)、偏执性精神障碍、精神活性物质(例如阿片类、大麻、苯丙胺、可卡因、苯环已哌啶、镇静催眠药、酒精或烟草)所致精神和行为障碍、心境障碍、神经症性障碍、焦虑症、应激相关障碍、躯体形式障碍、人格障碍、注意缺陷与多动障碍、抽动障碍，以及器质性病变(例如颅脑外伤、颅内感染、癫痫、脑肿瘤、脑梗塞或艾滋病)伴发的精神障碍；
优选地，所述精神障碍为精神分裂症；
优选地，所述精神障碍的症状包括亢奋、躁狂和/或焦虑；
优选地，所述药物用于缓解和/或抑制受试者的亢奋、躁狂和/或焦虑症状。
2.权利要求1的用途，所述药物还包含另一种能够预防和/或治疗受试者的精神障碍的活性成分(例如姜黄素或川芎嗪)。
3.权利要求1或2的用途，其中，所述药物还包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如载体和/或赋形剂；
优选地，所述载体和/或赋形剂选自:离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白(例如人血清蛋白),甘油,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶态氧化硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,纤维素物质,聚乙二醇,羧甲基纤维素钠,聚丙烯酸酯,蜂蜡,聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂；
优选地，所述载体为惰性固体填充剂，优选地，所述惰性固体填充剂选自：粘合剂，例如明胶、淀粉、阿拉伯树胶和β-环糊精；赋形剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖和乳糖；
优选地，所述稀释剂为无菌水溶液或无菌有机溶液；
优选地，所述药物包含填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中，所述药物适用于口服、胃肠外(例如静脉内、肌肉或皮下)、经皮、经舌或呼吸给药；
优选地，所述药物为口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂；
优选地，所述药物为口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂或糖浆剂；
优选地，所述药物为注射剂，例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。
5.权利要求1-4任一项的用途，其中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐；
或者，所述药学上可接受的盐为有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、三甲乙酸盐、乙二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐或双羟萘酸盐。
6.一种预防和/或治疗受试者的精神障碍的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿黄酮、或包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿提取物，
其中，R1选自氢、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基和-C(O)-C1-4烷基；
优选地，所述具有式I所示结构的化合物中，R1为氢；
优选地，所述C1-6烷基为C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-3烷基、C2-4烷基、C2-5烷基、C2-6烷基、C3-4烷基、C3-5烷基、C3-6烷基、C4-5烷基、C4-6烷基或C5-6烷基；
优选地，所述C1-6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基；
优选地，所述-C(O)-C1-4烷基为-C(O)-C1-2烷基、-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-C2-3烷基、-C(O)-C2-4烷基或-C(O)-C3-4烷基；
优选地，所述精神障碍与谷氨酸传递低下相关；
优选地，所述精神障碍与NMDA受体抑制相关；
优选地，所述精神障碍选自精神分裂症、躁狂抑郁性精神障碍(双相障碍)、偏执性精神障碍、精神活性物质(例如阿片类、大麻、苯丙胺、可卡因、苯环已哌啶、镇静催眠药、酒精或烟草)所致精神和行为障碍、心境障碍、神经症性障碍、焦虑症、应激相关障碍、躯体形式障碍、人格障碍、注意缺陷与多动障碍、抽动障碍，以及器质性病变(例如颅脑外伤、颅内感染、癫痫、脑肿瘤、脑梗塞或艾滋病)伴发的精神障碍；
优选地，所述精神障碍为精神分裂症；
优选地，所述精神障碍的症状包括亢奋、躁狂和/或焦虑。
7.权利要求6的方法，其还包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的另一种能够预防和/或治疗受试者的精神障碍的活性成分(例如姜黄素或川芎嗪)。
8.权利要求6或7的方法，所述治疗和/或预防有效量为0.1μg-250mg/kg/天，例如0.1μg/kg/天-1μg/kg/天、1μg/kg/天-50μg/kg/天、50μg/kg/天-100μg/kg/天、100μg/kg/天-500μg/kg/天、500μg/kg/天-1mg/kg/天、1mg/kg/天-25mg/kg/天、25mg/kg/天-50mg/kg/天、50mg/kg/天-100mg/kg/天或100mg/kg/天-250mg/kg/天。
9.权利要求1-5任一项的用途，或权利要求6-8任一项的方法，其中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。
10.权利要求1-5任一项的用途，或权利要求6-9任一项的方法，其中，所述具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿黄酮、或包含具有式I所示结构的化合物的淫羊藿提取物是通过下述方法得到的：将干燥的淫羊藿药材粉碎后，用乙醇/水混合溶剂(例如，含有大于或等于60wt％乙醇的乙醇/水混合溶剂)提取两次，浓缩提取液后，残留物溶解于乙醇/水混合溶剂(例如，含有大于或等于70wt％乙醇的乙醇/水混合溶剂)中，利用大孔树脂柱色谱分离，用乙醇/水混合溶剂(例如，含有大于或等于60wt％乙醇的乙醇/水混合溶剂)洗脱，收集洗脱产物。
CN201610081490.1A 2016-02-05 2016-02-05 淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途 Pending CN105535007A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610081490.1A CN105535007A (zh) 2016-02-05 2016-02-05 淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途
PCT/CN2017/072044 WO2017133518A1 (zh) 2016-02-05 2017-01-22 淫羊藿苷及其衍生物在制备用于预防和治疗精神障碍的药物中的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610081490.1A CN105535007A (zh) 2016-02-05 2016-02-05 淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105535007A true CN105535007A (zh) 2016-05-04

Family

ID=55814934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610081490.1A Pending CN105535007A (zh) 2016-02-05 2016-02-05 淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105535007A (zh)
WO (1) WO2017133518A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106668319A (zh) * 2016-12-09 2017-05-17 青岛海能海洋生物技术有限公司 一种降低艾滋病患者病毒载量及提升t淋巴细胞cd4免疫力的复合制剂及应用
WO2017133518A1 (zh) * 2016-02-05 2017-08-10 首都医科大学宣武医院 淫羊藿苷及其衍生物在制备用于预防和治疗精神障碍的药物中的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1277852A (zh) * 2000-06-14 2000-12-27 邓开仲 防治老年性痴呆和抑郁症的药物及制备工艺
CN1491713A (zh) * 2003-04-04 2004-04-28 清华大学 一种治疗抑郁症的中药复方制剂
CN1628777A (zh) * 2004-08-18 2005-06-22 南京大学 淫羊藿提取物在制备预防和治疗抑郁症药物中的应用
CN102397462A (zh) * 2010-09-10 2012-04-04 成都华神集团股份有限公司制药厂 一种用于抗衰老的口服液及其制备方法和质量控制方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102988873A (zh) * 2012-12-26 2013-03-27 青岛佰众化工技术有限公司 一种治疗脾肾阳虚型精神障碍的中药组合物
CN104829667B (zh) * 2015-05-20 2017-07-07 诸城市浩天药业有限公司 一种淫羊藿苷h1晶型、其制法和其药物组合物与应用
CN105535007A (zh) * 2016-02-05 2016-05-04 首都医科大学宣武医院 淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1277852A (zh) * 2000-06-14 2000-12-27 邓开仲 防治老年性痴呆和抑郁症的药物及制备工艺
CN1491713A (zh) * 2003-04-04 2004-04-28 清华大学 一种治疗抑郁症的中药复方制剂
CN1628777A (zh) * 2004-08-18 2005-06-22 南京大学 淫羊藿提取物在制备预防和治疗抑郁症药物中的应用
CN102397462A (zh) * 2010-09-10 2012-04-04 成都华神集团股份有限公司制药厂 一种用于抗衰老的口服液及其制备方法和质量控制方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEI LI 等: "Icariin attenuates glucocorticoid insensitivity mediated by repeated psychosocial stress on an ovalbumin-induced murine model of asthma", 《INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY》 *
HEATHER XIAO 等: "An open-label pilot study of icariin for co-morbid bipolar and alcohol use disorder", 《THE AMERICAN JOURNAL OF DRUG AND ALCOHOL ABUSE》 *
XIN GUO 等: "WSKY, a traditional Chinese decoction, rescues cognitive impairment associated with NMDA receptor antagonism by enhancing BDNF/ERK/CREB signaling", 《MOLECULAR MEDICINE REPORTS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133518A1 (zh) * 2016-02-05 2017-08-10 首都医科大学宣武医院 淫羊藿苷及其衍生物在制备用于预防和治疗精神障碍的药物中的用途
CN106668319A (zh) * 2016-12-09 2017-05-17 青岛海能海洋生物技术有限公司 一种降低艾滋病患者病毒载量及提升t淋巴细胞cd4免疫力的复合制剂及应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017133518A1 (zh) 2017-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2656698C (en) Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain
JP6091651B2 (ja) 頭痛治療用医薬組成物、及びその調製法
KR101512495B1 (ko) 혈구 감소 관련 질환 예방 및 치료용 약물을 제조하기 위한 악티게닌의 용도
KR101145248B1 (ko) 신생혈관형성 억제용 한약 조성물
CN104367765A (zh) 一种用于治疗抑郁症的中药组合物及其制备方法和应用
CN102302555A (zh) 一种治疗痛风性关节炎的中药提取物及其制备方法和应用
WO2015058664A1 (zh) 淫羊藿苷元在制备预防或治疗血细胞减少药物中的用途
CN101953864B (zh) 青阳参甙(苷)元和包含它的提取物的医药用途
EP2172206A1 (en) The method for a sequoyitol-containing extract obtaining from the genus of trifolium, sobyean and ginkgo biloba and use thereof
CN105535007A (zh) 淫羊藿苷及其衍生物用于预防和治疗精神障碍的用途
CN103070927A (zh) 莲子心及其生物碱和其衍生物的新用途
TWI472335B (zh) 用以治療腸激躁症之山薑屬植物萃取物
CN115444893B (zh) 一种降尿酸活性物质组合物及其应用
CN106822166B (zh) 一种防治糖尿病和高脂血症的药物及其在制药中的应用
CN102671059A (zh) 菝葜提取物及其制备方法与用途
CN101120977B (zh) 一种治疗肿瘤的药物
CN102784157B (zh) 纤细薯蓣皂苷的用途以及含有纤细薯蓣皂苷的药物组合物
CN1788758A (zh) 中药地榆及其提取物在制备升高红细胞和血红蛋白药物中的应用
CN101780230B (zh) 一种用于治疗特应性皮炎的中药组合物及其应用
CN102764280A (zh) 含有牛黄，麝香的药物组合及其应用
CN101327215B (zh) 一种含有原小檗碱型生物碱的药物组合物
CN110403924A (zh) 一种治疗皮肤黑色素瘤的药物组合物及其制备方法
CN114886903B (zh) 一种用于治疗失眠的药物及其用途
Lu et al. The protective effect of compound Danshen dripping pills on oxidative stress after retinal ischemia/reperfusion injury in rats
CN102688296B (zh) 一种具有降血脂作用的中药组合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160504